AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4630/2012/01-84 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Controloc 20 mg comprimate gastro-rezistente 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat gastro-rezistent conţine pantoprazol 20 mg (sub formă de sesquihidrat de sodiu). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat gastro-rezistent (comprimat). Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare galbenă, inscripţionat cu cerneală maro cu textul “P20” pe o față. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Controloc 20 mg este indicat la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani pentru: • Boala de reflux gastro-esofagian simptomatică. • Pentru controlul pe termen lung şi prevenirea recidivării esofagitei de reflux. Controloc 20 mg este indicat la adulţi pentru: • Prevenirea ulcerului gastroduodenal indus de medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene neselective (AINS) la pacienţii predispuşi la acest risc care necesită tratament continuu cu AINS (vezi pct. 4.4). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani Boala de reflux gastro-esofagian simptomatică Doza orală recomandată este de un comprimat gastro-rezistent de Controloc 20 mg pe zi. Simptomele sunt ameliorate, în general, într-o perioadă de 2-4 săptămâni. Dacă aceasta nu este suficientă, ameliorarea simptomelor are loc de obicei în termen de alte 4 săptămâni. După ameliorarea simptomelor, revenirea acestora poate fi controlată cu ajutorul unei doze de 20 mg, un comprimat, o dată pe zi, la nevoie. În cazul în care nu se realizează un control satisfăcător al simptomelor cu tratamentul la nevoie, se poate lua în considerare o trecere la terapia continuă. Controlul pe termen lung şi prevenirea recidivării esofagitei de reflux 1 Pentru controlul pe termen lung, se recomandă o doză de întreţinere de un comprimat gastro-rezistent de Controloc 20 mg pe zi, care poate fi mărită la 40 mg de pantoprazol pe zi dacă are loc o revenire a bolii. Pentru astfel de situaţii este disponibil Controloc 40 mg. După vindecarea recidivei, doza poate fi redusă din nou la Controloc 20 mg comprimate. Adulţi Prevenirea ulcerului gastroduodenal indus de medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene neselective (AINS) la pacienţii predispuşi la acest risc care necesită tratament continuu cu AINS Doza orală recomandată este de un comprimat gastro-rezistent de Controloc 20 mg pe zi. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică gravă nu trebuie depăşită doza zilnică de 20 mg de pantoprazol (vezi pct.4.4). Pacienţi cu insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.5.2). Pacienţi vârstnici La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.5.2). Copii sub vârsta de 12 ani Controloc nu este recomandat pentru utilizare la copii sub vârsta de 12 ani din cauza insuficienţei datelor de siguranţă şi de eficacitate pentru această grupă de vârstă (vezi pct.5.2). Mod de administrare Administrare orală Comprimatele nu trebuie mestecate sau zdrobite şi trebuie înghiţite întregi, cu apă, cu o oră înainte de masă. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, substituenţi cu benzimidazol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă enzimele hepatice trebuie monitorizate periodic pe durata tratamentului cu pantoprazol, în special în cazul utilizării pe termen lung. În cazul în care nivelul de enzime hepatice creşte, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.2). Co-administrare cu AINS Utilizarea Controloc 20 mg ca tratament de prevenire a ulcerului gastroduodenal indus de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene neselective (AINS) trebuie limitată la pacienţii care necesită tratament continuu cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene neselective şi care prezintă un risc ridicat de a dezvolta complicaţii gastrointestinale. Riscul ridicat trebuie evaluat în funcţie de factorii individuali de risc, de exemplu, vârstă înaintată (>65 ani), istoric de ulcer gastric sau duodenal sau de sângerări ale tractului gastrointestinal superior. Tumori maligne gastrice Răspunsul simptomatic la pantoprazol poate masca simptomele unei tumori maligne gastrice şi poate întârzia diagnosticul. La apariţia oricărui simptom alarmant (de exemplu, pierdere semnificativă 2 neintenţionată în greutate, vărsături recurente, disfagie, hematemeză, anemie sau melenă) şi când este suspectat sau prezent ulcerul gastric, trebuie exclus caracterul malign. Dacă simptomele persistă în ciuda unui tratament adecvat trebuie efectuate investigaţii suplimentare. Administrarea concomitentă cu inhibitori de protează HIV Nu este recomandată administrarea concomitentă de pantoprazol cu inhibitori de protează HIV pentru care absorbţia este dependentă de pH-ul acid intra-gastric, cum este atazanavir, datorită reducerii semnificative a biodisponibilităţii sale (vezi pct. 4.5). Influenţa asupra absorbţiei vitaminei B12 Pantoprazolul, la fel ca toate celelalte medicamente antiacide, poate reduce absorbţia vitaminei B12 (ciancobalamină) din cauza hipo- sau aclorhidriei. Acest aspect trebuie luat în considerare la pacienţii cu deficit de vitamina B12 sau la cei care prezintă factori de risc privind malabsorbţia vitaminei B12, în terapia de lungă durată, sau în cazul în care sunt observate simptomele clinice respective. Tratament pe termen lung În tratamentul pe termen lung, în special atunci când perioada de tratament depăşeşte 1 an, pacienţii trebuie ţinuţi sub supraveghere periodică. Infecţii gastrointestinale cauzate de bacterii Tratamentul cu Controloc poate conduce la un risc uşor sporit de infecţii gastrointestinale cauzate de bacterii precum Salmonella şi Campylobacter sau C. difficile. Hipomagneziemie S-a raportat apariţia rară de hipomagneziemie severă la pacienţii trataţi cu medicamente inhibitoare de pompă de protoni (IPP), precum pantoprazol, timp de cel puţin trei luni şi în majoritatea cazurilor timp de un an. Pot apărea manifestări grave ale hipomagneziemiei precum fatigabilitate, tetanie, delir, convulsii, ameţeli, aritmii ventriculare, însă aceste manifestări pot avea debut insidios şi pot fi trecute cu vederea. Hipomagneziemia poate duce la hipocalcemie și/sau la hipokaliemie (vezi pct. 4.8). La pacienţii cei mai afectaţi, în majoritatea cazurilor, simptomele de hipomagneziemie (și hipocalcemia și/sau hipokaliemia asociate cu hipomagneziemie) s-au ameliorat după începerea tratamentului cu magneziu şi încetarea administrării de IPP. În cazul pacienţilor la care se anticipează un tratament de lungă durată sau al celor cărora li se administrează IPP împreună cu digoxină sau alte medicamente care pot determina apariţia hipomagneziemiei (de exemplu, diuretice), profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să aibă în vederea determinarea concentraţiei de magneziu din sânge înainte de începerea tratamentului cu IPP şi periodic, în timpul tratamentului. Fracturi osoase Administrarea de medicamente inhibitoare de pompă de protoni (IPP), în special în doze mari şi pe perioade îndelungate (peste 1 an), poate creşte moderat riscul de fractură de şold, fractură radio-carpiană şi de coloană vertebrală predominant la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu alţi factori de risc cunoscuţi. Studiile observaţionale indică faptul că medicamentele inhibitoare de pompă de protoni pot determina creşterea cu 10-40% a riscului de fracturi. În anumite cazuri, respectiva creştere a riscului de fracturi este determinată de alţi factori de risc. Pacienţii cu risc de apariţie a osteoporozei trebuie trataţi conform ghidurilor clinice curente şi trebuie să beneficieze de un aport adecvat de vitamina D şi calciu. Lupus eritematos cutanat subacut (LECS) Inhibitorii de pompă de protoni sunt asociaţi cu cazuri foarte rare de LECS. Dacă leziunile apar, în special pe suprafeţele de piele expuse la soare, şi dacă sunt însoţite de artralgie, pacientul trebuie să caute ajutor medical imediat, iar profesionistul în domeniul sănătăţii trebuie să ia în considerare întreruperea tratamentului cu Controloc. Apariţia LECS după un tratament prealabil cu un inhibitor de pompă de protoni poate creşte riscul apariţiei LECS în cadrul administrării altor inhibitori de pompă de protoni. 3 Interferențe cu testele de laborator Creșterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale cromograninei A (CgA) poate interfera cu investigațiile pentru tumorile neuroendocrine. Pentru a evita această interferență, tratamentul cu Controloc trebuie oprit temporar, pentru cel puțin cinci zile înainte de evaluarea CgA (vezi pct. 5.1). Dacă, după evaluarea inițială, valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA și gastrinei nu revin la valorile din intervalul de referință, trebuie repetate evaluările la 14 zile de la întreruperea tratamentului cu inhibitor de pompă de protoni. Controloc conține Sodiu Acest medicament conţine sub 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, astfel putând fi considerat „lipsit de sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamente cu proprietăţi farmacocinetice de absorbţie pH-dependente Din cauza inhibării puternice şi de durată a secreţiei de acid gastric, pantoprazolul poate interfera cu absorbţia altor medicamente unde ph-ul gastric este un factor important al disponibilităţii orale, cum este cazul unor antifungice azole precum ketoconazolul, itraconazolul, posaconazolul şi alte medicamente precum erlotinibul. Inhibitori de protează anti-HIV Administrarea concomitentă de pantoprazol nu este recomandată cu inhibitori de protează anti-HIV, a căror absorbţie este dependentă de pH-ul acid intra-gastric, aşa cum este atazanavir, datorită reducerii semnificative a biodisponibilităţii lor (vezi pct. 4.4). Dacă această combinare a inhibitorilor de protează anti-HIV cu inhibitori de pompă de protoni este considerată absolut necesară, atunci se recomandă monitorizare clinică atentă (cum ar fi încărcătura virală). Nu trebuie depăşită doza zilnică de 20 mg pantoprazol. Doza de inhibitor de protează anti-HIV poate necesita ajustare. Anticoagulante cumarinice (phenprocoumon sau warfarină) Administrarea concomitentă a pantoprazolului cu warfarină sau phenprocoumon nu a afectat farmacocinetica warfarinei, phenprocoumonului sau INR. Totuşi au fost raportate cazuri de creştere a INR-ului şi a timpului de protrombină la pacienţi care au primit IPP concomitent cu warfarină sau phenprocoumon. Creşterile INR-ului şi a timpului de protrombină poate duce la sângerare anormală şi chiar deces. Pacienţii trataţi cu pantoprazol şi warfarină sau phenprocoumon pot necesita monitorizarea creşterii INR-ului şi a timpului de protrombină. Metotrexat Au fost raportate nivele sanguine crescute de metotrexat la unii pacienţi la care s-au utilizat concomitent doze mari de metotrexat (de exemplu 300 mg) şi inhibitori de pompă de protoni. Prin urmare, în cazurile unde este utilizată o doză mare de metotrexat, spre exemplu cancer şi psoriazis, poate fi necesar să fie luată în considerare o întrerupere temporară a tratamentului cu pantoprazol. Alte studii privind interacţiunile Pantoprazolul este metabolizat în mare parte la nivelul ficatului, prin intermediul sistemului enzimatic citocrom P450. Principala cale de metabolizare este demetilarea de către CYP2C19, iar printre celelalte căi de metabolizare se numără oxidarea de către CYP3A4. Studiile privind interacţiunile cu medicamente metabolizate pe aceleaşi căi, precum carbamazepina, diazepamul, glibenclamida, nifedipinul şi contraceptivele orale care conţin levonorgestrel şi etinilestradiol nu au indicat interacţiuni clinice semnificative. Nu poate fi exclusă interacţiunea dintre pantoprazol şi alte medicamente sau componente, care sunt metabolizate de acelaşi sistem enzimatic. 4 Rezultatele unei serii de studii privind interacţiunile au demonstrat că pantoprazolul nu realizează metabolizarea substanţelor active metabolizate de CYP1A2 (precum cafeina, teofilina), CYP2C9 (precum piroxicamul, diclofenacul, naproxenul), CYP2D6 (precum metoprololul), CYP2E1 (precum etanolul) sau nu interferă cu absorbţia digoxinei asociată cu p-glicoproteina. Nu au fost semnalate niciun fel de interacţiuni cu antiacidele administrate concomitent. Au fost, de asemenea, realizate studii privind interacţiunile la administrarea concomitentă a pantoprazolului cu anumite antibiotice (claritromicină, metronidazol, amoxicilină). Nu au fost observate niciun fel de interacţiuni clinic relevante. Medicamente care inhibă sau induc CYP2C19: Inhibitorii de CYP2C19, cum este fluvoxamina, pot creşte expunerea sistemică a pantoprazolului. Trebuie luată în considerare reducerea dozei la pacienţii trataţi cu doze mari de pantoprazol, perioade lungi de timp, sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Inductorii enzimatici care afectează CYP2C19 şi CYP3A4, cum este rifampicina şi sunătoarea (Hypericum perforatum) pot reduce concentraţiile plasmatice a IPP care sunt metabolizaţi prin aceste sisteme enzimatice. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina O sumă moderată de date privind femeile gravide (între 300-1000 rezultate obţinute din sarcini) nu indică risc de malformaţii sau toxicitate fetală / neonatală la utilizarea de pantoprazol. Studiile effectuate pe animale au arătat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauţie, este preferabil a se evita utilizarea Controloc în timpul sarcinii. Alăptarea Studiile efectuate pe animale au demonstrat excreţia de pantoprazol în laptele matern. Nu există informaţii suficiente privind excreţia pantoprazolului în laptele matern uman dar a fost raportată excreţia în laptele matern uman. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuţi / copii. De aceea, o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau întreruperea terapiei/ abţinerea de la terapia cu Controloc trebuie luată având în vedere beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile terapiei cu Controloc pentru mamă. Fertilitatea În urma studiilor efectuate la animale nu a existat nicio evidență a afectării fertilităţii după administrarea de pantoprazol (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pantoprazol nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot apărea reacţii adverse la medicament precum senzaţia de ameţeală şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8). Dacă pacientul prezintă aceste simptome, acesta trebuie să întrerupă activităţile care presupun conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Aproximativ 5 % dintre pacienţi pot manifesta reacţii adverse la medicament (RAM). Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse raportate la utilizarea de pantoprazol, acestea sunt prezentate în următoarea ordine a frecvenţei: 5 Foarte frecvente (≥1/10); frecvente ( ≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (frecvenţă care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). Pentru toate reacţiile adverse raportate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă, nu este posibilă aplicarea unui criteriu de frecvenţă şi astfel, acestea sunt menţionate ca având o frecvenţă „necunoscută”. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1. Reacţii adverse observate în timpul studiilor clinice cu pantoprazol şi în experienţa ulterioară punerii pe piaţă. Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Frecvenţă Clasă de sisteme de organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Agranulocitoză Hipersensibilitate (inclusiv reacţii anafilactice şi şoc anafilactic) Hiperlipidemii şi creşteri ale valorilor lipidlore (trigliceride, colesterol); modificări de greutate corporală Depresie (şi toate simptomele de agravare asociate) Trombocitopenie; Leucopenie; Pancitopenie Dezorientare (şi toate simptomele de agravare asociate) Hiponatremie Hipomagnezemie (vezi pct. 4.4); Hipocalcemie(1); Hipopotasemie(1) Halucinaţii; Confuzie (în special la pacienţii predispuşi, precum şi agravarea acestor simptome în cazul preexistenţei lor) Parestezie Colită microscopică Tulburări psihice Tulburări ale somnului Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări gastrointestinale Cefalee; Ameţeală Modificări ale gustului Tulburări de vedere/vedere înceţoşată Polipi ai glandelor fundice (benigni) Diaree; greaţă/vărsături; Distensie abdominală şi 6 Frecvenţă Clasă de sisteme de organe Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Afecţiuni musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută balonare; Constipaţie; Senzaţie de gură uscată; Durere şi disconfort în zona abdominală Valori crescute ale enzimelor hepatice (transaminaze, γ-GT) Eczeme / exantem / erupţii; Prurit Valori crescute de bilirubină Urticarie; Angioedem Artralgie; Mialgie Fractură de şold, fractură radio-carpiană şi de coloană vertebrală (vezi pct. 4.4). Ginecomastie Astenie, oboseală şi indispoziţie Creşterea temperaturii corporale; Edem periferic Leziuni hepatocelulare; Icter; Insuficienţă hepatocelulară Sindromul Stevens-Johnson; Sindromul Lyell; Eritem multi- form; Fotosensibilitate; Lupus eritematos cutanat subacut (vezi pct. 4.4); Reacție la medicamente cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS) Spasm muscular(2) Nefrită tubulo- interstiţială (NTI) (cu posibilă progresie către insuficienţă renală) 1. Hipocalcemia și/sau hipokaliemia pot fi asociate cu apariția hipomagnezemiei(vezi pct. 4.4) 7 2. Spasm muscular ca o consecinţă a tulburării electrolitice Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu s-a raportat niciun simptom de supradozaj la om. Dozele de până la 240 mg administrate intravenos într-un interval de 2 minute au fost bine tolerate. Deoarece pantoprazolul este puternic legat de proteine, acesta nu este uşor dializabil. În caz de supradoză cu semne clinice de intoxicaţie, în afară de tratament simptomatic şi suportiv, nu există recomandări terapeutice specifice. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupă farmacoterapeutică: inhibitori de pompă de protoni, codul ATC: A02BC02 Mecanism de acţiune Pantoprazolul este un substitut al benzimidazolului care inhibă secreţia de acid hidrocloric în stomac prin blocarea specifică asupra pompelor de protoni ale celulelor parietale. Pantoprazolul este transformat în forma sa activă în mediul acid din împrejmuirea celulelor parietale unde va inhiba enzima H+, K+-ATP-azei, adică etapa finală a producţiei de acid hidrocloric din stomac. Inhibarea este dependentă de doză şi afectează atât secreţia bazală cât şi pe cea stimulată de acid. La majoritatea pacienţilor, eliminarea simptomelor are loc în termen de 2 săptămâni. Ca şi în cazul altor inhibitori de pompă de protoni şi al inhibitorilor receptorilor H2, tratamentul cu pantoprazol reduce aciditatea din stomac şi ca urmare provoacă o creştere a nivelului de gastrină, proporţional cu reducerea nivelului de aciditate. Creşterea nivelului de gastrină este reversibilă. Deoarece pantoprazolul se leagă de enzima distală faţă de nivelul receptor al celulei, acesta poate inhiba secreţia de acid hidrocloric în mod independent de stimularea provocată de alte substanţe (acetilcolină, histamină, gastrină). Efectul este acelaşi indiferent dacă medicamentul este administrat oral sau intravenos. Efecte farmacodinamice Valorile gastrinei a jeun cresc sub influenţa pantoprazolului. La utilizarea pe termen scurt, în majoritatea cazurilor aceste valori nu depăşesc limita superioară normală. În timpul unui tratament pe termen lung, nivelurile de gastrină se dublează, în cele mai multe cazuri. Cu toate acestea, o mărire excesivă apare numai în cazuri izolate. Ca urmare, în timpul unui tratament de lungă durată o creştere uşoară spre moderată a numărului de celule endocrine (ECL) din stomac se constată într-un număr mic de situaţii (de la hiperplazie simplă la hiperplazie adenomatoidă). Totuşi, conform studiilor efectuate până în prezent, nu a fost constatată formarea de precursori carcinoizi (hiperplazie atipică) sau carcinoizi gastrici la oameni, după cum s-a descoperit în cadrul experimentelor efectuate pe animale (vezi punctul 5.3.). 8 Conform rezultatelor studiilor efectuate pe animale, nu se poate exclude influenţa unui tratament de lungă durată cu pantoprazol, de peste un an, asupra parametrilor endocrini ai tiroidei. Pe durata tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentraţia plasmatică a gastrinei crește, ca reacție la secreția scăzută de acid. Valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA cresc și ca urmare a acidității gastrice scăzute. Valoarea crescută a concentraţiilor plasmatice ale CgA poate interfera cu investigațiile pentru tumorile neuroendocrine. Dovezile publicate disponibile sugerează că tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni trebuie întrerupt cu 5 zile până la 2 săptămâni înainte de evaluările CgA. Astfel, valorile CgA fals crescute ca urmare a tratamentului cu IPP au posibilitatea să revină la valorile din intervalul de referință. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Pantoprazol este absorbit rapid şi concentraţia maximă în plasmă este obţinută după o singură doză orală de 20 mg. În medie, concentraţiile maxime în ser, de aproximativ 1-1,5 µg/ml , se obţin la circa 2,0 h – 2,5 h după administrare şi aceste valori rămân constante după administrări multiple. Farmacocinetica nu variază după administrarea unei doze unice sau repetate. În intervalul de dozare cuprins între 10 şi 80 mg, cinetica plasmatică a pantoprazolului este liniară atât după administrarea orală, cât şi după cea intravenoasă. S-a constatat că biodisponibilitatea absolută obţinută dintr-un comprimat este de aproximativ 77 %. Ingestia concomitentă de alimente nu influenţează valoarea ASC, concentraţia serică maximă, şi în consecinţă, biodisponibilitatea. Prin ingestia concomitentă de alimente va creşte doar variabilitatea perioadei de absorbţie. Distribuţie Legarea pantoprazolului de proteinele serice este de aproximativ 98 %. Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,15 l/kg. Metabolizare Substanţa este metabolizată aproape exclusivi în ficat. Principala cale de metabolizare este demetilarea de către CYP2C19, cu o conjugare ulterioară cu sulfatul, iar printre celelalte căi de metabolizare se numără oxidarea de către CYP3A4. Eliminare Timpul de înjumătăţire final este de aproximativ 1 oră, iar clearance-ul este de circa 0,1 l/h/kg. Au existat câteva cazuri de eliminare întârziată la unii subiecţi. Din cauza legăturii specifice a pantoprazolului cu pompele de protoni din celula parietală, timpul de înjumătăţire a eliminării nu este corelat cu o durată de acţiune mult mai lungă (inhibarea secreţiei de acid). Eliminarea renală reprezintă principala cale de excreţie (aproximativ 80 %) pentru metaboliţii pantoprazolului, restul fiind excretat prin fecale. Principalul metabolit existent atât în ser, cât şi în urină, este desmetilpantoprazolul, care se conjugă cu sulfatul. Timpul de înjumătăţire al principalului metabolit (aproximativ 1,5 h) nu este mai mare decât cel al pantoprazolului. Grupe speciale de pacienţi Metabolizatori lenţi Aproximativ 3 % din populaţia europeană prezintă un deficit funcţional al enzimei CYP2C19 şi aceste persoane au fost identificate ca metabolizatori lenți. La aceşti pacienţi, metabolizarea pantoprazolului este catalizată probabil în principal de CYP3A4. După administrarea unei doze unice de pantoprazol de 40 mg, aria medie de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a fost de aproximativ 6 ori mai mare la metabolizatorii slabii decât la subiecţii cu enzima CYP2C19 funcţională 9 (metabolizator activ). Valorile medii ale concentraţiilor plasmatice maxime au crescut cu aproximativ 60 %. Aceste constatări nu au afectat dozarea pantoprazolului. Insuficienţa renală Nu este recomandată reducerea dozei când pantoprazolul este administrat la pacienţi cu insuficienţă renală (inclusiv pacienţi trataţi prin dializă). Ca şi în cazul subiecţilor sănătoşi, timpul de înjumătăţire al pantoprazolului este scurt şi în această situaţie. Pantoprazolul va fi dializat numai în cantităţi foarte reduse. Deşi principalul metabolit are un timp de înjumătăţire întârziat într-o proporţie moderată (2 – 3 h), excreţia este totuşi rapidă şi astfel nu are loc acumularea. Pacienţi vârstnici O uşoară creştere a valorilor AUC şi Cmax la voluntarii în vârstă faţă de subiecţii mai tineri nu este nici ea relevantă din punct de vedere clinic. Copii şi adolescenţi După administrarea orală a unor doze unice de 20 sau 40 mg de pantoprazol la copii cu vârste cuprinse între 5 şi 16 ani, valorile ASC şi Cmax se situau în intervalul corespunzător valorilor de la adulţi. După administrarea intravenoasă a unor doze unice de 0,8 sau 1,6 mg/kg de pantoprazol la copii cu vârste cuprinse între 2 şi 16 ani nu s-a constatat nicio asociere semnificativă între clearance-ul pantoprazolului şi vârstă sau greutatea corporală. Valoarea ASC şi volumul de distribuţie au fost conforme cu datele obţinute la adulţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. În cadrul unor studii cu durata de de 2 ani privind carcinogenitatea efectuate pe şobolani au fost identificate neoplasme neuroendocrine. În plus, în prestomacul şobolanilor s-au găsit papiloame cu celule scuamoase. Mecanismul care duce la formarea carcinoizilor gastrici prin benzimidazoli substituiţi a fost investigat cu atenţie şi duce la concluzia că aceasta este o reacţie secundară la nivelurile extrem de ridicate de gastrină serică care apar la şobolani în timpul tratamentului cronic cu doze mari. În timpul studiilor cu durata de doi ani efectuate pe rozătoare s-a observat un număr ridicat de tumori hepatice la şobolani şi la femelele de şoareci şi au fost interpretate ca fiind rezultatul unei rate metabolice înalte a pantoprazolului în ficat. În cadrul unui studiu cu durata de 2 ani s-a observat o uşoară creştere a modificărilor neoplastice ale tiroidei în grupul şobolanilor care au primit cea mai mare doză (200 mg/kg). Incidenţa acestor neoplasme este asociată cu modificările induse de pantoprazol în descompunerea tiroxinei în ficatul şobolanilor. Nu se aşteaptă efecte secundare asupra glandelor tiroide deoarece doza terapeutică la om este scăzută. În cadrul unui studiu peri-postnatal asupra funcției de reproducere, efectuat la șobolani, conceput în scopul evaluării dezvoltării osoase, au fost observate semne de toxicitate la pui (mortalitate, greutate corporală medie mai redusă, creștere medie mai redusă a greutății corporale și creștere osoasă redusă) la expuneri (Cmax) de aproximativ 2 ori mai mari decât expunerea clinică la om. Până la finalul fazei de recuperare, parametrii osoși au fost similari în toate grupurile, iar greutățile corporale au prezentat de asemenea o tendință de reversibilitate după o perioadă de recuperare fără administrarea medicamentului. Mortalitatea crescută a fost raportată numai la puii de șobolan înainte de înțărcare (vârsta până la 21 zile), ceea ce se estimează că ar corespunde vârstei de până la 2 ani la sugari. Relevanța acestei constatări pentru populația pediatrică nu este clară. Un studiu peri-postnatal anterior efectuat la șobolani, cu doze ușor mai scăzute, nu a relevat efecte adverse la doze de 3 mg/kg comparativ cu o doză redusă de 5 mg/kg în acest studiu. Investigaţiile nu au evidenţiat dovezi cu privire la fertilitate redusă sau efecte teratogenice. 10 S-a studiat penetrarea placentei la şobolan şi s-a descoperit că aceasta sporeşte odată cu avansarea gestaţiei. Ca urmare, concentraţia de pantoprazol la fetus creşte cu puţin înainte de naştere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Carbonat de sodiu anhidru Manitol (E 421) Crospovidonă Povidonă K 90 Stearat de calciu Strat superficial: Hipromeloză Povidonă K 25 Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172) Propilenglicol Copolimer de etilacrilat şi acid metacrilic (1:1) Polisorbat 80 Lauril sulfat de sodiu Trietil citrat Cerneală de inscripţionare: Shellac Oxid roşu de fer (E 172) Oxid negru de fer (E 172) Oxid galben de fer (E 172) Amoniac concentrat 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate Blistere: 3 ani Flacoane: 3 ani. După prima deschidere: 120 zile. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită precauţii speciale pentru păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane din PEÎD cu capac din PEJD a 7, 10, 14, 15, 24, 28, 30, 48, 49, 56, 60, 84, 90, 98, 98 (2x49), 100, sau 112 comprimate gastro-rezistente 11 Flacoane din PEÎD cu capac din PEJD a 50, 56, 84, 90, 112, 140, 140 (10x14), 140 (5x28), 150 (10x15), 280 (20x14), 280 (10x28), 500 sau 700 (5x140) comprimate gastro-rezistente, ambalaje pentru uz spitalicesc Cutie de carton cu blister din Al/Al fără ranforsare sau cu blister din Al/Al cu ranforsare din carton a 7, 10, 14, 15, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 90, 98, 98(2x49), 100, 112 sau 168 comprimate gastro-rezistente. Cutie de carton cu blister din Al/Al fără ranforsare sau cu blister din Al/Al cu ranforsare din carton a 50, 56, 84, 90, 112, 140, 50 (50x1), 140(10x14), 140 (2x28), 150(10x15), 280 (20x14) , 280 (10x28 ), 500 sau 700(5x140) comprimate gastro-rezistente, ambalaj pentru uz spitalicesc. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Takeda GmbH Byk Gulden Strasse 2, D-78467 Konstanz, Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 4630/2012/01-84 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Noiembrie 2001 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2023 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Nationale a Medicamentului si Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro 12