1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13709/2021/01-02 Anexa 2 NR. 13710/2021/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI Zatinex 30 mg capsule gastrorezistente Zatinex 60 mg capsule gastrorezistente 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat). Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine duloxetină 60 mg (sub formă de clorhidrat). Excipient cu efect cunoscut: Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine zahăr aproximativ 59,6 – 67,8 mg. Fiecare capsulă gastrorezistentă conţine zahăr aproximativ 119,2 – 135,6 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă gastrorezistentă Capsule cu capac albastru opac şi corp alb opac, de aproximativ 15 mm, inscripționate cu cerneală neagră cu “E” pe capac și cu “127” pe corp, care conțin pelete sferice de culoare aproape albă până la bej/somon. Capsule cu capac albastru opac şi corp verde opac, de aproximativ 19 mm, inscripționate cu cerneală neagră cu “E” pe capac și cu “129” pe corp, care conțin pelete sferice de culoare aproape albă până la bej/somon. 4. DATE CLINICE 4.1. Indicaţii terapeutice Tratamentul tulburării depresive majore Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică Tratamentul tulburării de anxietate generalizată Zatinex este indicat la adulţi. Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1. 4.2. Doze şi mod de administrare Doze Tulburarea depresivă majoră Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În studiile clinice au fost evaluate, din punctul de vedere al siguranţei, doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze că pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată ar putea să beneficieze de creşteri ale dozei. 2 Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament. După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni, pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au un istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă durată, cu doze de 60 până la 120 mg pe zi. Tulburarea de anxietate generalizată Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de 30 mg, administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient, doza trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor. La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră, doza iniţială şi de întreţinere este de 60 mg o dată pe zi (vezi de asemenea recomandările de administrare a dozelor de mai sus). În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct de vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în considerare o creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate. După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a se evita recăderile. Durerea din neuropatia diabetică periferică Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În studiile clinice au fost evaluate, din punctul de vedere al siguranţei, doze mai mari de 60 mg o dată pe zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată divizat în prize egale. Concentraţia plasmatică a duloxetinei prezintă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă, unii pacienţi care răspund insuficient la doza de 60 mg pot beneficia de o doză mai mare. Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la tratamentul iniţial inadecvat, este puţin probabil să apară un răspuns suplimentar după acest interval de timp. Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la interval de trei luni) (vezi pct. 5.1). Întreruperea tratamentului Se va evita întreruperea bruscă a tratamentului. La întreruperea tratamentului cu Zatinex doza trebuie redusă treptat, pe o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct 4.4. şi 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii dozei sau după întreruperea tratamentului, se va lua în considerare revenirea la doza prescrisă anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm gradat . Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu se recomandă nicio ajustare a schemei de tratament la pacienţii vârstnici numai pe baza criteriului de vârstă. Totuşi, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special în cazul dozei de 120 mg duloxetină pe zi administrată pentru tulburarea depresivă majoră sau pentru tulburarea de anxietate generalizată, pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică Zatinex nu trebuie utilizat la pacienţii cu afecţiuni hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Insuficienţă renală 3 Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei 30 până la 80 ml/min). Zatinex nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min; vezi pct. 4.3). Copii şi adolescenţi Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1). Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul de tulburare de anxietate generalizată la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani. Datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2. Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Pentru administrare orală. 4.3. Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Este contraindicată utilizarea concomitentă a Zatinex cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5). Afecţiuni hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Zatinex nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamină, ciprofloxacină sau enoxacină (inhibitori potenţi ai CYP1A2), dat fiind că această administrare concomitentă duce la concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei (vezi pct. 4.5). Insuficienţă renală severă (clearance al creatinineiv < 30 ml/min) (vezi pct. 4.4). Iniţierea tratamentului cu Zatinex este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, deoarece există un risc potenţial de puseu hipertensiv (vezi pct. 4.4 și 4.8). 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Manie şi crize convulsive Zatinex trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare bipolară şi/sau crize convulsive. Midriază În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea Zatinex la pacienţii cu presiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi închis. Tensiune arterială şi frecvenţă cardiacă La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost raportate cazuri de puseu hipertensiv la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte afecţiuni cardiace cunoscute, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată împreună cu medicamente ce îi pot influenţa metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor ce prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu 4 duloxetină trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8). La pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată nu trebuie inițiat tratamentul cu duloxetină. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează hemodializă (clearance al creatininei < 30 ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu insuficiență renală uşoară sau moderată, vezi pct. 4.2. Sindrom serotoninergic Similar altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, INRS antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot influenţa sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitaţie, halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie), tulburări neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree). Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergică este justificat din punct de vedere clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi creşterii dozei. Sunătoare În cursul utilizării concomitente a Zatinex cu preparate vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente. Suicid Tulburare depresivă majoră şi tulburare de anxietate generalizată Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării. Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Zatinex pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră. Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O meta-analiză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc c rescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo. În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8). Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a celor cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii (şi 5 persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice modificare a stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale comportamentului şi să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome. Durere din neuropatia diabetică periferică În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideaţie şi comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar în depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente supărătoare. Hemoragii S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Se recomandă prudenţă la pacienţii care iau anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia trombocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic (AAS)) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare cunoscute. Hiponatremie La administrarea de duloxetină, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de sodiu seric a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi determinată de sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIHAD). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt pacienţii vârstnici, pacienții cu ciroză, cei deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice. Întreruperea tratamentului Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi la 23% dintre cei care au luat placebo. Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii definitive a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2). Vârstnici Datele asupra utilizării dozei de duloxetină 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive majore sau tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă atunci când se tratează pacienţi vârstnici cu doze maxime (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Acatizie/nelinişte psihomotorie Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Această manifestare este cel mai probabil să apară în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna. Medicamente care conţin duloxetină Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii din neuropatia diabetică, tulburare depresivă majoră, tulburare de anxietate generalizată şi incontinenţă urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie evitată. 6 Hepatită/creştere a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşterea severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (> 10 ori limita superioară a valorilor normale), hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu alte medicamente care determină afectare hepatică. Zahăr Capsulele gastrorezistente Zatinex conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament. Copii şi adolescenţi Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani Zatinex nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo, în studiile clinice, s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se ia totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariţia simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală (vezi pct. 4.8). 4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea Zatinex (vezi pct. 4.3). Utilizarea Zatinex concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la pacienţii trataţi cu Zatinex (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii plasmatice crescute de duloxetină, deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în metabolizarea duloxetinei. Fluvoxamina (100 mg o dată/zi), un inhibitor puternic al CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut ASC 0-t de 6 ori. De aceea Zatinex nu trebuie administrat concomitent cu un inhibitor puternic al CYP1A2, ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3). Medicaţie SNC: Riscul utilizării duloxetinei concomitent cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă prudenţă atunci când Zatinex se administrează concomitent cu alte medicamente sau substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative). Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au luat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă Zatinex se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice, cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive triciclice cum este clomipramina sau amitriptilina, IMAO precum moclobemida sau linezolid, sunătoare (Hypericum perforatum), triptani, tramadol, petidină şi triptofan (vezi pct. 4.4). 7 Efectul duloxetinei asupra altor medicamente: Medicamente metabolizate de CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost influențată semnificativ de administrarea concomitentă cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi). Medicamente metabolizate de CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6. Când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi concomitent cu o doză unică de desipramină, un substrat CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Administrarea concomitentă a duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la administrarea Zatinex concomitent cu medicamente metabolizate predominant de CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC], de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină), în special dacă acestea au indice terapeutic îngust (cum sunt flecainida, propafenona şi metoprololul). Anticoncepţionale orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo cu privire la interacţiunile medicamentoase. Anticoagulante şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este administrată concomitent cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare, din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare atribuit interacţiunilor farmacodinamice. S-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată concomitent cu warfarină. Totuşi, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina, în condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei. Efecte ale altor medicamente asupra duloxetinei Antiacide şi antagonişti H2: administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra vitezei sau gradului de absorbţie a duloxetinei, după administrarea orală a unei doze de 40 mg. Inductori ai CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici, în comparaţie cu nefumătorii. 4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea Duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femele au fost evidente numai la doze care au provocat toxicitate maternă. Sarcina Nu există date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este necunoscut. Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou născut (HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei având în vedere mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei). 8 Similar altor medicamente serotoninergice, la nou născut pot apare simptome de întrerupere după utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la duloxetină pot include hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere fie în primele zile după naştere. Zatinex trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului. Alăptarea Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar, este aproximativ 0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea de Zatinex în cursul alăptării nu este recomandată. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Utilizarea de Zatinex se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca în cazul în care prezintă sedare sau ameţeli să evite activităţi potenţial periculoase, de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse a. Sumarul profilului de siguranţă Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu duloxetină au fost greaţă, cefalee, xerostomie, somnolenţă şi ameţeală. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare până la moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se remită chiar dacă tratamentul a continuat. b. Tabel cu sumarul reacţiilor adverse Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate, atât cele provenite din rapoarte spontane, cât şi cele din cursul studiilor clinice placebo-controlate (însumând 9454 pacienţi în total, dintre care 5703 trataţi cu duloxetină şi 3751 cu administrare de placebo) efectuate pentru indicațiile de depresie, tulburare de anxietate generalizată şi neuropatie diabetică periferică algică. Tabelul 1: Reacţii adverse Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi<1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Infecţii şi infestări Laringită Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie anafilactică Tulburare de hipersensibilitat e Tuburări endocrine Hipotiroidie Tulburări metabolice şi de nutriţie 9 Scădere a apetitului alimentar Hiperglicemie (raportată în special la pacienţii diabetici) Deshidratare Hiponatremie SIADH 6 Tulburări psihice Insomnie Agitaţie Scădere a libidoului Anxietate Tulburări ale orgasmului Vise neobişnuite Ideaţie suicidară 5,7 Tulburare a somnului Bruxism Dezorientare Apatie Comportament suicidar 5,7 Manie Halucinaţii Agresivitate şi furie 4 Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Somnolenţă Ameţeli Letargie Tremor Parestezii Mioclonii Acatizie 7 Nervozitate Tulburări ale atenţiei Disgeuzie Diskinezie Sindromul picioarelor neliniştite Somn neodihnitor Sindrom serotoninergic 6 Convulsii 1 Nelinişte psihomotorie 6 Simptome extrapiramidale 6 Tulburări oculare Vedere neclară Midriază Afectare a vederii Glaucom Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus 1 Vertij Otal gie Tulburări cardiace Palpitaţii Tahicardie Aritmie supraventriculară, în special fibrilaţie atrială Tulburări vasculare Creştere a tensiunii arteriale 3 Congestie facială Sincopă 2 Hipertensiune arterială 3,7 Hipotensiune arterială ortostatică 2 Extremităţi reci Puseu hipertensiv 3,6 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Căscat Constricţie faringiană Epistaxis Tulburări gastro-intestinale Greaţă Xerostomie Constipaţie Diaree Durere abdominală Vărsături Dispepsie Flatulenţă Hemoragie gastrointestinală 7 Gastroenterită Eructaţii Gastrită Disfagie Stomatită Hematochezie Halenă 10 Tulburări hepatobiliare Hepatită 3 Creştere a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (ALAT, ASAT, fosfataza alcalină) Afecțiuni hepatice acute Insuficienţă hepatică 6 Icter 6 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hipersudoraţie Erupţii cutanate tranzitorii Transpiraţii nocturne Urticarie Dermatită de contact Transpiraţii reci Reacţii de fotosensibilitate Tendinţă crescută la echimoze Sindrom Stevens Johnson 6 Angioedem 6 Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Dureri musculo- scheletice Spasme musculare Tensiune musculară Fasciculaţii musculare Trismus Tulburări renale şi ale căilor urinare Disurie Polakiurie Retenţie urinară Dificultate la urinare Nicturie Poliurie Reducere a fluxului urinar Miros anormal al urinii Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncţie erectilă Tulburare de ejaculare Ejaculare întârziată Hemoragii în sfera ginecologică Tulburări menstruale Disfuncţie sexuală Durere la nivelul testiculelor Simptome specifice menopauzei Galactoree Hiperprolactine mie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Căderi 8 Fatigabilitate Durere toracică 7 Indispoziţie Senzaţie de rece Sete Frison Stare generală de rău Senzaţie de cald Tulburări de mers Investigaţii diagnostice Scădere în greutate Creştere în greutate Creştere a concentraţiei Creştere a colesterolemie 11 plasmatice a creatinin- fosfokinazei Creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului 1 Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea tratamentului. 2 Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea tratamentului. 3 Vezi pct. 4.4. 4 Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după întreruperea sa. 5 Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). 6 Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost observate în studiile clinice placebo controlate. 7 Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8 Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥ 65 de ani) c. Descrierea reacţiilor adverse selectate Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului (inclusiv insomnie şi vise intense), oboseală, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij. În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste evenimente sunt uşoare până la moderate şi auto-limitate, dar la unii pacienţii pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă se recomandă ca, atunci când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar. Valoarea HbA1c a fost stabilă, atât la pacienţii trataţi cu duloxetină cât şi la cei la care s-a administrat placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 săptămâni, a existat o creştere a valorii HbA1c, atât în grupul de tratament cu duloxetină, cât şi în cel cu asistenţă de rutină, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator respective au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor. Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel constatat la pacienţii la care s-a administrat placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei la care s-a administrat placebo. d. Copii şi adolescenţi Un total de 509 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră şi 241 copii cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au fost trataţi cu duloxetină în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacţiilor adverse al duloxetinei la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi. 12 Un total de 467 copii şi adolescenţi iniţial randomizaţi la terapia cu duloxetină în studiile clinice, a prezentat o scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni, comparativ cu o scădere în greutate de 0,9 kg la 353 pacienţi la care s-a administrat placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la şase luni, aceşti pacienţi în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială, pe baza datelor referitoare la populaţia de vârstă şi de sex potrivite. În studiile cu durata de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii şi adolescenţi, a fost observată o scădere globală medie de 1% în percentila înălţimii (scădere de 2% la copii (7-11 ani) şi creştere de 0,3% la adolescenţi (12-17 ani)), (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente, în doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină în monoterapie, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină în monoterapie sau asociată cu alte medicamente) au inclus somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize convulsive, vărsături şi tahicardie. Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua în considerare tratamentul specific (cum este administrarea de ciproheptadină şi/sau control al temperaturii). Trebuie asigurată permeabilitatea căilor respiratorii. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună cu măsuri simptomatice şi suportive corespunzătoare. Lavajul gastric poate fi indicat dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, alte antidepresive, codul ATC: N06AX21. Mecanism de acţiune Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale. Efecte farmacodinamice În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se 13 consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente de inhibare a durerii din sistemul nervos central. Eficacitate clinică şi date de siguranţă Tulburarea depresivă majoră: Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a inclus 3158 pacienţi (1285 pacienţi-ani de expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în doza recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la pacienţi adulţi cu tulburare depresivă majoră, trataţi în ambulator. Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrată la doze zilnice între 60 şi 120 mg într-un total de cinci din şapte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi cu tulburare depresivă majoră trataţi în ambulator. Duloxetina a demonstrat superioritate statistică faţă de placebo, măsurată prin ameliorarea scorului total (incluzând atât simptomele emoţionale cât şi somatice ale depresiei) pe Scala Hamilton pentru depresie de 17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ statistic mai mari pentru duloxetină, în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi în studiile clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25). Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul pe termen scurt, deschis, cu durata de 12 săptămâni, tratați cu doza de duloxetină 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi pentru administrarea de duloxetină 60 mg o dată pe zi sau placebo, pentru încă 6 luni. Administrarea dozei de duloxetină 60 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate semnificativă statistic, în comparaţie cu placebo (p=0,004), în ceea ce priveşte criteriul principal - prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 17% pentru duloxetină şi de 29% pentru placebo. De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp semnificativ mai lung (p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv, faţă de pacienţii randomizaţi la administrarea de placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în decursul fazei deschise (28 până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60 mg până la 120 mg pe zi. De-a lungul celor 52 de săptămâni de tratament dublu orb, controlat placebo, 14,4% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină şi 33,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au înregistrat reapariţia simptomelor depresive (p<0,001). Efectul administrării dozei de duloxetină 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥65 ani) a fost examinat specific într-un studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii scorului la HAMD17 la pacienţii trataţi cu duloxetină, în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea dozei de duloxetină 60 mg o dată pe zi la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la adulţii mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate şi, în consecinţă, se recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi. Tulburarea de anxietate generalizată: Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci studii clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo de evaluare în faza acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate generalizată. Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo aşa cum s-a măsurat prin ameliorarea scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum şi pe scala de dizabilitate Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de remisiune au fost de asemenea mai mari cu duloxetină faţă de placebo. Din punctul de vedere al ameliorărilor scorului total pe scala HAM-A, duloxetina a demonstrat rate de eficacitate comparabile cu venlafaxina. Într-un studiu de prevenire a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la tratamentul deschis cu duloxetină, cu durata de 6 luni, au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie pentru tratament cu duloxetină, fie pentru administrarea de placebo. Administrarea dozelor de duloxetină de 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo (p<0,001) în ceea 14 ce priveşte criteriul principal - prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul până la recădere. Incidenţa recăderilor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 14% pentru duloxetină şi de 42% pentru placebo. Eficacitatea administrării dozelor de duloxetină 30-120 mg (administrare flexibilă), o dată pe zi la pacienţii vârstnici (> 65 ani) cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic în HAM - un scor total de pacienţi trataţi cu duloxetină, în comparație cu pacienţii la care s-a administrat placebo. Eficacitatea şi siguranţa administrării dozelor de duloxetină 30-120 mg o dată pe zi la pacienţii vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în studiile cu pacienţi adulţi mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate şi, prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când se utilizează această doză la vârstnici. Durerea din neuropatia diabetică periferică: Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22-88 ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau criteriile de diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Criteriul principal de evaluare a fost media săptămânală a durerii medii în decurs de 24 ore, înregistrată de către pacienţi în jurnal zilnic, pe o scală Likert de 11 puncte. În ambele studii, administrarea dozelor de duloxetină 60 mg o dată pe zi şi duloxetină 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ durerea, în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima săptămână de tratament. Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active nu a fost semnificativă. La aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină, versus 40% dintre cei la care s-a administrat placebo, s-a consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor referitoare la durere. Cifrele corespunzătoare pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost de 50% şi, respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate în funcţie de apariţia somnolenţei în cursul tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat somnolenţă, răspunsul clinic s-a manifestat la 47% dintre cei care au utilizat duloxetină şi la 27% dintre cei la care s-a administrat placebo. La pacienţii care au prezentat somnolenţă, ratele răspunsului clinic au fost 60% pentru duloxetină şi de 30% pentru placebo. Este puţin probabil ca pacienţii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de tratament să atingă acest nivel prin tratament mai îndelungat. Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă de timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief Pain Inventory (BPI). Copii şi adolescenţi Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani. Două studii clinice randomizate, dublu- orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2). Aceste două studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi substanţă activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare controlată de tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici braţul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s-au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la obiectivul final pe baza scorului total conform Children ́s Depression Rating Scale- revizuita (CDR-R). Întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu duloxetină, în comparaţie cu cei trataţi c u fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În timpul perioadei de 10 săptămâni de tratament acut, au fost raportate comportament suicidar (duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3 din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au prezentat comportament suicidar (incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente pe an pe pacient pentru duloxetină şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a trecut de la administrarea de placebo la terapia cu duloxetină a avut un comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei. 15 Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizată. Studiul a inclus 10 săptămâni de fază acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost utilizată o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creştere lentă a dozei de la 30 mg o dată pe zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o ameliorare crscută, semnificativă statistic, a simptomelor GAD, masurată prin scor de severitate PARS pentru GAD (diferenţa medie între duloxetină şi placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 - 4.0]), după 10 săptămâni de tratament. Menţinerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10 săptămâni de tratament nu a fost nicio diferenţă semnificativă statistic între grupul de terapie cu duloxetină şi grupul cu administrare de placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza recţiilor adverse. Doi pacienţi care au trecut de la administrarea de placebo la terapia cu duloxetină după faza acută au prezentat comportament suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilită o concluzie asupra raportului beneficiu / risc global în această grupă de vârstă (vezi de asemenea pct. 4.2 şi 4.8). Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la impunerea obligativităţii de a transmite rezultatele studiilor cu duloxetină la toate subseturile populaţiei de copii şi adolescenţi în tratamentul episodului depresiv major, durerea neuropată diabetică şi tulburarea de anxietate generalizată. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea duloxetinei la copii şi adolescenţi. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă, fumat şi statusul de metabolizator prin intermediul CYP2D6. Absorbţie: Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80% (medie de 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime şi secundar reduc nivelul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nici o semnificaţie clinică. Distribuţie: Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de insuficienţa renală sau hepatică. Metabolizare: Duloxetina este metabolizată extensiv iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea celor doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6- metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori lenți prin intermediul CYP2D6 nu a fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari. Eliminare: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17 ore (în medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră). Grupe speciale de pacienţi 16 Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de sex feminin. Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice (≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire plasmatică este cu aproximativ 25% mai lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica modificări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţa renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), dializaţi, au valori ale Cmax şi ASC ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Insuficienţa hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au influenţat farmacocinetica duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă. Femei care alăptează: Distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12 săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 μg/zi. Lactaţia nu a influenţat farmacocinetica duloxetinei. Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17 ani, cu tulburare depresivă majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a fost caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentraţiilor plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii şi adolescenţi au fost în mare parte în domeniul de concentraţii observate la pacienţii adulţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolani. În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. La femelele de şoarece tratate cu duloxetină timp de 2 ani s-a constatat incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat dulo xetină (45 mg/kg şi zi) înaintea şi în cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârziere a creşterii urmaşilor, la niveluri de expunere sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi ale scheletului la niveluri de expunere sistemică sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC). Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea enzimelor hepatice, şi vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Valorile fără efecte adverse au fost determinate a fi de 20 mg / kg / zi. 17 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conținutul capsulei Hipromeloză Talc Dioxid de titan ( E171) Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil 1:1, dispersie 30% Trietil citrat Sfere de zahăr Zahăr Capsula Gelatină Dioxid de titan (E 171) Indigotină (E 132) Oxid galben de fer (E 172) (numai pentru concentratia de 60 mg). Cerneală de inscripționare Shellac Propilenglicol (E 1520) Oxid negru de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare 30 mg: Blister din OPA-Al-PVC/Al: Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. Blister din PVC-PVDC/Al: A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 60 mg: Blister din OPA-Al-PVC/Al: Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Blister din PVC-PVDC/Al: A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Zatinex este disponibil în cutii cu 28 capsule gastrorezistente. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerințe speciale. 18 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Antibiotice SA Str. Valea Lupului nr. 1, 707410 Iași, România 8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13709/2021/01-02 13710/2021/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizație - Iulie 2015 Reînnoirea autorizaţiei – Februarie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2021