1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13854/2021/01-02-03-04-05 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Soolantra 10 mg/g cremă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 g cremă conţine ivermectină 10 mg. Excipient(ţi) cu efect cunoscut: 1 g cremă conţine alcool cetilic 35 mg, alcool stearic 25 mg, parahidroxibenzoat de metil (E 218) 2 mg, parahidroxibenzoat de propil (E 216) 1 mg şi propilenglicol (E 1520) 20 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Cremă. Cremă hidrofilă de culoare albă până la galben pal. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Soolantra este indicat pentru tratamentul topic al leziunilor inflamatorii cauzate de acneea rozacee la pacienţi adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze O aplicare pe zi, în general timp de până la 4 luni. Soolantra trebuie utilizat zilnic, pentru întreaga perioadă de tratament. Ciclul de tratament poate fi repetat. Poate fi aplicat ca monoterapie sau ca parte a tratamentului combinat (vezi pct. 5.1). În cazul în care nu se observă nicio ameliorare după 3 luni, tratamentul trebuie întrerupt. Categorii speciale de pacienţi Insuficiență renală Nu este necesară nicio ajustare a dozei. Insuficientă hepatică Se recomandă prudență la pacienții cu insuficientă hepatică severă. Pacienţi vârstnici Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii vârstnici (vezi şi pct. 4.8). 2 Copii şi adolescenţi Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea Soolantra la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Doar pentru administrare cutanată. Aplicarea cutanată a unei cantităţi de medicament de mărimea unui bob de mazăre pe fiecare dintre cele cinci zone ale feţei: frunte, bărbie, nas şi fiecare obraz. Medicamentul trebuie întins în strat subţire pe toată suprafaţa feţei, evitând ochii, buzele şi mucoasele. Soolantra trebuie aplicat numai pe faţă. După aplicarea medicamentului este necesară spălarea mâinilor. Produsele cosmetice pot fi aplicate după uscarea medicamentului. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienții pot prezenta agravarea tranzitorie a acneii rozacee, care, de obicei, se rezolvă în decurs de o săptămână în urma continuării tratamentului, cum ar fi de așteptat ca urmare a unei reacții de distrugere a acarienilor Demodex. În caz de agravare severă cu o reacție cutanată puternică, tratamentul trebuie întrerupt. Soolantra nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică. Medicamentul conţine: - alcool cetilic şi alcool stearic, care pot cauza reacţii adverse cutanate locale (de exemplu dermatită de contact), - parahidroxibenzoat de metil (E 218) şi parahidroxibenzoat de propil (E 216), care pot cauza reacţii alergice (posibil întârziate) - şi propilenglicol (E 1520), care poate cauza iritaţie tegumentară. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu au fost efectuate studii privind interacţiunea cu alte medicamente (vezi pct. 5.2 pentru Metabolizare). Studiile in vitro au arătat că ivermectina este metabolizată în principal de către CYP3A4. Prin urmare, se recomandă prudență atunci când ivermectina este administrată concomitent cu inhibitori ai CYP3A4, deoarece expunerea plasmatică poate fi semnificativ crescută. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date sau există date insuficiente privind utilizarea cutanată a ivermectinei la femeile gravide. Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au arătat că ivermectina este teratogenă la şobolan şi iepure (vezi pct. 5.3), însă ca urmare a expunerii sistemice scăzute după administrarea topică a medicamentului la doza propusă, există o preocupare scăzută referitoare la siguranță pentru fetusul uman. Soolantra nu este recomandat în timpul sarcinii. Alăptarea După administrarea orală, ivermectina este excretată în laptele matern în concentraţii scăzute. Nu a fost evaluată excreţia în laptele matern în urma administrării topice. Datele farmacocinetice/toxicologice disponibile pentru animale au evidenţiat, de asemenea, excreţia ivermectinei în laptele matern. Nu poate fi exclus riscul pentru sugari. Trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau la întreruperea/renunţarea la tratamentul cu Soolantra, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru mamă. 3 Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul ivermectinei asupra fertilităţii la om. La şobolan nu a existat niciun efect asupra funcţiei de reproducere sau a fertilităţii în timpul tratamentului cu ivermectină. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Soolantra nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent sunt senzaţia de arsură cutanată, iritaţie cutanată, prurit şi xerodermie, toate acestea apărând la 1% sau mai puţini dintre pacienţii trataţi cu acest medicament în cadrul studiilor clinice. Acestea sunt în mod obişnuit de severitate uşoară spre moderată şi sunt în general diminuate atunci când tratamentul este continuat. Nu au fost observate diferenţe semnificative în profilul de siguranţă între subiecţii cu vârsta între 18 şi 65 de ani şi subiecţii cu vârsta peste 65 de ani. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de clasa de aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) şi au fost raportate pentru Soolantra în cadrul studiilor clinice (vezi Tabelul 1). Tabelul 1 – Reacţii adverse Clasa de aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Senzaţie de arsură cutanată Mai puţin frecvente Iritaţie cutanată, prurit, xerodermie Agravarea acneei rozacee* Cu frecvență necunoscută Eritem Dermatită de contact (alergică sau iritantă) Edem la nivelul fe ței Investigații diagnostice Cu frecvență necunoscută Creșterea transaminazelor* *Reacții adverse raportate din datele după punerea pe piață Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj 4 Nu există rapoarte privind supradozajul cu Soolantra. În urma expunerii accidentale sau semnificative la cantităţi necunoscute de ivermectină în formulări veterinare la om, prin ingerare, inhalare, injectare sau expunere pe suprafaţa corpului, au fost raportate cel mai frecvent următoarele reacţii adverse: erupţie, edem, cefalee, ameţeală, astenie, greaţă, vărsături şi diaree. Alte reacţii adverse care au fost raportate includ: convulsii, ataxie, dispnee, dureri abdominale, parestezie, urticarie şi dermatită de contact. În cazul ingerării accidentale, tratamentul simptomatic, dacă este indicat, trebuie să includă lichide şi electroliţi administrate pe cale parenterală, susţinerea funcţiei respiratorii (ventilaţie cu oxigen şi mecanică, dacă este necesar) şi agenţi vasopresori, dacă este prezentă hipotensiunea arterială semnificativă clinic. Pentru a preveni absorbţia substanţei ingerate, pot fi indicate inducerea emezei şi/sau lavajul gastric efectuate cât mai rapid posibil, urmate de purgative sau alte măsuri de rutină împotriva intoxicaţiei, dacă sunt necesare. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1. Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Alte preparate de uz dermatologic, alte preparate dermatologice, codul ATC: D11AX22 Mecanism de acţiune Ivermectina este un membru al clasei avermectinelor. Avermectina are efecte antiinflamatorii prin inhibarea secreţiei de citokine inflamatorii induse de lipopolizaharide. Proprietăţile antiinflamatorii ale ivermectinei cutanate au fost observate în model animal cu inflamaţie cutanată. De asemenea, ivermectina provoacă decesul paraziţilor, în principal prin legarea selectivă şi cu afinitate ridicată la canalele de clor controlate de glutamat, existente la nivelul nervilor şi celulelor musculare ale nevertebratelor. Mecanismul de acţiune al Soolantra în tratamentul leziunilor inflamatorii ale rozaceei nu este cunoscut, însă poate fi asociat efectelor antiinflamatorii ale ivermectinei, ca şi provocării distrugerii acarienilor Demodex, consideraţi a constitui un factor în inflamaţia pielii. Eficacitatea şi siguranţa clinică Soolantra aplicat o dată pe zi înainte de culcare a fost evaluat ca tratament al leziunilor inflamatorii ale rozaceei în cadrul a două studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu martor, care au avut o structură identică. Studiile au fost efectuate la 1371 de subiecţi cu vârsta minimă de 18 ani, care au fost trataţi o dată pe zi timp de 12 săptămâni cu Soolantra sau martor. 96% din numărul total de subiecţi au fost de rasă caucaziană, iar 67% au fost femei. Utilizând scala de evaluare globală a investigatorului (Investigator Global Assessment, IGA) cu 5 puncte, 79% dintre subiecţi au avut un scor moderat (IGA=3), iar 21% au avut un scor sever (IGA=4) la intrarea în studiu. Criteriile coprincipale de evaluare a eficacităţii în ambele studii clinice au fost rata de succes pe baza rezultatului IGA (procentajul de subiecţi „vindecaţi” şi „aproape vindecaţi” în Săptămâna 12 a studiului) şi modificarea absolută faţă de intrarea în studiu a numărului de leziuni inflamatorii. Scala IGA este bazată pe următoarele definiţii: Tabelul 2: Scala de evaluare globală a investigatorului (IGA) Grad Scor Descriere clinică Vindecat 0 Fără leziuni inflamatorii prezente, fără eritem Aproape vindecat 1 Foarte puţine papule/pustule mici, eritem foarte uşor prezent Uşor 2 Puţine papule/pustule mici, eritem uşor 5 Moderat 3 Mai multe papule/pustule mici sau mari, eritem moderat Sever 4 Numeroase papule/pustule mici şi/sau mari, eritem sever Rezultatele din ambele studii clinice au demonstrat că Soolantra aplicat o dată pe zi timp de 12 săptămâni a fost superior statistic cremei-martor din perspectiva ratei de succes IGA şi a modificării absolute a numărului de leziuni inflamatorii (p<0,001, vezi Tabelul 3 şi Figura 1, Figura 2, Figura 3 şi Figura 4). Tabelul şi figurile următoare prezintă rezultatele privind eficacitatea din cadrul ambelor studii. Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea Studiul 1 Studiul 2 Soolantra (N=451) Martor (N=232) Soolantra (N=459) Martor (N=229) Evaluarea globală a investigatorului Numărul (%) de subiecţi vindecaţi sau aproape vindecaţi conform IGA în Săptămâna 12 173 (38,4) 27 (11,6) 184 (40,1) 43 (18,8) Leziuni inflamatorii Număr mediu de leziuni inflamatorii la intrarea în studiu 31,0 30,5 33,3 32,2 Număr mediu de leziuni inflamatorii în Săptămâna 12 10,6 18,5 11,0 18,8 Modificarea absolută (modificare %) a numărului de leziuni inflamatorii în Săptămâna 12 faţă de intrarea în studiu -20,5 (-64,9) -12,0 (-41,6) -22,2 (-65,7) -13,4 (-43,4) Figurile 1 şi 2: Ratele de succes în timp conform IGA, exprimate în săptămâni Studiul 1 Studiul 2 Figurile 3 şi 4: Modificarea absolută a numărului de leziuni inflamatorii în timp faţă de intrarea în studiu, exprimată în săptămâni Studiul 1 Studiul 2 6 Soolantra a fost superioară statistic cremei-martor din perspectiva criteriilor coprincipale de evaluare a eficacităţii, cu un interval de timp până la debutul eficacităţii egal cu 4 săptămâni de tratament (p<0,05). Scorul IGA a fost evaluat în timpul extensiei de 40 de săptămâni a celor două studii clinice, iar procentajul de subiecţi trataţi cu Soolantra care au atins un scor IGA de 0 sau 1 a continuat să crească până în Săptămâna 52. Rata de succes (IGA=0 sau 1) în Săptămâna 52 a fost 71% şi respectiv 76% în Studiul 1 şi Studiul 2. De asemenea, eficacitatea şi siguranţa medicamentului în tratamentul leziunilor inflamatorii ale rozaceei au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic randomizat, în regim orb pentru investigator, controlat cu substanţă activă. Studiul a fost efectuat cu 962 de subiecţi cu vârsta minimumă de 18 ani, care au fost trataţi timp de 16 săptămâni cu Soolantra o dată pe zi sau Metronidazol 7,5 mg/g cremă de două ori pe zi. În acest studiu, 99,7% dintre subiecţi au fost de rasă caucaziană, iar 65,2% au fost femei; pe scala IGA, 83,3% dintre subiecţi au avut un scor moderat (IGA=3), iar 16,7% au avut un scor sever (IGA=4) la intrarea în studiu (vezi Figura 5). Rezultatele studiului au demonstrat că Soolantra a fost superior statistic faţă de Metronidazol 7,5 mg/g cremă din perspectiva criteriului principal al eficacităţii (modificarea procentuală medie a numărului de leziuni inflamatorii), cu o reducere de 83,0% în grupul tratat cu ivermectină şi respectiv de 73,7% în grupul tratat cu metronidazol faţă de intrarea în studiu după 16 săptămâni de tratament (p<0,001). Superioritatea Soolantra în Săptămâna 16 a fost confirmată de rata de succes pe baza IGA şi a modificării absolute a numărului de leziuni inflamatorii (criterii de evaluare secundare (p<0,001). Figura 5: Modificarea procentuală medie în timp, exprimată în săptămâni În toate studiile clinice au fost trataţi cu medicamentul aproximativ 300 de subiecţi cu vârsta minimă de 65 de ani. Nu au fost observate diferenţe semnificative privind profilul de eficacitate şi siguranţă între subiecţii vârstnici şi subiecţii cu vârsta între 18 şi 65 de ani. Profilul de siguranţă descris la pct. 4.8 a rămas stabil în condiţiile de utilizare pe termen lung observate în timpul tratamentelor pe termen lung cu durata de până la un an. Tratamentul cu ivermectină în asociere cu doxiciclină 40 mg capsule cu eliberare prelungită Studiul ANSWER a evaluat eficacitatea relativă a Soolantra (IVM) în asociere cu doxiciclină 40 mg capsule cu eliberare prelungită (DEP) vs IVM în asociere cu placeco (PBO) pentru DEP în tratamentul acneei rozacee severe. Într-un studiu de 12 săptămâni, randomizat, orb, controlat, în grupuri de studiu paralele a 273 bărbați și femei cu vârsta ≥18 ani cu 20-70 leziuni inflamatorii pe față (papule și pustule) și scorul de evaluare globală a investigatorului (IGA) fiind 4. Obiectivul principal al eficacității a fost modificarea procentuală de la valoarea inițială a numărului de leziuni inflamatorii la Săptămâna 12. O reducere semnificativă mai mare a procentului de număr de leziuni inflamatorii a fost observată pentru IVM+DEP comparativ cu IVM+PBO (medie ± abatere standard: -80,29 ± 21,65% vs -73,56 ± 30,52%; p=0,032). 7 Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană pentru Medicamente a renunţat la obligaţia de a trimite rezultatele studiilor cu Soolantra pentru toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu rozacee papulopustuloasă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea pediatrică). 5.2. Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Absorbţia ivermectinei din Soolantra a fost evaluată într-un studiu clinic la subiecţi adulţi cu rozacee papulopustuloasă severă în condiţii de utilizare maximală. La starea de echilibru (după 2 săptămâni de tratament), concentraţiile plasmatice medii de vârf (±abaterea standard) ale ivermectinei au ajuns la valoarea maximă în 10±8 ore de la administrarea dozei (C max : 2,1±1,0 ng/ml, limite: 0,7-4,0 ng/ml), iar valoarea medie de vârf a ariei de sub curba concentraţiei (±abaterea standard) ASC 0-24ore a fost de 36±16 ng.oră/ml (limite: 14-75ng.oră/ml). Nivelurile expunerii sistemice ale ivermectinei au atins un platou după două săptămâni de tratament (starea de echilibru) în tratamentul de mai lungă durată al studiilor de Fază 3, nivelurile expunerii sistemice au fost similare acelora observate după două săptămâni de tratament. La starea de echilibru, nivelurile expunerii sistemice ale ivermectinei (ASC 0- 24ore 36±16 ng.oră/ml) au fost mai scăzute decât cele obţinute după administrarea orală a unei singure doze de 6 mg de ivermectină la voluntari sănătoşi (ASC 0-24ore 134±16 ng.oră/ml). Distribuţie Un studiu in vitro a demonstrat că ivermectina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mai mare de 99% şi se leagă în principal de albumina serică umană. Nu a fost observată nicio legare semnificativă a ivermectinei de eritrocite. Metabolizare Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani şi enzime recombinante ale citocromului CYP450 au arătat că ivermectina este metabolizată în principal prin intermediul izoenzimei CYP3A4. Studiile in vitro arată că ivermectina nu inhibă izoenzimele 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 sau 2E1 ale citocromului CYP450. Ivermectina nu induce expresia enzimelor citocromului CYP450 (1A2, 2B6, 2C9 sau 3A4) în hepatocitele umane de cultură. Doi metaboliţi principali ai ivermectinei au fost identificaţi în cadrul unui studiu clinic farmacocinetic de utilizare maximală şi au fost evaluaţi în timpul studiilor clinice de fază 2 (3"-O-demetil ivermectină şi 4a-hidroxi ivermectină). Similar compusului-mamă, metaboliţii au atins starea de echilibru după cel mult 2 săptămâni de tratament, fără nicio dovadă de acumulare timp de până la 12 săptămâni. Mai mult, expunerile sistemice la metaboliţi (estimate cu C max şi ASC) obţinute la starea de echilibru au fost mult mai scăzute decât cele observate în urma administrării orale a ivermectinei. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost în medie de 6 zile (medie: 145 de ore, limite: 92-238 de ore) la pacienţii care au efectuat o aplicare cutanată a medicamentului o dată pe zi timp de 28 de zile, în cadrul studiului clinic farmacocinetic de utilizare maximală. Eliminarea este dependentă de absorbție în urma tratamentului cu Soolantra. Farmacocinetica ivermectinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență renală și hepatică. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile cu doze repetate timp de până la 9 luni prin aplicarea dermică a ivermectinei 10 mg/g cremă la miniporci nu au demonstrat efecte toxice sau toxicitate locală la concentraţii de expunere sistemică comparabile cu expunerea clinică. Ivermectina nu a fost genotoxică într-o baterie de teste in vitro şi in vivo. Un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani, efectuat prin aplicarea dermică de ivermectină 10 mg/g cremă la şoarece, nu a demonstrat nicio creştere a incidenţei tumorilor. Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere după administrarea orală a ivermectinei au demonstrat efecte teratogene la şobolan (palatoschizis) şi iepure (hiperflexie carpiană) pentru doze 8 crescute (limita de expunere la concentrația fără efecte adverse observabile [NOAEL] egală cu cel puţin 70x expunerea clinică). Toxicitatea neonatală în studiile cu administrare orală la şobolan nu a fost asociată cu expunerea in utero, ci cu expunerea postnatală prin laptele matern, care a determinat concentraţii ridicate de ivermectină în creier şi plasmă la pui. Există dovezi că ivermectina 10 mg/g cremă este un iritant cutanat şi agent sensibilizator şi fotosensibilizator la cobai, însă nu este fototoxică. Evaluarea riscului de mediu (ERM) Ivermectina este foarte toxică pentru nevertebrate şi a fost identificat un risc pentru compartimentul acvatic, sedimente şi terestru. Trebuie avută grijă pentru a preveni contaminarea mediului, în particular mediul acvatic. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Glicerol Palmitat de izopropil Copolimer carbomeric tip B Dimeticonă 20 Cst. Edetat disodic Acid citric monohidrat Alcool cetilic Alcool stearic Eter cetostearil macrogol Stearat de sorbitan tip I Parahidroxibenzoat de metil (E 218) Parahidroxibenzoat de propil (E 216) Fenoxietanol Propilenglicol (E 1520) Alcool oleilic Hidroxid de sodiu Apă purificată 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani După prima deschidere: 6 luni. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Tuburi de culoare albă din plastic laminat cu polietilenă (PE)/aluminiu (Al)/polietilenă (PE) cu: - Un cap din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) de culoare albă şi închidere de siguranţă pentru copii din polipropilenă (PP) pentru tuburile de 15 g, 30 g, 45 g sau 60 g - Un capac din polipropilenă (PP) de culoare albă pentru tuburile de 2 g (fără închidere de siguranţă pentru copii) 9 Mărimi de ambalaj: 1 tub de 2 g, 15 g, 30 g, 45 g sau 60 g. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Trebuie luate măsuri de ameliorare pentru prevenirea sau reducerea contaminării, în special a mediilor acvatice. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ GALDERMA INTERNATIONAL Tour Europlaza, 20 avenue André Prothin, La Défense 4, 92927 LA DEFENSE CEDEX 92927 Franta 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13854/2021/01-05 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI Data primei autorizări: Mai 2015 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2021