AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12631/2019/01 Anexa 2 12632/2019/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ernyom 4 mg comprimate Ernyom 8 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Ernyom 4 mg comprimate Fiecare comprimat conține perindopril terţ-butilamină 4 mg corespunzător la perindopril 3,338 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 113, 5 mg. Ernyom 8 mg comprimate Fiecare comprimat conține perindopril terţ-butilamină 8 mg corespunzător la perindopril 6,676 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 109, 5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Ernyom 4 mg comprimate Comprimate rotunde, plate cu margine, cu aspect uniform, structură compactă şi omogenă, cu margini intacte, de culoare albă, având marcate pe una din feţe litera P şi cifra 4 despărţite de o linie mediană, cu diametrul de aprox. 8 mm. Linia mediana are rol de divizare in doze egale. Ernyom 8 mg comprimate Comprimate rotunde, plate cu margine, cu aspect uniform, structură compactă şi omogenă, cu margini intacte, de culoare albă, având marcate pe una din feţe litera P şi cifra 8 despărţite de o linie mediană, cu diametrul de aprox. 8 mm. Linia mediana are rol de divizare in doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Ernyom 4 mg comprimate Hipertensiune arterială: Tratamentul hipertensiunii arteriale. Insuficienţă cardiacă: Tratamentul insuficienţei cardiace manifeste. Boală coronariană stabilă: 1 Reducerea riscului de apariţie a evenimentelor cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. Ernyom 8 mg comprimate Hipertensiune arterială: Tratamentul hipertensiunii arteriale. Boală coronariană stabilă: Reducerea riscului de apariţie a evenimentelor cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. 4.2 Doze şi mod de administrare Mod de administrare Se recomandă ca Ernyom să fie administrat o dată pe zi, dimineaţa, înainte de micul dejun. Doza trebuie individualizată în funcţie de starea clinică a pacientului (vezi 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare) şi de modificările tensiunii arteriale, ca răspuns la tratament. Doze Hipertensiunea arterială Ernyom poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din alte clase terapeutice. (vezi pct.4.3, 4.4, 4.5 și 5.1) Doza iniţială recomandată este de 4 mg, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (în special cei cu hipertensiune renovasculară, depleţie de sare şi/sau de volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea primei doze. La aceşti pacienţi, doza iniţială recomandată este de 2 mg şi iniţierea tratamentului se va efectua sub supraveghere medicală. După o lună de tratament, doza unică zilnică poate fi crescută la 8 mg. După instituirea tratamentului cu perindopril poate să apară hipotensiune arterială simptomatică; aceasta este mai frecventă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. Ca urmare, se recomandă administrarea cu precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie de volum şi/sau sare. Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de începerea tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare). La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi kaliemia. Următoarele doze de Ernyom trebuie ajustate în funcţie de modificările valorilor tensiunii arteriale ca răspuns la tratament. Dacă este necesar, tratamentul cu diuretice poate fi reluat. La pacienţii vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg, care poate fi crescută progresiv la 4 mg după o lună, ulterior, dacă este necesar, la 8 mg, ţinând cont de funcţia renală (vezi tabelul de mai jos). Insuficienţa cardiacă manifestă Se recomandă ca tratamentul cu perindopril, asociat în general cu un diuretic care nu economiseşte potasiu şi/sau digoxină şi/sau beta-blocant, să fie iniţiat sub supraveghere medicală strictă, cu o doză iniţială recomandată de 2 mg, administrată dimineaţa. Această doză poate fi crescută cu câte 2 mg, la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la o doză de 4 mg o dată pe zi, dacă este tolerată. Ajustarea dozei trebuie efectuată în funcţie de răspunsul clinic la tratament al fiecărui pacient în parte. În insuficienţa cardiacă severă şi la alţi pacienţi, consideraţi cu risc crescut (pacienţi cu afectare a funcţiei renale şi cu predispoziţie la tulburări electrolitice, pacienţi trataţi concomitent cu diuretice şi/sau cu medicamente vasodilatatoare), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală atentă (vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare). La pacienţii cu risc mare de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţii cu depleţie de sodiu cu sau fără hiponatremie, pacienţii cu hipovolemie sau pacienţii trataţi cu diuretice în doze mari, aceste 2 deficite trebuie corectate, dacă este posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu Ernyom. Tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie monitorizate strict, atât înainte, cât şi în timpul tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare). Boala coronariană stabilă Tratamentul cu Ernyom trebuie iniţiat cu o doză de 4 mg, o dată pe zi, iar după două săptămâni doza va fi crescută la 8 mg, având în vedere funcţia renală şi dacă s-a dovedit că doza de 4 mg a fost bine tolerată. Pacienţii vârstnici trebuie trataţi cu o doză de 2 mg, o dată pe zi, în prima săptămână, iar în următoarea săptămână li se va administra o doză de 4 mg, o dată pe zi, înainte de a creşte doza până la 8 mg o dată pe zi, având în vedere funcţia renală (vezi tabelul 1 „Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală”). Doza trebuie crescută doar dacă doza anterioară, mai mică, a fost bine tolerată. Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală: Doza la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie calculată în funcţie de clearance-ul creatininei, aşa cum este descris în tabelul 1, prezentat mai jos: Tabelul 1: Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală doza recomandată Clearance-ul creatininei (ml/min) ClCr ≥ 60 4 mg pe zi 30 < ClCr < 60 2 mg pe zi 15 < ClCr < 30 2 mg, la interval de 2 zile Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă* ClCr < 15 * În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min. La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza trebuie administrată după şedinţa de dializă. 2 mg în ziua şedinţei de dializă Ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare şi pct. 5.2 Proprietăți farmacocinetice) Utilizarea la copii şi adolescenţi Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Ca urmare, nu este recomandată utilizarea la copii şi adolescenţi. 4.3 Contraindicaţii      Hipersensibilitate la perindopril, la oricare dintre excipienţi sau la oricare alt inhibitor al ECA sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; Antecedente de angioedem asociat terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA; Angioedem ereditar sau idiopatic; Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6); Administrarea concomitentă a Ernyom cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1) Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor electroliților și tensiunii arteriale. 3 Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică. Medicamente care inhibă mTOR sau DPP-IV La pacienţii care au fost trataţi concomitent cu inhibitori mTOR (de exemplu Temsirolimus) sau concomitent inhibitori DPP-IV (de exemplu vildagliptin) pot prezenta un risc crescut de angioedem. Trebuie avută precauţie la începerea administrării a unui inhibitor de mTOR sau inhibitor de DPP-IV la un pacient care deja utilizează inhibitori ai ECA. Boală coronariană stabilă Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă (major sau nu), raportul beneficiu/risc trebuie evaluat cu atenţie, înainte de continuarea tratamentului. Hipotensiune arterială Inhibitorii ECA pot determina scăderea tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică a fost rareori semnalată la pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii şi este mult mai probabil să apară la pacienţii cu depleţie volemică determinată, de exemplu, de tratament cu diuretice, regim alimentar hiposodat, dializă, diaree sau vărsături sau la cei cu hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune şi pct. 4.8 Reacții adverse). Hipotensiunea arterială simptomatică a fost observată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă manifestă, cu sau fără insuficienţă renală asociată. Cel mai probabil, aceasta apare la pacienţii cu un grad mai sever de insuficienţă cardiacă, reflectat de administrarea unor doze mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale simptomatice, iniţierea terapiei şi ajustarea dozelor trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2 Doze și mod de administrare şi pct. 4.8 Reacții adverse). Aceleaşi consideraţii sunt valabile în cazul pacienţilor cu ischemie miocardică sau boli vasculare cerebrale, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, trebuie să se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie salină izotonă. Apariţia unui episod hipotensiv tranzitoriu, ca răspuns la tratament, nu constituie o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului, care poate fi administrat, în mod obişnuit, fără probleme, odată ce tensiunea arterială a crescut după corectarea volemiei. La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, cu valori normale sau scăzute ale tensiunii arteriale, Ernyom poate să determine o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu Ernyom. Stenoză de valvă aortică şi valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi cu obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza de valvă aortică sau cardiomiopatia hipertrofică. Insuficienţă renală În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de Ernyom trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2) şi ulterior în funcţie de răspunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi monitorizarea regulată a potasemiei şi creatininemiei face parte din conduita terapeutică (vezi pct. 4.8 Reacții adverse). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială apărută după instituirea tratamentului cu inhibitori ai ECA poate determina afectarea suplimentară a funcţiei renale. În această situaţie, au fost raportate cazuri de insuficienţă renală acută, de obicei reversibilă. La unii pacienţi cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost observate creşteri ale ureei şi creatininei plasmatice, reversibile, de obicei, după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă 4 hipertensiunea arterială renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat cu doze mici şi crescute cu atenţie, sub supraveghere medicală strictă. În timpul primelor săptămâni de tratament cu Ernyom, deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant în inducerea celor mai sus menţionate, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală trebuie monitorizată. Unii pacienţi hipertensivi, aparent fără afecţiuni vasculare renale preexistente, au prezentat o creştere, de obicei, uşoară şi tranzitorie a ureei şi creatininei plasmatice, în special atunci când perindoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic. Este mult mai probabilă apariţia acestui efect la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. În acest caz, poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea tratamentului cu diuretice şi/sau a tratamentului cu Ernyom. Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare, şi care sunt trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA au fost raportate reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive. Transplant renal Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţii cu transplant renal recent. Hipersensibilitate/ angioedem Rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând Ernyom, a fost raportată apariţia angioedemului la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.8 Reacții adverse). Acesta poate apărea oricând în timpul tratamentului. În aceste cazuri, tratamentul cu Ernyom trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituită o monitorizare adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În cazurile în care edemul a fost localizat doar la nivelul feţei şi buzelor, manifestările s-au remis, de obicei, fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor. Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele, ceea ce poate induce obstrucţia căilor respiratorii, trebuie instituit prompt tratament de urgenţă. Acesta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor aeriene. Pacientul trebuie să se afle sub supraveghere medicală strictă până la remiterea completă şi susţinută a simptomelor. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină o frecvenţă mai mare de apariţie a angioedemului la pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase. Pacienţii cu antecedente de angioedem necorelat cu administrarea inhibitorilor ECA pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului în cursul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3 Contraindicații). Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat angioedem facial anterior iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C1 au fost în limita valorilor normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri incluzând tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală iar simptomele s-au remis după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care prezintă dureri abdominale. Reacţii anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) Rar, pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) efectuată cu dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu inhibitori ai ECA, înainte de fiecare afereză. 5 Reacţii anafilactice în cursul desensibilizării Pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai ECA în cursul terapiei de desensibilizare (de exemplu cu venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA, dar au reapărut la reluarea neadecvată a administrării. Insuficienţă hepatică Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care prezintă icter sau creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8 Reacții adverse). Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA a fost raportată apariţia neutropeniei/agranulocitozei, trombocitopeniei şi anemiei. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori favorizanţi, neutropenia apare rar. Ernyom trebuie administrat cu precauţie deosebită la pacienţii cu boli vasculare de colagen, la cei care urmează tratament imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la cei care au o asociere a acestor factori, în special dacă este prezentă şi afectarea preexistentă a funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat infecţii grave, care, în unele cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este administrat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea regulată a numărului leucocitelor şi pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze oricare semn de infecţie (de exemplu dureri în gât, febră). Rasă La pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de apariţie a angioedemului. Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe crescute a valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de culoare. Tuse În timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA a fost raportată tuse. În mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei. Intervenţie chirurgicală/anestezie La pacienţii cărora urmează să li se efectueze intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care determină hipotensiune arterială, Ernyom poate bloca formarea de angiotensină II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală. Dacă apare hipotensiunea arterială şi se consideră că este din cauza acestui mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică. Hiperkaliemie La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril, a fost observată creşterea kaliemiei. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ pacienţii cu insuficienţă renală, degradare a funcţiei renale, vârstnici (>70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pacienţi care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu, sau acei pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu heparină). Administrarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu sau a substituenţilor de sare care conţin potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creştere semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Dacă este necesară administrarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus, administrarea trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct. 4.5). 6 Pacienţi cu diabet zaharat La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei trebuie monitorizată strict în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune, Medicamente antidiabetice). Litiu În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune). Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu În general, nu este recomandată administrarea concomitentă a perindoprilului cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune). Sarcina Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Lactoză Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiența renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1). Medicamente care inhibă mTOR sau DPP-IV Pacienţii care au fost trataţi concomitent cu inhibitori mTOR (de exemplu Temsirolimus) sau cu inhibitori DPP-IV (de exemplu vildagliptin) pot prezenta un risc crescut de angioedem. Trebuie avută precauţie la începerea administrării a unui inhibitor de mTOR sau inhibitor de DPP-IV la un pacient care deja utilizează inhibitori ai ECA. Diuretice La pacienţii trataţi cu diuretice, în special la cei cu depleţie de volum şi/sau sare, după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA poate să apară o scădere marcată a tensiunii arteriale. Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului, prin creşterea aportului de lichide sau sare, înainte de iniţierea tratamentului cu doze mici şi crescute progresiv de perindopril. Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu Deşi concentraţia plasmatică a potasiului rămâne, de obicei, în limita valorilor normale, la unii pacienţi trataţi cu perindopril poate să apară hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu: spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau înlocuitorii de sare care conţin potasiu pot determina o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului. ca urmare, asocierea perindoprilului cu medicamentele şi substanţele menţionate mai sus nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă este indicată administrarea concomitentă, din cauza hipokaliemiei diagnosticate, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a potasemiei. 7 Litiu În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului. Administrarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate creşte riscul de toxicitate al litiului, mărind suplimentar riscul de toxicitate al litiului determinat de inhibitorii ECA. Nu este recomandată administrarea perindoprilului cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată o monitorizare atentă a litemiei (vezi pct. 4.4). Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g pe zi La administrarea unui inhibitor al ECA concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi AINS neselective), poate să apară scăderea efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a AINS poate determina un risc crescut de înrăutăţire a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală deja afectată. Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător şi trebuie acordată atenţie specială monitorizării funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi ulterior, în mod periodic. Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul de scădere al tensiunii arteriale al perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi, sau alte vasodilatatoare, poate reduce suplimentar tensiunea arterială. Medicamente antidiabetice Studiile epidemiologice au sugerat faptul că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, medicamente antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu afectare a funcţiei renale. Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi Perindoprilul poate fi administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic (când este utilizat ca trombolitic), trombolitice, beta-blocante şi/sau nitraţi. Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice Administrarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4). Simpatomimetice Simpatomimeticele pot reduce efectul de scădere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA. Aur Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem facial tranzitor, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-a administrat aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice 8 la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului Ernyom în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea Ernyom şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Ernyom nu influenţează direct capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje dar, la unii pacienţi, pot să apară reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte tratamente antihipertensive. 4.8 Reacţii adverse În cursul tratamentului cu perindopril au fost observate următoarele reacţii adverse care au fost clasificate în funcţie de frecvenţă, astfel: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rar au fost raportate scăderea valorilor hemoglobinei şi hematocritului, trombocitopenie, leucopenie/neutropenie şi agranulocitoză sau pancitopenie. La pacienţii cu deficit congenital de G-6-PDH au fost raportate foarte rar cazuri de anemie hemolitică (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). Tulburări metabolice şi de nutriţie Cu frecvenţă necunoscută: hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Tulburări psihice Mai puţin frecvente: tulburări ale dispoziţiei şi ale somnului Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: cefalee, ameţeli, vertij, parestezii Foarte rare: confuzie Tulburări oculare Frecvente: tulburări de vedere Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente: tinitus Tulburări cardiace Foarte rare: aritmie, angină pectorală, infarct miocardic şi accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate, la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4). Tulburări vasculare: Frecvente: hipotensiune arterială şi simptome asociate hipotensiunii arteriale Foarte rare: accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4). Cu frecvenţa necunoscută: vasculită. 9 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: tuse, dispnee Mai puţin frecvente: bronhospasm Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită Tulburări gastro-intestinale Frecvente: greaţă, vărsături, dureri abdominale, disgeuzie, dispepsie, diaree, constipaţie Mai puţin frecvente: xerostomie Foarte rare: pancreatită Tulburări hepatobiliare: Foarte rare: hepatită atât citolitică cât şi colestatică (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit Mai puţin frecvente: edem angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui, urticarie (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare) Foarte rare: eritem polimorf Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: crampe musculare Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente: insuficienţă renală Foarte rare: insuficienţă renală acută Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente: impotenţă Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: astenie Mai puţin frecvente: transpiraţii Investigaţii diagnostice Pot să apară creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei, hiperkaliemie reversibilă la întreruperea tratamentului, în special în prezenţa insuficienţei renale, insuficienţei cardiace severe şi hipertensiunii renovasculare. Rar, s-au raportat creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice şi a bilirubinemiei. Studii clinice În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost înregistrate numai evenimentele adverse grave. Un număr mic de pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 pacienţi trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) din 6107 pacienţi la care s-a administrat placebo. La 6 pacienţi trataţi cu perindopril a fost observată hipotensiune arterială, la 3 pacienţi a fost observat angioedem şi la 1 pacient a fost observat stop cardiac. Mai mulţi pacienţi din grupul de tratament cu perindopril s-au retras din studiu din cauza apariţiei tusei, hipotensiunii arteriale sau intoleranţei, comparativ cu placebo, 6,0% (n=366), respectiv 2,1% (n=129). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România. Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO 10 Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Sunt disponibile informaţii limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie salină izotonă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate (poziţie anti-şoc). Dacă este posibil, pot fi administrate angiotensină II în perfuzie şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare, Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă). Implantarea unui pacemaker este indicată în cazul bradicardiei rezistente la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele funcţiilor vitale, concentraţiile serice ale electroliţilor şi creatininemia. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindopril; codul ATC: C09AA04 Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie care transformă angiotensina I în angiotensină II (enzima de conversie a angiotensinei, ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care determină conversia angiotensinei I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare, precum şi degradarea bradikininei, cu proprietăţi vasodilatatoare, la o heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a concentraţiilor plasmatice ale angiotensinei II, ceea ce va determina creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scăderea secreţiei de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA va determina, de asemenea, o creştere a activităţii sistemelor kalikreină-kinină tisulare şi plasmatice (astfel fiind activat şi sistemul prostaglandinic). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul de scădere a tensiunii arteriale al inhibitorilor ECA şi să fie parţial responsabil pentru apariţia anumitor reacţii adverse (de exemplu tusea). Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu au demonstrat o activitate de inhibare a ECA. Hipertensiune arterială Perindoprilul este eficace în tratamentul hipertensiunii arteriale, indiferent de gradul acesteia: uşoară, moderată, severă; se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism. Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică, determinând astfel scăderea tensiunii arteriale. Ca urmare, creşte fluxul sanguin periferic, fără niciun efect asupra frecvenţei cardiace. De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata filtrării glomerulare (RFG) rămâne, de obicei, nemodificată. Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi este menţinută pentru cel puţin 24 de ore; efectele terapeutice remanente reprezintă aproximativ 87-100% din efectul maxim. 11 Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratamentul cu perindopril, normalizarea tensiunii arteriale este obţinută în decurs de o lună şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei. Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. Perindoprilul reduce hipertrofia ventriculului stâng. La om, s-a demonstrat existenţa proprietăţilor vasodilatatoare ale perindoprilului. Acesta îmbunătăţeşte elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici. Terapia asociată perindopril cu diuretice tiazidice determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea inhibitorilor ECA şi a diureticelor tiazidice scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de tratamentul diuretic. Insuficienţă cardiacă Perindoprilul reduce efortul inimii prin reducerea presarcinii şi postsarcinii. Studiile la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat: - scăderea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi drept - reducerea rezistenţei vasculare periferice totale, - creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indicelui cardiac. În studiile comparative, prima administrare a unei doze de 2 mg perindopril la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară până la moderată nu a fost asociată cu o reducere semnificativă a tensiunii arteriale, comparativ cu placebo. Pacienţii cu boală coronariană stabilă Studiul EUROPA a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, cu durata de 4 ani. Au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi, cu vârsta peste 18 ani, la care s-a administrat randomizat perindopril 8 mg (n=6110) sau placebo (n=6108). Pacienţii incluşi în studiu prezentau boală coronariană fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. În general, 90% din pacienţi aveau antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. La majoritatea pacienţilor s-a administrat pe lângă medicamentul aflat în studiu, tratament obişnuit, incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril 8 mg, o dată pe zi, a determinat o reducere absolută semnificativă a criteriului principal de evaluare, cu 1,9%, echivalentă cu o reducere a riscului relativ cu 20% [IÎ 95% (9,4; 28,6) – p<0,001]. La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană, s-a observat o reducere absolută de 2,2% a criteriului principal de evaluare, corespunzătoare unei reduceri a riscului relativ (RRR) cu 22,4% [IÎ 95% (12,0; 31,6) – p<0,001], comparativ cu placebo. Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. 12 Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 1 oră. Biodisponibilitatea este de 65% până la 70%. Aproximativ 20% din cantitatea totală de perindopril absorbită este transformată în perindoprilat, metabolitul activ. În afară de perindoprilatul activ, prin metabolizarea perindoprilului mai rezultă cinci metaboliţi, toţi inactivi. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al perindoprilului este de 1 oră. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore. Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului la perindoprilat, şi, prin urmare, biodisponibilitatea, perindoprilul trebuie administrat oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de micul dejun. Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie mică (legarea perindoprilatului de enzima de conversie a angiotensinei se face în proporţie mai mică de 30%), dar este dependentă de concentraţie. Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fracţiunii libere este de aproximativ 3 până la 5 ore. Disocierea perindoprilatului legat de enzima de conversie a angiotensinei conduce la un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare „efectiv” de 25 de ore, astfel încât concentraţia la starea de echilibru este atinsă în decurs de 4 zile. După administrarea de doze repetate nu s-a observat acumularea perindoprilului. Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală. La pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozei, în funcţie de severitatea insuficienţei renale (reflectată de clearance-ul creatininei). În condiţii de dializă, clearance-ul perindoprilatului este de 70 ml/min. Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză hepatică: clearance-ul hepatic al substanţei iniţiale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rezultat din metabolizare nu este redusă şi, în consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 „Doze și mod de administrare” şi pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”). 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate după administrarea orală de lungă durată (efectuate la şobolani şi maimuţe) au evidenţiat că organul ţintă este rinichiul, iar afectarea este reversibilă. Studiile in vivo şi in vitro nu au evidenţiat potenţial mutagen. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au evidenţiat niciun efect embriotoxic sau teratogen. Cu toate acestea, este cunoscut faptul că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc reacţii adverse în timpul ultimului stadiu de dezvoltare fetală, producând deces fetal şi anomalii congenitale la rozătoare şi iepuri. Au fost observate leziuni renale şi creşterea mortalităţii perinatale şi postnatale. 13 Studiile pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au evidenţiat potenţial carcinogen. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat 100 mesh, spray dried Celuloză microcristalină tip 102 Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, in ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ S.C. Vim Spectrum S.R.L., Corunca nr. 409, jud. Mureş, cod 547367, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12631/2019/01 12632/2019/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Aprilie 2015 Data ultimei reînnoiri a autorizației: Noiembrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2019 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 14