AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13182/2020/01-02-03 Anexa 2 13183/2020/01-02-03 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ceftazidimă MIP 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă (IM/IV) Ceftazidimă MIP 2 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă (IV) 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Ceftazidimă MIP 1 g: un flacon conţine ceftazidimă 1 g (sub formă de pentahidrat). Ceftazidimă MIP 2 g: un flacon conţine ceftazidimă 2 g (sub formă de pentahidrat). Excipient: Ceftazidimă MIP 1 g: carbonat de sodiu, corespunzând la 52 mg sodiu per flacon. Ceftazidimă MIP 2 g: carbonat de sodiu, corespunzând la 104 mg sodiu per flacon. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Ceftazidimă MIP 1 g: pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă (IM/IV) Ceftazidimă MIP 2 g: pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă (IV) Pulbere albă sau galben pal 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Ceftazidimă MIP este indicat pentru tratamentul infecţiilor enumerate mai jos la adulţi, adolescenţi şi copii, incluzând nou-născuţi (de la naştere). Infecţii bronhopulmonare la pacienţi cu fibroză chistică - Pneumonie nosocomială - - Meningită bacteriană - Otită medie cronică supurativă - Otită externă malignă - - - - - Peritonită asociată cu dializa la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă peritoneală continuă ambulatorie Infecţii ale tractului urinar complicate Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, complicate Infecţii intraabdominale complicate Infecţii osteoarticulare (DPCA). Tratamentul pacienţilor cu bacteremie care apare în asociere cu, sau este suspicionată a fi asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate mai sus. 1 Ceftazidima poate fi utilizată în tratamentul pacienţilor cu neutropenie care prezintă febră suspicionată a fi determinată de o infecţie bacteriană. Ceftazidima poate fi utilizată în profilaxia perioperatorie a infecţiilor tractului urinar la pacienţii la care se efectuează rezecţie transuretrală a prostatei (RTUP). Când se optează pentru ceftazidimă, trebuie să se ţină cont de spectrul său antibacterian, care se limitează în principal la bacterii aerobe Gram-negativ (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Ceftazidima trebuie admnistrată concomitent cu alte antibiotice ori de câte ori spectrul său de acţiune nu acoperă bacteriile patogene posibil implicate. Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Tabel 1: Adulţi, adolescenţi şi copii cu greutate ≥ 40 kg Administrare intermitentă Infecţie Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică Doză pentru administrare 100 până la 150 mg/kg şi zi la fiecare 8 ore, maxim 9 g pe zi1 2 g la fiecare 8 ore 1-2 g la fiecare 8 ore Neutropenie febrilă Pneumonie nosocomială Meningită bacteriană Bacteriemie* Infecţii osteoarticulare Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate Infecţii intraabdominale complicate Peritonită asociată cu dializa la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă peritoneală continuă ambulatorie (DPCA) Infecţii ale tractului urinar complicate Profilaxia perioperatorie în rezecţia transuretrală a prostatei (RTUP) Otită medie cronică supurată Otită externă malignă Perfuzie continuă Infecţie Neutropenie febrilă Pneumonie nosocomială Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică Meningită bacteriană Bacteriemie* Infecţii osteo-articulare Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate Infecţii intraabdominale complicate Peritonită asociată cu dializa la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă peritoneală continuă ambulatorie (DPCA) 1 La pacienţii adulţi cu funcţie renală normală o doză de 9 g/zi a fost utilizată fără reacţii adverse. 1-2 g la fiecare 8 ore sau 12 ore 1 g la inducerea anesteziei şi a doua doză la îndepărtarea cateterului 1 g până la 2 g la fiecare 8 ore Doza pentru administrare Doză de încărcare de 2 g urmată de perfuzie continuă cu 4 până la 6 g la fiecare 24 de ore1 2 * Atunci când este asociată cu, sau suspectată a fi asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate la pct. 4.1. Tabel 2: Copii cu greutate < 40 kg Copii şi sugari cu vârsta > 2 luni şi copii cu greutate < 40 kg Administrare intermitentă Infecţie Infecţii ale tractului urinar complicate Otită medie cronică supurată Otită medie externă malignă Copii cu neutropenie Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică Meningită bacteriană Bacteriemie* Infecţii osteoarticulare Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate Infecţii intraabdominale complicate Peritonită asociată cu dializa la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulator (DPCA) Neutropenie febrilă Pneumonie nosocomială Infecţii bronhopulmonare în fibroza chistică Meningită bacteriană Bacteriemie* Infecţii osteoarticulare Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate Infecţii intraabdominale complicate Peritonită asociată cu dializa la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulator (DPCA) Infecţie Perfuzie continuă Nou-născuţi şi sugari cu vârsta ≤ de 2 luni Administrare intermitentă Doză uzuală 100-150 mg/kg şi zi fracţionat în trei prize, maxim 6 g/zi 150 mg/kg şi zi fracţionat în trei prize, maxim 6 g/zi 100-150 mg/kg şi zi fracţionat în trei prize, maxim 6 g/zi Doză de încărcare de 60- 100 mg/kg urmată de perfuzie continuă cu 100-200 mg/kg şi zi, maxim 6 g/zi Doză uzuală Majoritatea infecţiilor 25-60 mg/kg şi zi fracţionat în două prize1 1 La nou-născuţi şi sugari cu vârsta ≤ 2 luni, timpul de înjumătăţire plasmatică a ceftazidimei poate fi de 3-4 ori mai mare decât la adulţi. * Atunci când este asociată cu, sau suspectată a fi asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate la pct. 4.1. Copii Nu a fost stabilită siguranţa si eficacitatea ceftazidimei administrate continuu în perfuzie, la nou-născuţi şi 3 sugari cu vârsta ≤ 2 luni. Vârstnici Având în vedere clearance-ul scăzut corelat cu înaintarea în vârstă al ceftazidimei la pacienţii vârstnici, doza zilnică nu trebuie să depăşească, în mod normal, 3 g ceftazidimă, în special la pacienţii cu vârsta peste 80 de ani. Insuficienţă hepatică Datele disponibile nu indică necesitatea ajustării dozei în caz de insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date din studii clinice la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi, de asemenea, pct. 5.2). Pentru siguranţă şi eficacitate se recomandă monitorizarea clinică atentă. Insuficienţă renală Ceftazidima se elimină nemodificată renal. Prin urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală doza trebuie redusă (vezi. de asemenea. pct. 4.4). Trebuie administrată o doză iniţială de 1 g. Dozele de întreţinere trebuie stabilite în funcţie de clearance-ul creatininei: Tabel 3: Doza de Ceftazidimă MIP recomandată pentru tratamentul de întreţinere la pacienţii cu insuficienţă renală – perfuzie intermitentă Adulţi, adolescenţi şi copii cu greutate ≥ 40 kg Creatinine clearance (ml/min) 50-31 30-16 15-6 < 5 Creatininemie (aproximativ) micromol/l (mg/dl) 150-200 (1,7-2,3) 200-350 (2,3-4,0) 350-500 (4,0-5,6) > 500 (> 5,6) Doză unitară (g) de ceftazidimă recomandată (g) 1 1 0,5 0,5 Intervalul dintre doze (ore) 12 24 24 48 La pacienţii cu infecţii severe, doza unitară din tabelul de mai sus trebuie crescută cu 50% sau trebuie crescută frecvenţa administrării dozelor. La copii, clearance-ul creatininei trebuie ajustat în funcţie de suprafaţa corporală sau masa musculară. Copii cu greutate < 40 kg Clearance-ul creatininei (ml/min)** 50-31 30-16 15-6 < 5 Creatininemie (aproximativ)* micromol/l (mg/dl) 150-200 (1,7-2,3) 200-350 (2,3-4,0) 350-500 (4,0-5,6) > 500 (> 5,6) Doza individuală recomandată mg/kg corp 25 25 12,5 12,5 Intervalul dintre doze (ore) 12 24 24 48 * Valorile creatininemiei sunt orientative şi este posibil să nu indice exact acelaşi nivel de reducere pentru toţi pacienţii cu disfuncţie renală. ** Estimat pe baza suprafeţei corporale, sau măsurat. Pentru siguranţă şi eficacitate, se recomandă monitorizarea clinică atentă. Tabel 4: Doza de Ceftazidimă MIP recomandată pentru întreţinere, în insuficienţă renală – perfuzie continuă Adulţi, adolescenţi şi copii cu greutate ≥ 40 kg 4 Clearance-ul creatininei (ml/min) 50-31 Creatininemie (aproximativ) micromol/l (mg/dl) 150-200 (1,7-2,3) 30-16 ≤ 15 200-350 (2,3-4,0) > 350 (> 4,0) Intervalul dintre doze (ore) Doza de încărcare este de 2 g urmată de 1 g până la 3 g /24 de ore Doza de încărcare este de 2 g urmată de 1 g/24 de ore Nu este evaluată Alegerea dozei trebuie efectuată cu prudenţă. Pentru siguranţă şi eficacitate se recomandă monitorizarea clinică atentă. Copii cu greutate < 40 kg Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea ceftazidimă, administrat în perfuzie continuă la copii cu insuficienţă renală şi greutate < 40 kg. Pentru siguranţă şi eficacitate se recomandă monitorizarea clinică atentă. Dacă se administrează ceftazidimă în perfuzie continuă la copii cu insuficienţă renală, clearance-ul creatininei trebuie ajustat în funcţie de suprafaţa corporală sau masa musculară a copilului. Hemodializă Timpul de înjumătăţire plasmatică în timpul hemodializei variază între 3 şi 5 ore. După fiecare şedinţă de hemodializă trebuie repetată administrarea dozei de întreţinere de ceftazidimă recomandată în tabelul de mai jos. Dializă peritoneală Ceftazidima poate fi utilizată în timpul dializei peritoneale şi dializei peritoneale continue ambulatorii (DPCA). Pe lângă administrarea intravenoasă, ceftazidima poate fi introdusă în lichidul pentru dializă (de regulă 125 – 250 mg la 2 l soluţie de dializă). La pacienţii cu insuficienţă renală hemodializaţi arteriovenos continuu sau cu hemofiltrare cu flux crescut din unităţile de terapie intensivă: 1g pe zi în doză unică sau fracţionată. În cazul utilizării hemofiltrării cu flux scăzut se recomandă ca dozele să fie cele recomandate în cazul insuficienţei renale. La pacienţii cu hemofiltrare venovenoasă şi hemodializă venovenoasă, dozele recomandate sunt cele din tabelele de mai jos. Tabel 5: Doza de ceftazidimă recomandată în hemofiltrarea venovenoasă continuă Funcţia renală reziduală (clearance-ul creatininei în ml/min) 0 5 10 15 20 Doza de întreţinere (mg) pentru o rată de ultrafiltrare (ml/min)1: 50 33,3 16,7 5 250 250 250 250 500 250 250 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 750 750 750 1 Doza de întreţinere trebuie administrată la fiecare 12 ore. 5 Tabel 6: Doza recomandată în hemodializa venovenoasă continuă Funcţia renală reziduală (clearance-ul creatininei în ml/min) Doza de întreţinere (mg) pentru un dializat cu debit de1: 1,0 litru/oră Rata de ultrafiltrare (litri/oră) 2,0 1,0 0,5 2,0 litri/oră Rata de ultrafiltrare (litri/oră) 2,0 1,0 0,5 500 500 750 500 750 500 750 500 1000 750 1 Doza de întreţinere trebuie administrată la fiecare 12 ore. 500 500 500 750 750 0 5 10 15 20 500 500 500 750 750 500 500 750 750 750 750 750 1000 1000 1000 Mod de administrare Ceftazidimă MIP trebuie administrat injectabil intravenos sau în perfuzie, sau intramuscular profund. Locurile recomandate pentru injectarea intramusculară sunt cadranul supero-extern al muşchiului gluteus maximus sau faţa laterală a coapsei. Soluţia Ceftazidimă MIP poate fi administrată direct în venă sau poate fi introdusă în linia de perfuzie la pacienţii cărora li se administrează parenteral lichide. Calea de administrare standard recomandată este cea intravenoasă, prin injectare intermitentă sau perfuzie continuă. Administrarea intramusculară trebuie utilizată numai atunci când nu se poate folosi calea intravenoasă sau este mai puţin adecvată pentru pacient. Doza depinde de severitatea infecţiei, sensibilitatea agentului patogen, localizarea şi tipul infecţiei, vârsta şi statusul funcţiei renale ale pacientului. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, alte cefalosporine sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 Antecedente de hipersensibilitate severă (de exemplu reacţie anafilactică) la orice antibiotic beta- lactamic (peniciline, monobactami şi carbapenemi). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacţii de hipersensibilitate Similar altor antibiotice beta-lactamice, s-au raportat reacţii de hipersensibilitate grave şi uneori letale. În caz de reacţii de hipersensibilitate severe tratamentul cu ceftazidimă trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiate măsurile de urgenţă corespunzătoare. Anterior iniţierii tratamentului, trebuie stabilit dacă pacientul prezintă în antecedentele reacţii severe de hipersensibilitate la ceftazidimă, alte cefalosporine sau orice tip de antibiotice beta-lactamice. Este necesară prudenţă în cazul administrării ceftazidimei la pacienţi cu antecedente de reacţii non-severe de hipersensibilitate la alte antibiotice beta-lactamice. Spectrul de activitate Ceftazidima are spectru de activitate antibacteriană limitat. Nu se recomandă utilizarea ceftazidimei ca medicaţie unică pentru tratamentul anumitor tipuri de infecţii, cu excepţia cazului în care agentul patogen este cunoscut ca fiind sensibil la ceftazidimă sau există o probabilitate foarte mare ca agentul patogen să fie sensibil la ceftazidimă. Acest raţionament se aplică în special atunci când se intenţionează administrarea la pacienţi cu bacteremie sau meningită bacteriană, infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi şi infecţii osoase şi articulare. În plus, ceftazidima este susceptibilă de a fi hidrolizată de câteva beta-lactamaze cu spectru larg (BLSL). Prin 6 urmare, atunci când ceftazidima este selectată pentru tratament, trebuie luate în considerare microorganismele producătoare de BLSL. Colita pseudomembranoasă Colita asociată antibioticelor şi colita pseudomembranoasă au fost raportate în asociere cu aproape toate tipurile de antibiotice, incluzând ceftazidima, şi pot varia ca severitate de la uşoară până la reacţii care pot pune în pericol viaţa. Prin urmare, este important ca acest diagnostic să fie avut în vedere la pacienţii care dezvoltă diaree în timpul sau după administrarea ceftazidimei (vezi pct. 4.8). Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu ceftazidimă şi administrarea tratamentului specific pentru Clostridium difficile. Este contraindicată administrarea medicamentelor care inhibă peristaltismul intestinal. Funcţia renală Tratamentul concomitent cu doze mari de cefalosporine sau cu medicamente nefrotoxice cum sunt exemplu aminoglicozide sau diuretice puternice (de exemplu furosemida) poate afecta funcţia renală. Ceftazidima este eliminată renal; prin urmare, dozele trebuie reduse în funcţie de gradul de insuficienţă renală. Pentru siguranţă şi eficacitate pacienţii cu insuficienţă renală trebuie monitorizaţi cu atenţie. Sechele neurologice au fost raportate ocazional când doza nu a fost redusă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Înmulţirea microorganismelor rezistente Utilizarea de lungă durată poate determina la înmulţirea microorganismelor rezistente (de exemplu enterococi, fungi), care pot impune întreruperea tratamentului sau adoptarea altor măsuri corespunzătoare. Este esenţială evaluarea periodică a pacienţilor. Interacțiunile cu teste de laborator Ceftazidima nu interferă cu testele enzimatice pentru glicozurie, însă pot apărea uşoare interferenţe (fals- pozitiv) cu metodele bazate pe reducerea cuprului (Benedict, Fehling, Clinitest). Ceftazidima nu interferă cu dozarea creatininei cu picrat alcalin. Pozitivarea testului Coombs în asociere cu utilizarea ceftazidimei la aproximativ 5% din pacienţi poate determina interferenţe în testul de compatibilitate încrucişată a sângelui. Conținutul de sodiu Informaţii importante despre unul dintre excipienții Ceftazidimă MIP: Fiecare flacon Ceftazidimă MIP 1 g conţine sodiu aproximativ 52 mg, echivalent cu 2,6 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Fiecare flacon Ceftazidimă MIP 2 g conţine sodiu aproximativ 104 mg, echivalent cu 5,2 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune S-au efectuat studii de interacţiune numai cu probenecid şi furosemidă. Tratamentul concomitent cu doze mari şi medicamente nefrotoxice poate afecta funcţia renală (vezi pct 4.4). Cloramfenicolul antagonizează in vitro ceftazidima şi alte cefalosporine. Relevanţa clinică a acestei observaţii este necunoscută, dar dacă se propune administrarea ceftazidimei în asociere cu cloramfenicol, trebuie luat în considerare acest posibil antagonism. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina 7 Datele provenite din utilizarea ceftazidimei la gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Ceftazidimă MIP trebuie prescris la gravide numai dacă beneficiile depăşesc riscul. Alăptarea Ceftazidima se excretă în laptele uman în cantităţi mici, dar la doze terapeutice ale ceftazidimei nu se anticipează apariţia de efecte la sugar. Ceftazidima poate fi utilizată în timpul alăptării. Fertilitatea Nu există date disponibile. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pot să apară reacţii adverse (de exemplu ameţeală), care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Cele mai frecvente reacţii adverse sunt eozinofilie, trombocitoză, flebită sau tromboflebită la administrare intravenoasă, diaree, creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice, erupţii cutanate maculopapulare sau urticariene, durere şi/sau inflamaţie după injectare intramusculară şi pozitivarea testului Coombs. Date din studii clinice sponsorizate sau nesponsorizate au fost utilizate pentru a determina incidenţa reacţiilor adverse frecvente şi mai puţin frecvente. Incidenţa celorlalte reacţii adverse a fost determinată în principal din datele după punerea pe piaţă şi se referă mai curând la rata de raportare decât la frecvenţa reală. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa reacţiilor adverse menţionate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10) Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) Foarte rare (< 1/10000), Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Eozinofilie Trombocitoză Candidoză (inclusiv vaginală şi orală) Neutropenie Leucopenie Trombocitopenie Cefalee Ameţeli 8 Agranulocitoză Anemie hemolitică Limfocitoză Anafilaxie (incluzând bronhospasm şi/sau hipotensiune arterială) (vezi pct. 4.4) Sechele neurologice1 Tulburări vasculare Tulburări gastro- intestinale Flebită sau tromboflebită la administrarea intravenoasă Diaree Diaree asociată tratamentului cu antibiotic şi colită2 (vezi pct. 4.4) Durere abdominală Greaţă Vărsături Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Creşterea tranzitorie a valorilor serice a uneia sau mai multor enzime hepatice3 Erupţii maculopapulare sau urticariene Prurit Parestezie Gust neplăcut Icter Necroliză epidermică toxică Sindrom Stevens- Johnson Eritem polimorf Angioedem Eozinofilie și simptome sistemice (sindromul DRESS)4 Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Durere şi/sau inflamaţie după injectarea intramusculară Test Coombs pozitiv5 Nefrită interstiţială Insuficienţă renală acută Creşteri tranzitorii ale uremiei, azotului ureic din sânge şi/sau creatininemiei Febră Investigaţii diagnostice 1 S-au raportat sechele neurologice incluzând tremor, mioclonie, convulsii, encefalopatie şi comă la pacienţi cu insuficienţă renală la care nu s-a redus în mod corespunzător doza de ceftazidimă. 2 Diareea şi colita pot fi asociate cu Clostridium difficile şi se poate prezenta sub formă de colită pseudomembranoasă. 3 ALT (SGPT), AST (SOGT), LHD, GGT, fosfatază alcalină. 4 Au fost raportate cazuri rare în care DRESS a fost asociat cu ceftazidimă. 5 Pozitivarea testului Combs s-a observat la aproximativ 5% dintre pacienţi şi poate interfera cu testul de compatibilitate încrucişată a sângelui. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România 9 Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucureşti 011478- RO, e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Supradozajul poate determina sechele neurologice incluzând encefalopatie, convulsii şi comă. Simptome de supradozaj pot să apară în cazul în care doza nu este redusă corespunzător la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Concentraţia plasmatică a ceftazidimei poate fi redusă prin hemodializă sau dializă peritoneală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, alte beta-lactamine, cefalosporine de generaţia a treia, codul ATC: J01DD02. Mecanism de acţiune Ceftazidima inhibă sinteza peretelui bacterian după ataşarea de proteinele care leagă penicilina (PLP). Astfel inhibă biosinteza peretelui celular (peptidoglican), care determină liza şi apoptoza celulei bacteriene. Relaţia dintre farmacocinetică/farmacodinamie În cazul cefalosporinelor, s-a demonstrat că cel mai important indice de farmacocinetică- farmacodinamie care se corelează cu eficacitatea in vivo este procentul din intervalul de dozaj în care concentraţia de medicament nelegat se menţine peste concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a ceftazidimei pentru fiecare specie în parte (adică %T > CMI). Mecanism de rezistenţă Rezistenţa bacteriană la ceftazidimă poate să apară prin unul sau mai multe dintre următoarele mecanisme: - hidroliza de către beta-lactamaze. Ceftazidima poate fi hidrolizată eficient de către anumite beta-lactamaze cu spectru larg (BLSL), incluzând familia SHV de BLSL şi enzimele de tip AmpC care pot fi induse sau inhibate constant la anumite specii bacteriene aerobe Gram-negativ - afinitate scăzută a proteinelor care leagă penicilina pentru ceftazidimă - absenţa permeabilităţii membranei exterioare, care restricţionează pătrunderea ceftazidimei la nivelul proteinelor care leagă penicilina din microorganismele Gram-negativ - mecanisme bacteriene de tip pompe de eflux. Valori critice Valorile critice ale concentraţiei minime inhibitorii (CMI) recomandate de EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sunt următoarele (2020-01-01): Microorganism Valori critice (mg/l) S Enterobacterales Pseudomonas spp.1 Aeromonas spp. Nu este corelat cu nici o specie2 S=sensibil, R=rezistent. ≤ 1 ≤ 0,001 ≤ 1 ≤ 4 10 R > 4 > 8 > 4 > 8 1 Valorile critice raportate la dozele terapeutice mari. 2 Valorile critice sunt valabile pentru o doză zilnică i.v. de 1 g x 3 și o doză mare de 2 g x 3. Sensibilitatea microbiologică Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de aria geografică şi în timp pentru specii selecţionate şi sunt necesare informaţii locale despre rezistenţă, mai ales în cazul tratamentului pentru infecţii severe. Dacă este necesar, se va solicita sfatul specialistului în cazul în care prevalenţa locală a rezistenţei face ca utilitatea medicamentului să fie pusă sub semnul îndoielii, cel puţin în cazul unor tipuri de infecţii. Specii frecvent sensibile Microorganisme aerobe Gram-pozitiv: Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Microorganisme aerobe Gram-negativ: Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria meningitidis Pasteurella multocida Proteus mirabilis Proteus spp (altele) Providencia spp. Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate fi o problemă Microorganisme aerobe Gram-negativ: Acinetobacter baumannii £+ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Klebsiella spp (altele) Pseudomonas aeruginosa Serratia spp Morganella morganii Microorganisme aerobe Gram-pozitiv: Staphylococcus aureus£ Streptococcus pneumoniae££ Streptococi din grupul Viridans Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv: Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Microorganisme anaerobe Gram-negativ: Fusobacterium spp Microorganisme cu rezistenţă înnăscută Bacterii aerobe Gram-pozitiv: Enterococci incluzând Enterococcus faecalis şi Enterococcus faecium Listeria spp Microorganisme anaerobe Gram-pozitiv: Clostridium difficile Microorganisme anaerobe Gram-negativ: Bacteroides species (multe tulpini de Bacteroides fragilis sunt rezistente). Altele: Chlamydia spp 11 Mycoplasma spp Legionella spp £ Se consideră că S. aureus meticilino-sensibil are sensibilitate înnăscută scăzută la ceftazidimă. Toate tulpinile de S. aureus meticilino-rezistent sunt rezistente la ceftazidimă. ££ Se anticipează ca S. pneumoniae cu sensibilitate intermediară sau rezistent la penicilină să prezinte cel puţin sensibilitate redusă la ceftazidimă. + Rate înalte de rezistenţă au fost observate în una sau mai multe zone/ţări/regiuni din cadrul UE. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea intramusculară a unor doze de 500 mg, respectiv 1 g de ceftazidimă, concentraţiile plasmatice maxime de 18 mg/l, respectiv 37 mg/l sunt atinse rapid. După 5 minute de la injectarea intravenoasă în bolus a 500 mg, 1 g sau 2 g, concentraţiile plasmatice sunt de 46 mg/l, 87 mg/l, respectiv 170 mg/l. Cinetica ceftazidimei este liniară în intervalul dozei unice de la 0,5 la 2 g după administrare intravenoasă sau intramusculară. Distribuţie Legarea de proteinele plasmatice este redusă, de aproximativ 10%. Concentraţii de ceftazidimă mai mari decât CMI pot fi atinse pentru microorganismele frecvente în ţesuturi precum oase, inimă, bilă, spută, umoarea apoasă, lichidul sinovial, pleural şi peritoneal. Ceftazidima traversează bariera fetoplacentară şi se excretă în laptele uman. Traversarea barierei hematoencefalice intacte este slabă, realizându-se concentraţii scăzute de ceftazidimă în lichidul cefalorahidian (LCR) în absenţa inflamaţiei. Cu toate acestea, concentraţii de 4-20 mg/l sau mai mari se realizează în LCR când meningele este inflamat. Metabolizare Ceftazidima nu se metabolizează. Eliminare După administrare pe cale parenterală concentraţiile plasmatice scad cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 2 ore. Ceftazidima se excretă sub formă nemodificată în urină prin filtrare glomerulară; aproximativ 80-90% din doză se regăseşte în urină în 24 de ore. Mai puţin de 1% se excretă prin bilă. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Eliminarea ceftazidimei este scăzută la pacienţii cu insuficienţă renală şi doza trebuie redusă (vezi pct 4.2). Insuficienţă hepatică Prezenţa insuficienţei hepatice uşoare până la moderată nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii ceftazidimei la persoane cărora li s-a administrat intravenos o doză de 2 g la interval de 8 ore, timp de 5 zile, cu condiţia ca funcţia renală să nu fi fost afectată (vezi pct 4.2). Vârstnici Clearance-ul redus observat la pacienţii vârstnici s-a datorat în principal scăderii corelate cu vârsta a clearance- ului renal al ceftazidimei. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a variat între 3,5 şi 4 ore după administrare în doză unică sau repetată timp de 7 zile, a unor doze de 2 g injectabil în bolus i.v. de două ori pe zi la pacienţi cu vârsta de 80 de ani sau peste. Copii Timpul de înjumătăţire plasmatică al ceftazidimei este prelungit la nou-născuţii la termen sau prematuri cu 4,5-7,5 ore după administrarea unor doze cuprinse între 25 şi 30 mg/kg. Cu toate acestea, la vârsta de 2 luni, timpul de înjumătăţire plasmatică se situează în intervalul pentru adulţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă 12 Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice de siguranţă, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu ceftazidimă. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Carbonat de sodiu anhidru 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6. Ceftazidimă este mai puțin stabilă în soluție de bicarbonat de sodiu decât în alte soluții intravenoase. Acesta nu se recomandă ca solvent. Ceftazidimă și aminiglicozidele nu trebuie amestecate în aceeași seringă sau linie de perfuzie. A fost raportată precipitarea soluţiei atunci când se adaugă vancomicină în soluţia de ceftazidimă. Se recomandă ca între administrările acestor două substanţe, dacă se foloseşte aceeaşi seringă sau linie de administrare, acestea să fie clătite. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani. Valabilitatea soluției preparate Stabilitatea chimică și fizică a soluției preparate a fost demonstrată pentru 6 ore la temperaturi de 25°C și 12 ore la 2-8°C. După reconstituirea cu lidocaină: se utilizează imediat (în timp de 2 ore). Din punct de vedere microbiologic, soluția preparată trebuie utilizată imediat. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Ceftazidimă MIP 1 g: pulbere în flacon de 15 ml, din sticlă incoloră (tip I), închis cu dop din cauciuc bromobutilic (tip I) și capsă detașabilă din aluminiu. Ceftazidimă MIP 2 g: pulbere în flacon de 50 ml, din sticlă incoloră (tip II), închis cu dop din cauciuc bromobutilic (tip I) și capsă detașabilă din aluminiu. Mărimi de ambalaj: 1, 5 sau 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Pe măsură ce pulberea se dizolvă, se eliberează dioxid de carbon şi se formează o presiune pozitivă. Micile bule de dioxid de carbon care se formează în soluţia reconstituită pot fi ignorate. Instrucţiuni pentru reconstituire A se vedea tabelul de mai jos pentru volumele care se adaugă şi concentraţiile soluţiilor, care poate fi util 13 atunci când sunt necesare doze fracţionate. Mărimea flaconului Cantitatea de solvent pentru reconstituirea soluţiei (ml) Concentraţia aproximativă (mg/ml) 1 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă 1 g Intramuscular Bolus intravenos Perfuzie intravenoasă 3 ml 10 ml 50 ml* 2 g pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă 2 g Bolus intravenos Perfuzie intravenoasă 10 ml 50 ml* 260 90 20 170 40 * Notă: Adăugarea trebuie efectuată în două etape Culoarea soluţiilor reconstituite este de la galben-deschis până la culoarea chihlimbarului, în funcţie de concentraţie, solventul utilizat pentru reconstituire şi condiţiile de păstrare. Conform recomandărilor oficiale, aceste variaţii de culoare nu afectează potenţa medicamentului. Compatibilitatea cu soluții intravenoase: Următoarele soluții sunt adecvate pentru prepararea soluției: - Apă pentru preparate injectabile - Soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) - Soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) Pentru administrare intramusculară ceftazidima poate fi reconstituită cu soluţie injectabilă de clorhidrat de lidocaină 1%. Prepararea soluţiei pentru injectare în bolus 1. Se introduce acul seringii prin capacul flaconului şi se adaugă cantitatea necesară de solvent. Se îndepărtează acul seringii. 2. Se agită pentru dizolvare: se eliberează dioxidul de carbon şi se obţine o soluţie clară după 1 până la 2 minute. 3. Se întoarce flaconul. Cu pistonul seringii complet apăsat, se introduce acul prin capacul flaconului şi se extrage întregul volum de soluţie în seringă (presiunea din seringă poate ajuta extragerea). Asiguraţi-vă că acul rămâne în soluţie şi că nu pătrunde în spaţiul capacului. Soluţia extrasă poate conţine mici bule de dioxid de carbon; acestea pot fi ignorate. Aceste soluţii se administrează direct în venă sau pot fi introduse în linia de perfuzie la pacienţii cărora li se administrează parenteral lichide. Ceftazidima este compatibilă cu majoritatea soluţiilor intravenoase. Prepararea soluţiilor perfuzabile Prepararea se efectuează utilizând în total 50 ml de solvent compatibil, adăugat în DOUĂ etape conform instrucţiunilor de mai jos. 1. Se introduce acul seringii prin capacul flaconului şi se adaugă 10 ml de solvent. 2. Se extrage acul şi se agită flaconul până la obţinerea unei soluţii limpezi. 3. Nu se introduce un ac pentru scoaterea gazului decât după dizolvarea pulberii. Se introduce un ac pentru scoaterea gazului prin capacul flaconului pentru a elibera presiunea din flacon. 4. Se transferă soluţia reconstituită în dispozitivul final de administrare (de exemplu mini-pungă sau set de tip biuretă) până la obţinerea unui volum total de 50 ml, şi se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 15 până la 30 min. Notă: Pentru a păstra sterilitatea medicamentului, este important să nu se introducă acul pentru scoaterea gazului înainte ca medicamentul să fie dizolvat. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 14 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ MIP Pharma GmbH Kirkeler Str. 41 66440 Blieskastel Germania Telefon: 0049 (0) 6842 9609 0 Fax: 0049 (0) 6842 9609 355 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Ceftazidimă MIP 1 g: 13182/2020/01-03 Ceftazidimă MIP 2 g: 13183/2020/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Iunie 2015 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2023 15