1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12103/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Voriconazol Zentiva 200 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine voriconazol 200 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză 232,30 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate de formă ovală, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiuni de aproximativ 15,8 x 7,9 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg şi este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste, în: Tratamentul aspergilozei invazive. Tratamentul candidemiei la pacienţii fără neutropenie. Tratamentul infecţiilor cu Candida grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv C. krusei). Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp. Voriconazol Zentiva trebuie administrat ca tratament de primă intenţie la pacienţii cu infecţii progresive, care pot pune în pericol viaţa. Profilaxia infecţilor fungice invazive la primitorii de transplant alogenic de celule stem hematopoietice (TCSH), cu risc crescut. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, corectate, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia (vezi pct. 4.4). 2 Tratament Adulţi Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de voriconazol necesară atingerii în Ziua 1 a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia plasmatică de la starea de echilibru. Pe baza biodisponibilităţii crescute după administrare orală (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic. În tabelul următor sunt prezentate informaţii detaliate cu privire la dozele recomandate: Administrare intravenoasă Administrare orală Pacienţi cu greutatea de 40 kg şi peste* Pacienţi cu greutatea sub 40 kg* Doza de încărcare (primele 24 de ore) 6 mg/kg la interval de 12 ore 400 mg la interval de 12 ore 200 mg la interval de 12 ore Doza de întreţinere (după primele 24 de ore) 4 mg/kg de două ori pe zi 200 mg de două ori pe zi 100 mg de două ori pe zi *Este, de asemenea, valabil şi pentru pacienţii cu vârsta de 15 ani şi peste. Durata tratamentului Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacientului. Expunerea de lungă durată la voriconazol, de peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ajustarea dozelor (adulţi) Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi. Dacă pacientul nu tolerează tratamentul cu doze mai mari, doza orală se reduce treptat cu câte 50 mg, până la doza de întreţinere de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg). În cazul utilizării pentru profilaxie, vezi informaţiile de mai jos. Copii (cu vârsta între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu vârstă mică şi greutate corporală mică (cu vârsta între 12 şi 14 ani şi greutatea corporală <50 kg) Voriconazolul trebuie administrat în aceleaşi doze ca la copii, deoarece este posibil ca la aceşti adolescenţi modul de metabolizare a voriconazolului să se asemene mai mult cu cel al copiilor, decât al adulţilor. Dozele recomandate sunt după cum urmează: Administrare intravenoasă Administrare orală Doza de încărcare (primele 24 de ore) 9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat Doza de întreţinere (după primele 24 de ore) 8 mg/kg de două ori pe zi 9 mg/kg de două ori pe zi (o doză maximă de 350 mg de două ori pe zi) 3 Notă: Pe baza unei analize a farmacocineticii în cadrul unei populaţii de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală trebuie luată în considerare numai după o îmbunătăţire clinică semnificativă. Trebuie luat în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg. Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care voriconazolul a fost administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru suspensie orală şi comprimate nu a fost investigată la copii şi adolescenţi. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastro-intestinal la copii are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii faţă de adulţi. De aceea, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani este recomandată utilizarea suspensiei orale. Toate celelalte grupe de adolescenţi (cu vârsta între 12 şi 14 ani şi ≥50 kg ; cu vârsta între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală) Voriconazolul trebuie administrat în aceleaşi doze ca la adulţi. Ajustarea dozelor (la copii [cu vârsta între 2 şi <12 ani] şi la adolescenţi cu vârstă mică şi cu greutate corporală mică [cu vârsta între 12 şi 14 ani şi greutatea corporală <50 kg]) Dacă raspunsul pacientului la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută în trepte de câte 1 mg/kg (sau de câte 50 mg, dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă pacientul nu tolerează tratamentul, doza trebuie redusă în trepte de câte 1 mg/kg (sau de câte 50 mg, dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta între 2 şi <12 ani cu insuficienţă hepatică sau renală nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2). Profilaxia la copii şi adolescenţi Profilaxia trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate fi administrată până la 100 de zile. Durata profilaxiei trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul de apariţie a unei infecţii fungice invazive (IFI), aşa cum este definit de neutropenie sau imunosupresie. Numai în cazul în care se continuă imunosupresia sau în caz de boală grefă contra gazdă (BGCG), administrarea poate fi continuată până la 180 de zile de la transplant (vezi pct. 5.1). Doze Schema terapeutică recomandată pentru profilaxie este aceeaşi ca cea indicată pentru tratament la grupele de vârstă respective. Vă rugăm să consultaţi tabelele cu schemele terapeutice indicate în caz de tratament de mai sus. Durata profilaxiei Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazolului pe o perioadă mai mare de 180 de zile nu a fost studiată în mod adecvat în studiile clinice. Utilizarea voriconazolului în profilaxie pe o perioadă mai mare de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Următoarele instrucţiuni se aplică atât tratamentului, cât şi profilaxiei Ajustarea dozelor Pentru utilizarea în scop profilactic, ajustarea dozelor nu este recomandată în caz de lipsă de eficacitate sau reacţii adverse legate de tratament. În cazul apariţiei reacţiilor adverse legate de tratament, trebuie luată în considerare întreruperea administrării voriconazolului şi utilizarea de medicamente antifungice alternative (vezi pct. 4.4 şi 4.8). 4 Ajustarea dozelor în cazul administrării concomitente Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul, dacă se creşte doza orală de întreţinere pentru voriconazol de la 200 mg la 400 mg, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi, pe cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5. Administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată, dacă este posibil. Totuşi, dacă administrarea concomitentă este absolut necesară, se poate creşte doza orală de întreţinere pentru voriconazol de la 200 mg la 350 mg de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg de două ori pe zi, pe cale orală, la pacienţii cu greutatea corporală sub 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5. Efavirenzul poate fi administrat concomitent cu voriconazolul dacă doza de întreţinere pentru voriconazol este crescută la 400 mg, administrată la interval de 12 ore, iar doza de efavirenz este redusă cu 50%, de exemplu la 300 mg o dată pe zi. Atunci când tratamentul cu voriconazol este oprit, trebuie reluată doza de efavirenz administrată iniţial (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Vârstnici Nu este necesată ajustarea dozelor pentru pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Farmacocinetica voriconazolului administrat oral nu este influenţată de insuficienţa renală. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozelor administrate pe cale orală la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la severă (vezi pct. 5.2). Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B) trataţi cu voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, însă doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2). Administrarea voriconazolului nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child- Pugh C). Sunt disponibile date limitate cu privire la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu rezultate anormale la testele funcţionale hepatice (valori peste 5 ori limita superioară a valorilor normale ale aspartat transaminazei [AST], alanin transaminazei [ALT], fosfatazei alcaline [ALP] sau bilirubinei totale). Administrarea voriconazolului a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum este icterul şi nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea voriconazolului la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 4.8 şi 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Mod de administrare Comprimatele filmate Voriconazol Zentiva trebuie luate cu cel puţin o oră înainte de masă sau la o oră după masă. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1. 5 Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, chinidină sau ivabradină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi sunătoare, deoarece este posibil ca aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 4.5). Este contraindicată administrarea concomitentă de doze standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg o dată pe zi sau mai mari, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol la subiecţi sănătoşi. De asemenea, voriconazolul creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (400 mg şi peste, de două ori pe zi), deoarece la aceste doze ritonavirul duce la scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice de voriconazol la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4). Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), care sunt substraturi ale CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de voriconazol cu naloxegol, un substrat al CYP3A4, deoarece concentraţiile plasmatice crescute ale naloxegol pot duce la precipitarea simptomelor sindromului de întrerupere a tratamentului cu opioide (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de voriconazol cu tolvaptan, deoarece inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum este voriconazol, cresc în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale tolvaptan (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de voriconazol cu lurasidonă, deoarece creşterile semnificative ale expunerii la lurasidonă au potenţial pentru apariția reacţiilor adverse grave (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu venetoclax la inițiere și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, deoarece voriconazolul poate crește semnificativ concentrațiile plasmatice de venetoclax și crește riscul de sindrom de liză tumorală (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Hipersensibilitate Voriconazol trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 4.8). Funcţia cardiovasculară Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt antecedente de chimioterapie cardiotoxică, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare concomitentă de medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cu potenţial proaritmic, cum sunt:  Intervalul QTc prelungit congenital sau dobândit.  Cardiomiopatia, în special atunci când insuficienţa cardiacă este prezentă.  Bradicardia sinusală.  Prezenţa aritmiilor simptomatice. 6  Administrarea concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc. Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate, dacă este necesar (vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi care a examinat efectul asupra intervalului QTc al administrarii de doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1). Toxicitate hepatică În studiile clinice, au fost raportate cazuri de reacţii hepatice grave în cursul tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică fulminantă, inclusiv letală). Apariţiile reacţiilor hepatice au fost semnalate în principal la pacienţii cu afecţiuni preexistente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi fără alţi factori de risc identificaţi, au apărut reacţii hepatice tranzitorii, inclusiv hepatită şi icter. Afectarea funcţiei hepatice a fost, de obicei, reversibilă la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). Monitorizarea funcţiei hepatice Pacienţii trataţi cu voriconazol trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru toxicitate hepatică. Abordarea clinică trebuie să includă evaluarea paraclinică a funcţiei hepatice (în special valorile serice ale AST şi ALT), la iniţierea tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal pentru prima lună de tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; totuşi, dacă pe baza evaluării raportului beneficiu-risc, tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa monitorizării poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu sunt modificări ale testelor funcţionale hepatice. Dacă valorile testelor fucţionale hepatice devin semnificativ crescute, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt, cu excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului risc-beneficiu pentru pacient justifică utilizarea acestuia în continuare. Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii şi adolescenţi, cât şi la adulţi. Reacţii adverse dermatologice grave Fototoxicitate În plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv cu reacţii cum sunt efelidele, lentigo, keratoza actinică şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii să evite expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu voriconazol şi să utilizeze măsuri de protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor înalt de protecţie solară (FPS). Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult multidisciplinar, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice și pacientul trebuie îndrumat către un medic dermatolog. În situaţia în care tratamentul cu voriconazol este continuat, în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau carcinom cu celule scuamoase (vezi mai jos secțiunea Tratamentul de lungă durată). Reacţii adverse cutanate severe La utilizarea voriconazolului au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv Sindromul Stevens Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) şi reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), care pot pune viaţa în pericol sau pot fi letale. Dacă un pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizaţi cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. Evenimente suprarenaliene A fost raportată insuficienţa suprarenaliană la pacienţi cărora li se administrau alţi azoli (de exemplu, 7 ketoconazol). Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienţă suprarenaliană la pacienţi cărora li se administra azoli, inclusiv voriconazol. La pacienţii cărora li se administrau azoli cu sau fără corticosteroizi în asociere a fost raportată insuficienţă suprarenaliană. La pacienţii cărora li se administrau azoli fără corticosteroizi, insuficienţa suprarenaliană este legată de inhibarea directă a steroidogenezei de către azoli. La pacienţii cărora li se administrau corticosteroizi, inhibarea CYP3A4 a metabolismului acestora asociată cu voriconazol poate duce la un exces de corticosteroizi şi supresia suprarenalelor (vezi pct. 4.5). A fost de asemenea raportat sindromul Cushing cu sau fără insuficienţă suprarenaliană ulterioară la pacienţii cărora li se administra voriconazol concomitent cu corticosteroizi. Pacienţii care se află în tratament de lungă durată cu voriconazol şi corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid şi corticosteroizi intranazali) trebuie să fie monitorizaţi atent pentru disfuncţie corticosuprarenaliană atât în timpul tratamentului, cât şi atunci când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie să fie instruiţi să solicite imediat îngrijiri medicale dacă dezvoltă semne şi simptome de sindrom Cushing sau de insuficienţă suprarenaliană. Tratamentul de lungă durată Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Carcinomul cu celule scuamoase al pielii (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost raportat în relaţie cu tratamentul pe termen lung cu voriconazol. Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la care s-a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol, după consultul multidisciplinar. Reacţii adverse oculare Au fost raportate cazuri de reacţii adverse oculare prelungite, incluzând vedere înceţoşată, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8). Reacţii adverse renale Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu voriconazol. Este posibil ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezi pct. 4.8). Monitorizarea funcţiei renale Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia funcţiei renale anormale. Monitorizarea trebuie să includă evaluarea de laborator, în special valorile creatininemiei. Monitorizarea funcţiei pancreatice Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu chimioterapie recentă, transplant de celule stem hematopoietice [TCSH]) trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu voriconazol. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei serice. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea la copii cu vârsta sub doi ani nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de doi ani şi peste. La copii şi adolescenţi s-a observat o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiei enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la copii şi adolescenţi, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani cu malabsorbţie şi cu greutatea corporală 8 mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului. Reacţii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS) Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia către CCS, sunt necesare măsuri stricte de fotoprotecţie la acest grup de pacienţi. La copiii care prezintă leziuni de îmbătrânire fotoinduse, cum sunt lentigo sau efelidele, se recomandă evitarea soarelui şi supraveghere dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului. Profilaxie În cazul reacţiilor adverse legate de tratament (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv fototoxicitate şi CCS, tulburări oculare severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi utilizarea de medicamente antifungice alternative. Fenitoină (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450) Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de fenitoină în cursul tratamentului concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5). Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie crescută la 400 mg, administrată la interval de 12 ore, iar doza de efavirenz trebuie scăzută la 300 mg, administrată la interval de 24 ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5). Glasdegib (substrat al CYP3A4) Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale glasdegib şi creşterea riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG. Inhibitori de tirozin kinază (substrat al CYP3A4) Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol cu inhibitori de tirozon kinază metabolizaţi de CYP3A4 să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de tirozin kinază şi a riscului de reacţii adverse. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă reducerea dozei de inhibitor de tirozin kinază şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.5). Rifabutină (inductor al CYP450) Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveita), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5). Ritonavir (inductor potent al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi ritonavir în doze mici (100 mg de două ori pe zi), cu excepţia situaţiei în care evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Everolimus (substrat al CYP3A4, substrat al glicoproteinei P) Nu este recomandată administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus, deoarece este de aşteptat ca voriconazolul să crească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent, nu sunt disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5). Metadonă (substrat al CYP3A4) Se recomandă monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, 9 deoarece concentraţiile plasmatice de metadonă au crescut în urma administrării acesteia împreună cu voriconazolul. Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5). Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat al CYP3A4) În cazul administrării concomitente cu voriconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune, cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi de către izoenzima CYP3A4 (de exemplu sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de patru ori în cazul administrării concomitente cu voriconazol şi, într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a determinat o creştere a valorii medii a ASC 0-∞ pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii). Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat al CYP3A4) Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 4.5). Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4) Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat o creştere semnificativă a C max şi a ASC τ pentru voriconazol la subiecţi sănătoşi. Nu s-au stabilit doze mai mici şi/sau frecvenţe de administrare mai rare pentru voriconazol şi fluconazol, care să elimine acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5). Excipienţi Lactoză Voriconazol Zentiva comprimate filmate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Voriconazolul este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450, CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4 şi inhibă activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, deşi creşterea ASC este dependentă de substrat (vezi tabelul de mai jos). Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate după atingerea stării de echilibru la subiecţi adulţi sănătoşi, de sex masculin, cărora li s-au administrat oral doze repetate de voriconazol 200 mg de două ori pe zi (BID). Aceste rezultate sunt relevante pentru alte grupe de pacienţi şi alte căi de administrare. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care sunt cunoscute că prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă și ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3). 10 Tabel privind interacţiunile Interacţiunile între voriconazol şi alte medicamente sunt enumerate în tabelul de mai jos (o dată pe zi - „QD”, de două ori pe zi - „BID”, de trei ori pe zi - „TID” şi nedeterminat - „ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic se bazează pe intervalul de încredere 90% al mediei geometrice şi este reprezentată ca fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul 80-125%. Asterixul (*) indică o interacţiune reciprocă. ASC τ , ASC t şi ASC 0-∞ reprezintă aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp pe parcursul unui interval de administrare, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero la momentul cu măsurători detectabile şi, respectiv, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero la infinit. Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică. Medicament [Mecanismul interacţiunii] Interacţiune Modificări ale mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Astemizol, cisapridă, pimozidă, chinidină, terfenadină și ivabradină [substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la apariţia torsadei vârfurilo r Contraindicată (vezi pct. 4.3) Carbamazepină şi medicamente barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu fenobarbital, mefobarbital) [inductori puternici ai CYP450] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, carbamazepina şi medicamentele barbiturice cu durată lungă de acţiune pot scădea semnificativ concentraţiile plasmatice ale voriconazolului. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Efavirenz (inhibitor nonnucleozidic al reverstranscriptazei) [inductor al CYP450, inhibitor şi substrat al CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD, administrat concomitent cu voriconazol 200 mg BID* Efavirenz 300 mg QD, administrat concomitent cu voriconazol 400 mg BID* Efavirenz C max ↑ 38% Efavirenz ASC τ ↑ 44% Voriconazol C max ↓ 61% Voriconazol ASC τ ↓ 77% Comparativ cu efavirenz 600 mg QD, Efavirenz C max ↔ Efavirenz ASC τ ↑ 17% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol C max ↑ 23% Voriconazol ASC τ ↓ 7% Administrarea concomitentă de voriconazol în doze standard cu efavirenz în doze de 400 mg QD sau mai mari este contraindicată (vezi pct. 4.3). Voriconazol poate fi administrat concomitent cu efavirenz dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 400 mg BID şi doza de efavirenz este scăzută la 300 mg QD. Când tratamentul cu voriconazol este întrerupt, trebuie reinstituită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Alcaloizii de ergot (de exemplu ergotamină şi dihidroergotamină) [substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este posibil ca voriconazolul să determine Contraindicată (vezi pct. 4.3) 11 creşterea concentraţiei plasmatice a alcaloizilor de er got, putând duce la ergotism. Lurasidonă [substrat al CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este posibil ca voriconazol să determine creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a lurasidonei. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Naloxegol [substrat al CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este posibil ca voriconazol să determine creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a naloxegol. Contraindicat (vezi pct. 4.3) Rifabutină [inductor puternic al CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrată concomitent cu voriconazol 350 mg BID)* 300 mg QD (administrată concomitent cu voriconazol 400 mg BID)* Voriconazol C max ↓ 69% Voriconazol ASC τ ↓ 78% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol C max ↓ 4% Voriconazol ASC τ ↓ 32% Rifabutină C max ↑ 195% Rifabutină ASC τ ↑ 331% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol C max ↑ 104% Voriconazol ASC τ ↑ 87% Administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile. Doza de întreţinere a voriconazolului poate fi crescută la 5 mg/kg, administrată intravenos BID sau de la 200 mg la 350 mg, administrată oral BID (de la 100 mg la 200 mg, administrată oral BID, la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2). În cazul administrării concomitente de rifabutină şi voriconazol, se recomandă monitorizarea atentă a hemogramei complete şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de exemplu uveită). Rifampicină (600 mg QD) [inductor puternic al CYP450] Voriconazol C max ↓ 93% Voriconazol ASC τ ↓ 96% Contraindicată (vezi pct. 4.3) Ritonavir (inhibitor de protează) [inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4] Doză mare (400 mg BID) Doză mică (100 mg BID)* Ritonavir C max şi ASC τ ↔ Voriconazol C max ↓ 66% Voriconazol ASC τ ↓ 82% Ritonavir C max ↓ 25% Ritonavir ASC τ ↓13% Voriconazol C max ↓ 24% Voriconazol ASC τ ↓ 39% Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mari de ritonavir (400 mg şi peste BID) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 mg BID) trebuie evitată, cu excepţia situaţiei în care evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea de voriconazol. 12 Sunătoare [inductor al CYP450; inductor al glicoproteinei P] 300 mg TID (administrare concomitentă cu voriconazol 400 mg în doză unică) Într-un studiu publicat independent, voriconazol ASC 0 −∞ ↓ 59% Contraindicată (vezi pct. 4.3) Tolvaptan [substrat al CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este posibil ca voriconazol să determine creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a tolvaptan. Contraindicată (vezi pct. 4.3) Venetoclax [substrat CYP3A] Deşi nu au fost realizate studii clinice în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale venetoclax. Administrarea concomitentă de voriconazol este contraindicată la inițiere și în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax (vezi pct. 4.3). Este necesară reducerea dozei de venetoclax, conform instrucțiunilor din informațiile despre prescrierea venetoclax, în timpul dozării zilnice stabile: se recomandă monitorizarea atentă a semnelor de toxicitate. Fluconazol (200 mg QD) [inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4] Voriconazol C max ↑ 57% Voriconazol ASC τ ↑ 79% Fluconazol C max ND Fluconazol ASC τ ND Nu s-au stabilit doza şi/sau frecvenţa de administrare mai mici pentru voriconazol şi fluconazol, care să elimine acest efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată dacă voriconazolul este administrat după fluconazol. Fenitoină [substrat al CYP2C9şi inductor puternic al CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrată concomitent cu voriconazol 400 mg BID)* Voriconazol C max ↓ 49% Voriconazol ASC τ ↓ 69% Fenitoină C max ↑ 67% Fenitoină ASC τ ↑ 81% Comparativ cu voriconazol 200 mg BID, Voriconazol C max ↑ 34% Voriconazol ASC τ ↑ 39% Administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de fenitoină. Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazolul atunci când doza de întreţinere de voriconazol este crescută la 5 mg/kg, administrată intravenos BID, sau de la 200 mg la 400 mg, administrată oral BID (de la 100 mg la 200 mg, administrate oral BID, la 13 pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi pct. 4.2). Letermovir [inductor al CYP2C9 şi CYP2C19] Voriconazol C max ↓ 39% Voriconazol ASC 0-12 ↓ 44% Voriconazol C 12 ↓ 51% Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă de voriconazol cu letermovir, monitorizaţi pierderea eficacităţii voriconazolului. Glasdegib [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazol să mărească concentraţiile plasmatice ale glasdegib şi să crească riscul de prelungire a intervalului QTc. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG (vezi pct. 4.4). Inhibitori de tirozin kinază (de exemplu, axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [ substraturi ale CYP3A4] Cu toate că nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazol să mărească concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor de tirozin kinază metabolizaţi de CYP3A4. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă reducerea dozei de inhibitori de tirozin kinază (vezi pct. 4.4). Anticoagulante Warfarina (30 mg în doză unică, administrată concomitent cu voriconazol 300 mg BID) [substrat al CYP2C9] Alte anticoagulante cumarinice cu administrare orală (de exemplu fenprocumonă, acenocumarol) [substraturi ale CYP2C9 şi CYP3A4] Creşterea maximă a timpului de protrombină a fost de aproximativ 2 ori. Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice ale cumarinicelor, ceea ce poate determina creşterea timpului de protrombină. La pacienţii trataţi concomitent cu cumarinice şi voriconazol, timpul de protrombină trebuie monitorizat atent, iar doza de anticoagulante trebuie ajustată corespunzător. Ivacaftor [substrat CYP3A4] Cu toate că nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale ivacaftor, cu risc de reacţii adverse crescute. Se recomandă reducerea dozei de ivacaftor. Benzodiazepine [substraturi ale CYP3A4] Midazolam (0,05 mg/kg i.v. doză unică) Midazolam (7,5 mg oral, doză unică) Alte benzodiazepine (de exemplu triazolam, alprazolam) Într-un studiu independent, publicat, AUC  a midazolam  de 3,7 ori Într-un studiu independent, publicat, C max a midazolam  de 3,8 ori, ASC 0- a midazolam  de 10,3 ori Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat Trebuie luată în considerare scăderea dozelor de benzodiazepine. 14 ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale altor benzodiazepinelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi să determine un efect sedativ prelungit. Imunosupresoare [substraturi ale CYP3A4] Sirolimus (2 mg în doză unică) Everolimus [de asemenenea substrat al glicoproteinei P] Ciclosporină (la pacienţii cu transplant renal, în fază stabilă, aflaţi în tratament de lungă durată cu ciclosporină) Tacrolimus (0,1 mg/kg în doză unică) Într-un studiu publicat independent, Sirolimus C max ↑ 6,6 ori Sirolimus ASC 0 −∞ ↑ 11 ori Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazol să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimus. Ciclosporină C max ↑ 13% Ciclosporină ASC τ ↑ 70% Tacrolimus C max ↑ 117% Tacrolimus ASC t ↑ 221% Administrarea concomitentă de voriconazol şi sirolimus este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată deoarece este de aşteptat ca voriconazol să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimus (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţi aflaţi deja în tratament cu ciclosporină, se recomandă ca dozele de ciclosporină să fie reduse la jumătate, iar concentraţiile plasmatice de ciclosporină să fie atent monitorizate. Creşterea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de ciclosporină trebuie atent monitorizate şi dozele trebuie crescute după cum este necesar. La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţii deja aflaţi în tratament cu tacrolimus, se recomandă reducerea dozei de tacrolimus la o treime din doza iniţială, precum şi monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus. Creşterea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus a fost asociată cu nefrotoxicitate. Când se întrerupe tratamentul cu voriconazol, concentraţiile plasmatice de tacrolimus 15 trebuie atent monitorizate şi dozele trebuie crescute după cum este necesar. Opioizi cu durată lungă de acţiune [substraturi ale CYP3A4] Oxicodonă (10 mg în doză unică) Într-un studiu publicat independent, Oxicodonă C max ↑ 1,7 ori Oxicodonă ASC 0−∞ ↑ 3,6 ori Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune metabolizaţi pe calea CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă). Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor. Metadonă (32-100 mg QD) [substrat al CYP3A4] D-metadonă (metabolitul farmacologic activ) C max ↑ 31% D-metadonă (metabolitul farmacologic activ) ASC τ ↑ 47% L-metadonă C max ↑ 65% L-metadonă ASC τ ↑ 103% Se recomandă monitorizarea frecventă pentru reacţii adverse şi toxicitate, inclusiv pentru prelungirea intervalului QTc, asociate metadonei. Reducerea dozei de metadonă poate fi necesară. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) [substraturi ale CYP2C9] Ibuprofen (400 mg în doză unică) Diclofenac (50 mg în doză unică) L-Ibuprofen C max ↑ 20% L-Ibuprofen ASC 0 −∞ ↑ 100% Diclofenac C max ↑ 114% Diclofenac ASC 0−∞ ↑ 78% Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii legate de AINS. Reducerea dozelor de AINS poate fi necesară. Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor al CYP2C19; substrat al CYP2C19 şi CYP3A4] Omeprazol C max ↑ 116% Omeprazol ASC τ ↑ 280% Voriconazol C max ↑ 15% Voriconazol ASC τ ↑ 41% Alţi inhibitori de pompă de protoni care sunt substraturi ale CYP2C19 pot fi, de asemenea, inhibaţi de voriconazol, ceea ce poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente. Nu se recomandă ajustarea dozelor de voriconazol. La iniţierea tratamentului cu voriconazol la pacienţii aflaţi deja în tratament cu omeprazol în doze de 40 mg sau mai mari, se recomandă reducerea la jumătate a dozelor de omeprazol. Contraceptive orale* [substrat al CYP3A4;inhibitor al CYP2C19] Noretisteronă/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiol C max ↑ 36% Etinilestradiol ASC τ ↑ 61% Noretisteronă C max ↑ 15% Noretisteronă ASC τ ↑ 53% Voriconazol C max ↑ 14% Voriconazol ASC τ ↑ 46% Suplimentar monitorizării reacţiilor adverse legate de voriconazol, este recomandată şi monitorizarea reacţiilor adverse legate de contraceptivele orale. Opioizi cu durată scurtă de acţiune [substraturi ale CYP3A4] Alfentanil (20 μg/kg în doză unică, administrat concomitent cu naloxona) Fentanil (5 μg/kg în doză unică) Într-un studiu publicat independent, Alfentanil ASC 0 −∞ ↑ 6 ori Într-un studiu publicat independent, Fentanil ASC 0−∞ ↑ 1,34 ori Trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune, cu structură similară cu alfentanilul şi metabolizaţi prin intermediul CYP3A4 (de exemplu sufentanil). Se recomandă monitorizarea suplimentară şi frecventă a 16 pacienţilor pentru apariţia deprimării respiratorii şi a altor reacţii adverse asociate opioizilor. Statine (de exemplu lovastatină) [substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice a statinelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi poate duce la rabdomioliză. Dacă administrarea concomitentă de voriconazol cu statine metabolizate de CYP3A4 nu poate fi evitată, trebuie luată în considerare scăderea dozei de statine. Sulfonilureice (de exemplu tolbutamidă, glipizidă, gliburidă) [substraturi ale CYP2C9] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiei plasmatice a sulfonilureicelor şi să provoace hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei. Trebuie luată în considerare scăderea dozelor de sulfonilureice. Alcaloizi din vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) [substraturi ale CYP3A4] Deşi nu au fost realizate studii în acest sens, este de aşteptat ca voriconazolul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale alcaloizilor din vinca şi apariţia de neurotoxicitate. Trebuie luată în considerare scăderea dozelor de alcaloizi din vinca. Alţi inhibitori de protează HIV (de exemplu saquinavir, amprenavir şi nelfinavir)* [Substaturi şi inhibitori ai CYP3A4] Nu au fost realizate studii clinice în acest sens. Studiile in vitro sugerează că voriconazolul poate inhiba metabolizarea inhibitorilor de protează HIV şi că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de inhibitorii de protează HIV. Se recomandă monitorizarea atentă pentru apariţia toxicităţii la medicament şi/sau pentru lipsa eficacităţii şi poate fi necesară ajustarea dozei. Alţi inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) (de exemplu delavirdină, nevirapină)* [substraturi ale CYP3A4, inhibitori sau inductori ai CYP450] Nu au fost realizate studii clinice în acest sens. Studiile in vitro demonstrează că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de INNRT şi că voriconazolul poate inhiba metabolizarea INNRT. Rezultatele privind efectul efavirenz asupra voriconazolului sugerează faptul că metabolizarea voriconazolului poate fi stimulată de INNRT. Se recomandă monitorizarea atentă a apariţiei oricăror fenomene de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă a eficacităţii şi poate fi necesară ajustarea dozelor. Tretinoină [substrat al CYP3A4] Cu toate că nu au fost realizate studii în acest sens, voriconazol poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale tretinoinei şi la creşterea riscului de reacţii adverse (pseudotumor cerebri, hipercalcemie). Se recomandă ajustarea dozei de tretinoină în timpul tratamentului cu voriconazol şi după întreruperea acestuia. Cimetidină (400 mg BID) [inhibitor nespeci fic al CYP450, Voriconazol C max ↑ 18% Voriconazol ASC τ ↑ 23% Nu este necesară ajustarea dozelor 17 care creşte pH-ul gastric] Digoxină (0,25 mg QD) [substrat al glicoproteinei P] Digoxină C max ↔ Digoxină ASC τ ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor Indinavir (800 mg TID) [inhibitor şi substrat al CYP3A4] Indinavir C max ↔ Indinavir ASC τ ↔ Voriconazol C max ↔ Voriconazol ASC τ ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor Antibiotice macrolide Eritromicină (1 g BID) [inhibitor al CYP3A4] Azitromicină (500 mg QD) Voriconazol C max şi ASC τ ↔ Voriconazol C max şi ASC τ ↔ Nu se cunoaşte efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei. Nu este necesară ajustarea dozelor Acid micofenolic (1 g în doză unică) [substrat al UDP-glucuronil transferazei] Acid micofenolic C max ↔ Acid micofenolic ASC t ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor Corticosteroizi Prednisolon (60 mg în doză unică) [substrat al CYP3A4] Prednisolon C max ↑ 11% Prednisolon ASC 0 −∞ ↑ 34% Nu este necesară ajustarea dozelor Pacienţii care se află în tratament de lungă durată cu voriconazol şi corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi inhalatori, de exemplu budesonid şi corticosteroizi intranazali) trebuie să fie monitorizaţi atent pentru disfuncţie corticosuprarenaliană atât în timpul tratamentului, cât şi atunci când voriconazolul este întrerupt (vezi pct. 4.4). Ranitidină (150 mg BID) [creşte pH-ul gastric] Voriconazol C max şi ASC τ ↔ Nu este necesară ajustarea dozelor 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date adecvate privind administrarea de voriconazol la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. Voriconazol nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt. Femei aflate la vârsta fertilă În timpul tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace. 18 Alăptarea Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol, alăptarea trebuie întreruptă. Fertilitatea Într-un studiu efectuat la animale, nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Voriconazol are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea/diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. În timpul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulţi rezultă dintr-o bază de date de siguranţă care cuprinde peste 2000 de subiecţi (incluzând 1603 pacienţi adulţi înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 de adulţi în studii de profilaxie. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă, care include pacienţi cu afecţiuni hematologice maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi non-neutropenici cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii, vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, valori anormale ale testelor funcţionale hepatice, detresă respiratorie şi dureri abdominale. Severitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Atunci când datele de siguranţă au fost analizate în funcţie de vârstă, rasă sau sex, nu au fost observate diferenţe semnificative clinic. Lista tabelară a reacţiilor adverse În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt enumerate toate reacţiile adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora la 1873 adulţi din cadrul studiilor terapeutice (1603) şi de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol: Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥ 1/10 Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100 Rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000 Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Infecţii şi infestări Sinuzită Colită pseudomembra noasă 19 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥ 1/10 Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100 Rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000 Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Carcinom cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen)* Tulburări hematologice şi limfatice Agranulocitoză 1 , pancitopenie, trombocitopeni e 2 , leucopenie, anemie Supresie medulară, limfadenopatie, eozinofilie Coagulare intravasculară diseminată Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilita te Reacţie anafilactoidă Tulburări endocrine Insuficienţă corticosupraren aliană, hipotiroidie Hipertiroidie Tulburări metabolice şi de nutriţie Edem periferic Hipoglicemie, hipokaliemie, hiponatremie Tulburări psihice Depresie, halucinaţii, anxietate, insomnie, agitaţie, confuzie Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Convulsii , sincopă, tremor, hipertonie 3 , parestezie, somnolenţă, ameţeli Edem cerebral, encefalopatie 4 , tulburări extrapiramidale 5 , neuropatie periferică, ataxie, hipoestezie, disgeuzie Encefalopatie hepatică, sindrom Guillain-Barre, nistagmus Tulburări oculare Tulburări vizuale 6 Hemoragie retiniană Afectarea nervului optic 7 , edem papilar 8 , crize oculogire, diplopie, sclerită, blefarită Atrofie optică, opacifiere corneană Tulburări acustice şi vestibulare Hipoacuzie, vertij, tinitus Tulburări cardiace Aritmie supraventricula ră, tahicardie, bradicardie Fibrilaţie ventriculară, extrasistole ventriculare, Torsada vârfurilor, bloc atrioventricular complet, bloc 20 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥ 1/10 Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100 Rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000 Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) tahicardie ventriculară, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogr amă, tahicardie supraventricula ră de ramură, ritm nodal Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, flebită Tromboflebită, limfangită Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Insuficienţă respiratorie 9 Sindrom de detresă respiratorie acută, edem pulmonar Tulburări gastrointestina le Diaree, vărsături, durere abdominală, greaţă Cheilită, dispepsie, constipaţie, gingivită Peritonită,pancr eatită, edem lingual, duodenită, gastroenterită, glosită Tulburări hepatobiliare Anormalităţi ale valorilor testelor funcţionale hepatice Icter, icter colestatic, hepatită 10 Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, colecistită, colelitiază Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Dermatită exfoliativă, alopecie, erupţii maculo- papulare, prurit, eritem Sindrom Stevens- Johnson (SSJ) 8 , fototoxicitate, purpură, urticarie, dermatită alergică, erupţii papulare, erupţii maculare, eczemă Necroliză epidermică toxică (NET) 8 , reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) 8 , angioedem, keratoză actinică*, pseudoporfirie, eritem polimorf, psoriazis, erupţie medicamentoas ă Lupus eritematos cutanat*, efelide*, lentigo* Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Dureri de spate Artrită Periostită* 21 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥ 1/10 Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100 Rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000 Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări renale şi ale căilor urinare Insuficienţă renală acută, hematurie Necroză tubulară renală, proteinurie, nefrită Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Febră Dureri toracice, edem facial 11 , astenie, frisoane Reacţie la nivelul locului de administrare, sindrom pseudogripal Investigaţii diagnostice Hipercreatinine mie Hiperuremie, hipercolesterole mie *RA identificate după punerea pe piaţă 1 Include neutropenie febrilă şi neutropenie. 2 Include purpură trombocitopenică imună. 3 Include rigiditate nucală şi tetanie. 4 Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică. 5 Include acatizie şi parkinsonism. 6 Vezi paragraful „Tulburări vizuale” de la pct. 4.8. 7 Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4. 8 Vezi pct. 4.4. 9 Include dispnee şi dispnee la efort. 10 Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi hepatotoxicitate. 11 Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal. Descrierea reacţiilor adverse selectate Tulburări de vedere În cadrul studiilor clinice, tulburările de vedere (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, hemeralopie nocturnă, oscilopsie, fotopsie, scotom scintilant, reducerea acuităţii vizuale, strălucire vizuală, defect de câmp vizual, corpuri flotante în vitros şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. Aceste tulburări de vedere au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de minute, pe termen lung nefiind observate efecte oculare clinic semnificative. Au existat dovezi privind atenuarea acestora pe măsura administrării de doze repetate de voriconazol. Tulburările de vedere au fost în general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele pe termen lung. Tulburările de vedere pot fi asociate cu concentraţii plasmatice crescute şi/sau cu doze mari. Mecanismul de acţiune nu este cunoscut, deşi se presupune că acţiunea este, cel mai probabil, localizată la nivelul retinei. Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, care a investigat impactul voriconazolului asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor electroretinografice (ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu voriconazol. Au fost raportate reacţii adverse oculare prelungite după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.4). 22 Reacţii dermatologice Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost foarte frecvente, dar pacienţii respectivi aveau afecţiuni preexistente grave şi li s-au administrat concomitent multe medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii adverse cutanate severe (RACS), incluzând sindrom Stevens-Johnson(SSJ) (mai puţin frecvent), necroliză epidermică toxică (NET) (rară), reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) (rare) şi eritem polimorf (rar) (vezi pct. 4.4). Dacă la un pacient apare o erupţie cutanată tranzitorie, acesta trebuie atent monitorizat, iar dacă leziunile evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată, au fost raportate reacţii de fotosensibilitate cum sunt efelidele, lentigo şi keratoza actinică (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de carcinom cutanat cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) la pacienţii trataţi cu voriconazol timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4). Teste funcţionale hepatice Incidenţa generală a creşterilor transaminazelor >3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) din adulţii şi de 25,8% (73/283) din subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol pentru utilizarea combinată, în scop terapeutic şi de profilaxie. Modificarea valorilor testelor funcţionale hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea valorilor anormale ale testelor funcţionale hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului. Voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni preexistente grave. Acestea includ cazuri de icter şi de hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus la deces (vezi pct. 4.4). Profilaxie Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric care a comparat utilizarea voriconazolului şi itraconazolului pentru profilaxie primară la adulţi şi adolescenţi la care s-a efectuat TCSH alogenic, fără IFI anterioară confirmată sau suspectată, întreruperea permanentă a administrării voriconazolului din cauza RA a fost raportată la 39,3% dintre subiecţi, faţă de 39,6% dintre subiecţii din braţul tratat cu itraconazol. RA hepatice apărute în urma tratamentului au dus la întreruperea permanentă a medicaţiei din studiu la 50 de subiecţi (21,4%) trataţi cu voriconazol şi la 18 de subiecţi (7,1%) trataţi cu itraconazol. Copii şi adolescenţi Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani (169) şi între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic (183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea, investigată suplimentar, la 158 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes). În ansamblu, profilul de siguranţă a voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre o incidenţă mai mare a creşterilor concentraţiilor enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (14,2% cazuri de creştere a transaminazelor la copii şi adolescenţi comparativ cu 5,3% la adulţi Datele obţinute după punerea pe piaţă sugerează că poate exista o incidenţă mai mare a reacţiilor cutanate (în special a eritemului) la copii, comparativ cu adulţii. La 22 de pacienţi cu vârsta sub 2 ani cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de tip continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic „compassionate use” au fost raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): 23 reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice (1), erupţii cutanate tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În raportările după punerea pe piată, au existat cazuri de pancreatită la copii. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la copii, cărora li s-a administrat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza intravenoasă recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute. Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol. Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului, hemodializa poate ajuta la eliminarea voriconazolului din organism. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03. Mecanism de acţiune Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este reprezentat de inhibarea demetilării14 alfa-lanosterolului, mediată de citocromul P450 din fungi, o etapă esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele citocromului P450 din fungi, decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P450 de la mamifere. Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie În cadrul a 10 studii terapeutice, mediana concentraţiilor plasmatice medii şi maxime determinate la fiecare subiect în parte a fost de 2425 ng/ml (interval intercuartil între 1193 şi 4380 ng/ml) şi, respectiv, de 3742 ng/ml (interval intercuartil între 2027 şi 6302 ng/ml). În studiile terapeutice nu s-a identificat o asociere pozitivă între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului, iar această corelaţie nu a fost studiată în cadrul studiilor de profilaxie. Analizele de farmacocinetică-farmacodinamie ale datelor din cadrul studiilor clinice au identificat asocieri pozitive între concentraţiile plasmatice ale voriconazolului şi tulburările funcţionale hepatice şi tulburările de vedere. Ajustarea dozelor în studiile de profilaxie nu a fost studiată. Eficacitate şi siguranţă clinică In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra speciilor de Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus. 24 Suplimentar, voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra microorganismelor patogene fungice emergente, cum sunt Scedosporium sau Fusarium, care au sensibilitate limitată la substanţele antifungice existente. Eficacitatea clinică definită ca răspuns parţial sau complet a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A.terreus, A.niger, A. nidulans, Candida spp., incluzând C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. Parapsilosis şi C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedosporium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans şi Fusarium spp. Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii. Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de voriconazol în concentraţii care au variat între 0,05 şi 2 μg/ml. Faţă de următoarele microorganisme patogene a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp. Valori prag Înaintea iniţierii tratamentului, trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante (serologice, histopatologice), pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul poate fi iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător. Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l pentru voriconazol. Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor de Candida nu este uniformă. În mod specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea sensibilităţii antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST). Valorile prag EUCAST Speciile de Candida şi Aspergillus Valoarea prag a Concentrației Minime Inhibatoare (CMI) (mg/l) ≤S (Sensibilă) >R (Rezistentă) Candida albicans 1 0,06 0,25 Candida dubliniensis 1 0,06 0,25 Candida glabrata Date insuficiente (DI) DI Candida krusei DI DI Candida parapsilosis 1 0,125 0,25 Candida tropicalis 1 0,125 0,25 Candida guilliermondii 2 DI DI Valori prag pentru alte specii Candida 3 DIDI Aspergillus fumigatus 4 11 Aspergillus nidulans 4 11 25 Aspergillus flavus DI 5 DI 5 Aspergillus niger DI 5 DI 5 Aspergillus terreus DI 5 DI 5 Valori prag pentru alte specii 6 DIDI 1 Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea prag Sensibil /Intermediar (S/I) sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi de determinare a sensibilităţii antimicrobiene, în oricare dintre aceste izolate, trebuie repetate şi, dacă rezultatul este confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator de referinţă. Până când nu există dovezi cu privire la răspunsul clinic pentru tulpinile izolate confirmate cu CMI peste valoarea prag curentă de rezistenţă, acestea trebuie raportate ca rezistente. A fost obţinut un răspuns clinic de 76% în infecţii provocate de speciile enumerate mai jos, atunci când valorile CMI au fost mai joase sau egale cu limita epidemiologică. Prin urmare, populaţiile de tip sălbatic de C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis și C. tropicalis sunt considerate sensibile. 2 Valorile limită epidemiologice (ECOFF) pentru aceste specii sunt în general mai mari decât pentru C. albicans. 3 Valorile prag pentru alte specii au fost stabilite în principal pe baza datelor de FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice de Candida. Acestea sunt utilizate numai pentru microorganisme care nu au valori prag specifice. 4 Zona de incertitudine tehnică (ATU) este 2. Raportaţi ca R cu următorul comentariu: „În unele situaţii clinice (unele forme de infecţii neinvazive), voriconazolul poate fi utilizat cu condiţia asigurării unei expuneri suficiente”. 5 Valorile ECOFF pentru aceste specii sunt în general cu o diluţie de două ori mai mare decât pentru A. fumigatus. 6 Nu au fost stabilite valorile prag pentru alte specii. Experienţa clinică Succesul terapeutic este definit în această secţiune ca răspuns complet sau parţial. Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi beneficiul privind supravieţuirea în cazul tratamentului cu voriconazol comparativ cu terapia convenţională cu amfotericină B, administrate ca tratament de primă intenţie în aspergiloza acută invazivă, au fost demonstrate într-un studiu deschis, randomizat, multicentric, care a inclus 277 de pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni. Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă în doză de încărcare de 6 mg/kg la interval de 12 ore în primele 24 de ore, ulterior utilizându-se o doză de întreţinere de 4 mg/kg administrată la interval de 12 ore timp de minimum 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice cu administrare orală, în doză de 200 mg la interval de 12 ore. Durata mediană a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă a fost de 10 zile (interval cuprins între 2 - 85 zile). După tratamentul cu voriconazol administrat pe cale intravenoasă, durata mediană a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală a fost de 76 de zile (interval cuprinse între 2 - 232 de zile). Un răspuns global satisfăcător (remitere completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente la momentul iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu un comparator. Rata de supravieţuire la 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare decât cea a comparatorului, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii medicamentoase s-a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului. Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, care a avut rezultate pozitive la subiecţii cu factori de risc pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala grefă contra gazdă şi, în particular, infecţiile cerebrale (de obicei, asociate cu o mortalitate de aproape 100%). Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA. 26 Candidemia la pacienţi fără neutropenie Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu o schemă terapeutică cuprinzând amfotericină B, urmată de fluconazol, în tratamentul de primă intenţie al candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 de pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani), cu candidemie confirmată, dintre care 248 au fost trataţi cu voriconazol. 9 subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din acest studiu. Durata mediană a tratamentului a fost de 15 zile la ambele braţe de tratament. În analiza primară, succesul răspunsului terapeutic, aşa cum a fost evaluat de către un Comitet de Revizuire a Datelor (CRD) care nu a fost informat cu privire la medicamentul investigat, a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea Candida din sânge şi din ţesuturile profunde infectate, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului (TT). Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul răspunsului terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii ambelor grupuri. Într-o analiză secundară, care a folosit evaluarea CRD la ultimul interval de timp cuantificabil (TT, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni după TT) voriconazolul şi schema de tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol au avut rate de succes al răspunsului terapeutic de 65% şi, respectiv, 71%. Evaluarea investigatorului asupra succesului terapeutic la fiecare dintre aceste momente din timp este prezentată în următorul tabel: Momentul Voriconazol (N=248) Amphotericină B → fluconazol (N=122) TT 178 (72 %) 88 (72 %) 2 săptămâni de la TT 125 (50 %) 62 (51 %) 6 săptămâni de la TT 104 (42 %) 55 (45 %) 12 săptămâni de la TT 104 (42 %) 51 (42 %) Infecţii grave refractare cu Candida Studiul a inclus 55 pacienţi cu infecţii sistemice cu Candida grave, refractare (inclusiv candidemie, candidoză diseminată şi alte forme invazive de candidoză), la care tratamentele antifungice anterioare, în mod particular cu fluconazol, nu au fost eficace. Succesul răspunsului terapeutic a fost observat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost observate pentru 3/3 infecţii cu C. krusei (răspunsuri complete) şi 6/8 infecţii cu C. glabrata (5 răspunsuri complete, 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat de date privind sensibilitatea. Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium Voriconazolul este eficace faţă următoarele microorganisme patogene fungice rare: Scedosporium spp.: s-au înregistrat răspunsuri pozitive la terapia cu voriconazol la 16 (6 răspunsuri complete, 10 răspunsuri parţiale) din 28 de pacienţi infectaţi cu S. apiospermum şi la 2 (ambele răspunsuri parţiale) din 7 pacienţi infectaţi cu S.prolificans. În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp. Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu voriconazol. Dintre aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre aceştia au avut rezultate favorabile. 27 Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară. Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive - eficacitate la persoanele care au efectuat TCSH fără IFI anterioară confirmată sau suspectată Într-un studiu deschis, cu comparator, multicentric, efectuat la pacienţi adulţi şi adolescenţi la care s-a efectuat TCSH alogen, fără IFI anterioară confirmată sau suspectată, voriconazolul a fost comparat cu itraconazolul ca profilaxie primară. Succesul a fost definit ca fiind capacitatea de a continua profilaxia cu medicaţia de studiu pentru 100 de zile după TCSH (făra întreruperi > 14 zile) şi supravieţiurea fără IFI confirmată sau suspectată pentru 180 de zile după TCSH. Grupul cu intenţie de tratament modificată (ITTM) a inclus 465 de pacienţi la care s-a efectuat TCSH alogen, dintre care 45% din pacienţi aveau LMA. Dintre toţi pacienţii, la 58% s-au aplicat scheme terapeutice de condiţionare mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost începută imediat după TCSH : 224 au fost trataţi cu voriconazol şi 241 au fost trataţi cu itraconazol. Durata mediană a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi 68 de zile pentru itraconazol în grupul ITTM. Ratele de succes şi alte criterii secundare de evaluare sunt prezentate în tabelul de mai jos: Criteriile finale de evaluare ale studiului Voriconazol N=224 Itraconazol N=241 Diferența în proporții și intervalul de încredere de 95% (IÎ) Valoarea-P Succes la ziua 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002** Succes la ziua 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006** A efectuat cel puțin 100 de zile de profilaxie cu medicaţia de studiu 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015 Supravieţuire la ziua 180 184 (82,1%)197 (81,7%)0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107 Dezvoltarea unei IFI confirmate sau suspectate la ziua 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390 Dezvoltarea unei IFI confirmate sau suspectate la ziua 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589 Dezvoltarea unei IFI confirmate sau suspectate în timpul tratamentului cu medicamentul de studiu 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813 * Criteriul final principal al studiului ** Diferența în proporții, IÎ 95% şi valorile p obținute după ajustarea pentru randomizare. Rata de emergenţă a IFI la ziua 180 şi criteriul final principal al studiului, care este Succes la ziua 180, pentru pacienţii cu LMA şi, respectiv, scheme terapeutice de condiţionare mieloablative, sunt prezentate în tablelul de mai jos. LMA Criteriile finale de evaluare ale studiului Voriconazol (N=98) Itraconazol (N=109) Diferența în proporții și intervalul de încredere de 95% (IÎ) Emergenţa IFI – Ziua 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%)** Succes la Ziua 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)*** * Criteriul final principal al studiului **Folosind o marjă de 5%, non inferioritatea este demonstată ***Diferența în proporții, IÎ 95% obținute după ajustarea pentru randomizare 28 Scheme terapeutice de condiţionare mieloablativă Criteriile finale de evaluare ale studiului Voriconazol (N=125) Itraconazol (N=143) Diferența în proporții și intervalul de încredere de 95% (IÎ) Emergenţa IFI – Ziua 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) ** Succes la Ziua 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)*** * Criteriul final principal al studiului **Folosind o marjă de 5%, non inferioritatea este demonstată ***Diferența în proporții, IÎ 95% obținute după ajustarea pentru randomizare Profilaxia secundară a IFI - eficacitate la persoanele care au efectuat TCSH, cu IFI anterioară confirmată sau suspectată Voriconazolul a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, non-comparativ, multicentric, la adulţi la care s-a efectuat TCSH alogen, cu IFI anterioară confirmată sau suspectată. Criteriul final principal a fost frecvenţa de apariţie a IFI confirmate sau suspectate în timpul primului an după TCSH. Grupul ITTM a inclus 40 de pacienţi cu IFI anterioară, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de studiu a fost de 95,5 zile in grupul IDTM. IFI confirmate sau suspectate au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în timpul primului an după TCSH, inclusiv un caz de candidemie, un caz de scedosporioză (ambele recăderi ale unor IFI anterioare) şi un caz de zygomicoză. Rata de supravieţuire la ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) şi la 1 an a fost de 70,0% (28/40). Durata tratamentului În studiile clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru o perioadă mai mare de 12 săptămâni, 164 de pacienţi fiind trataţi cu voriconazol timp de peste 6 luni. Copii şi adolescenţi 53 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <18 ani au fost trataţi cu voriconazol în două studii clinice prospective, în regim deschis, necomparative, multicentrice. Un studiu a înrolat 31 pacienţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, dovedită sau probabilă, dintre care 14 pacienţi prezentau AI dovedită sau probabilă şi au fost incluşi în analizele de eficacitate ale IDTM. Al doilea studiu a înrolat 22 pacienţi cu candidoză invazivă incluzând candidemie (CIC) şi candidoză esofagiană (CE), care au necesitat terapie primară sau de salvare, dintre care 17 au fost incluşi în analizele de eficacitate IDTM. La pacienţii cu AI, ratele generale de răspuns global la 6 săptămâni au fost de 64,3% (9/14), rata de răspuns global fost de 40% (2/5) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani şi de 77,8% (7/9) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani. La pacienţii cu CIC, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 85,7% (6/7), iar la pacienţii cu CE, rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 70% (7/10). Rata generală de răspuns (pentru CIC şi CE coroborate) a fost de 88,9% (8/9) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, respectiv de 62,5% (5/8) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani. Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc Un studiu clinic placebo-controlat, randomizat, cu administrare în doză unică, încrucişat, a fost efectuat prin administrarea orală a trei doze de voriconazol şi ketoconazol la voluntari sănătoşi pentru evaluarea efectului asupra intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo, după utilizarea dozelor de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5,1, 4,8 şi 8,2 msec, respectiv 7 msec - corespunzător administrării dozei de ketoconazol de 800 mg. Niciun subiect din niciun grup nu a prezentat o creştere a QTc ≥60 msec faţă de valoarea de la momentul iniţial. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrat un interval peste valoarea prag potenţial semnificativă clinic de 500 msec. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 29 Caracteristici farmacocinetice generale Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la pacienţi. În cursul administrării orale a dozelor de 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special la pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate de absorbţie rapidă şi constantă, acumulare şi farmacocinetică non-liniară au fost concordante cu cele observate la subiecţii sănătoşi. Farmacocinetica voriconazolului este non-liniară, din cauza saturării metabolizării sale. Creşteri ale expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în medie, creşterea dozei administrate oral de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii (ASC τ ) de 2,5 ori. Doza de întreţinere administrată pe cale orală de 200 mg (sau 100 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de 300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. Atunci când sunt administrate dozele de încărcare recomandate, intravenos sau oral, concentraţiile plasmatice apropiate de valorile stării de echilibru sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În lipsa utilizării dozei de încărcare, acumularea apare după administrarea de doze repetate de două ori pe zi, concentraţiile plasmatice ale voriconazolului la starea de echilibru fiind atinse din ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor. Absorbţie Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet după administrarea orală, concentraţiile plasmatice maxime (C max ) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a voriconazolului după administrarea orală este estimată la 96%. La administrarea de doze repetate de voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, C max şi ASC τ se reduc cu 34% şi, respectiv, cu 24%. Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric. Distribuţie Volumul de distribuţie al voriconazolului la starea de echilibru este estimat la 4,6 l/kg, sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi incluşi într-un program de tip „compassionate use” au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi pacienţii. Metabolizare Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450. Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare. Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, este anticipat faptul că 15-20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi negre prevalenţa metabolizatorilor lenţi este de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase caucaziene şi japoneze au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASC τ ) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Subiecţii care sunt metabolizatori rapizi heterozigoţi au, în general, o expunere la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici circulanţi radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea totală a voriconazolului. Eliminare 30 Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară. După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze repetate, iar după administrarea orală de doze repetate, 83% din radioactivitate se regăseşte în urină. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este eliminată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ 6 ore pentru doza de 200 mg (administrată oral). Din cauza farmacocineticii non-liniare, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau eliminării voriconazolului. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Sex Într-un studiu efectuat cu doze orale multiple, C max şi ASC τ la femei tinere sănătoase au fost cu 83% şi, respectiv, cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C max şi ASC τ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (≥ 65 ani). În cadrul programului clinic, nicio ajustare a dozei nu a fost făcută în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile plasmatice observate la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Vârstnici Într-un studiu cu doze orale multiple C max şi ASC τ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (≥ 65 ani) au fost cu 61% şi, respectiv, cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C max şi ASC τ între femeile vârstnice sănătoase (≥ 65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani). În studiile terapeutice nu a fost efectuată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor obţinute din analiza farmacocineticii în cadrul populaţiei, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Doze repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi doze repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3 studii de farmacocinetică la copii şi adolescenţi. Doze de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate inter-individuală mai mare la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. O comparaţie a datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a indicat că expunerea totală (ASC τ ) anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării intravenoase a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi în urma administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi în urma administrării intravenoase a 3 şi 4 mg/kg de două ori pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi în urma administrării orale a dozei de întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost coparabilă cu cea obţinută la adulţi în urma administrării orale a 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va 31 determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg. Doza intravenoasă de întreţinere mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi, reflectă capacitatea de eliminare mai mare la copii şi adolescenţi, datorită raportului mai mare dintre masa ficatului şi masa corporală.Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi limitată la copii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului. Expunerile la voriconazol la majoritatea pacienţilor adolescenţi au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul administrării aceloraşi doze. Totuşi, au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Pe baza analizei farmacocineticii în cadrul populaţiei reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani, cu greutate coporală mai mică de 50 kg, trebuie administrate dozele pentru copii (vezi pct. 4.2). Insuficienţă renală Într-un studiu cu doze unice (200 mg) administrare oral la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţă hepatică După administrarea orală a unei doze unice (200 mg), ASC a fost cu 233% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în comparaţie cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de disfuncţia hepatică. Într-un studiu cu doze repetate administrate oral, ASC τ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul. Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la fel ca la alte antifungice. La şobolan, şoarece şi câine, voriconazolul induce şi modificări adrenale minime. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu au relevat un risc special pentru om. În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la şobolan şi embriotoxicitate la iepure la expunere sistemică similară celei obţinute la om la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală efectuate la şobolan, la expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a puilor. Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor medicamente antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele, la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze terapeutice. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 32 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Lactoză monohidrat Amidon de porumb pregelatinizat Croscarmeloză sodică Povidonă K-30 Stearat de magneziu Film Hipromeloză 6 mPa*s Dioxid de titan Lactoză monohidrat Triacetină 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii cu blistere din PVC/Al Mărimi de ambalaj: 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 sau 100 de comprimate fimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Zentiva, k.s. U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10, Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12103/2019/01-09 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Martie 2015 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2022