AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12800/2019/01 Anexa 2 12801/2019/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rivastigmină Stada 4,6 mg/24 ore plasture transdermic Rivastigmină Stada 9,5 mg/24 ore plasture transdermic Rivastigmină 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Rivastigmină Stada 4,6 mg/24 ore plasture transdermic Fiecare plasture transdermic eliberează rivastigmină 4,6 mg în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de 5 cm2 conţine rivastigmină 9 mg. Rivastigmină Stada 9,5 mg/24 ore plasture transdermic Fiecare plasture transdermic eliberează rivastigmină 9,5 mg în 24 ore. Fiecare plasture transdermic de 10 cm2 conţine rivastigmină 18 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Plasture transdermic Plasture transdermic rotund, de tip matriceal alcătuit din trei straturi reprezentate de un film de susţinere, matricea medicamentoasă acrilică care conţine substanţa activă, matricea adezivă (silicon) și în plus un strat dreptunghiular de eliberare a substanței active. Partea exterioară a stratului posterior este translucidă, albă, marcată cu cerneală neagră după cum urmează: Rivastigmina 4,6 mg/24 ore plasture transdermic: “Rivastigmina” și “4,6 mg/24 h” Rivastigmina 9,5 mg/24 ore plasture transdermic : “Rivastigmina” și “9,5 mg/24 h” 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat severe ale demenţei Alzheimer. 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul trebuie iniţiat şi urmărit de un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Similar altor tratamente inițiate la pacienții cu demență, tratamentul cu rivastigmină trebuie început numai dacă există un însoţitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient. 1 Doze Plasturi transdermici Rata de eliberare a rivastigminei in vivo pe 24 ore 4,6 mg Rivastigmină Stada 4,6 mg/24 h Rivastigmină Stada 9,5 mg/24 h 9,5 mg Rivastigmină Stada 13,3 mg/24 h* 13,3 mg *doza de 13,3 mg/24 h nu poate fi atinsă pentru acest medicament. În situațiile în care această doză trebuie utilizată, vă rugăm să utilizați alte medicamente care conțin rivastigmină, pentru care plasturii cu concentrația de 13,3 mg/24 h sunt disponibili Doza iniţială Tratamentul se inițiază cu 4,6 mg/24 h. Doza de întreţinere După o perioadă minimă de patru săptămâni de tratament şi dacă este bine tolerată, conform aprecierii medicului curant, doza de 4,6 mg/24 h trebuie crescută până la 9,5 mg/24 h, doza zilnică eficace recomandată, care trebuie menţinută atâta timp cât pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice. Creșterea dozei 9,5 mg/24 ore este doza de întreţinere zilnică eficace recomandată care trebuie fi menţinută atât timp cât pacientul continuă să demonstreze beneficii terapeutice. Dacă este bine tolerată şi numai după minim şase luni de tratament la o doză de 9,5 mg/24 h, medicul curant poate avea în vedere creşterea dozei până la 13,3 mg/24 h la pacienţi care au demonstrat o deteriorare cognitivă semnificativă (de exemplu scăderea MMSE) şi/sau declin funcţional (pe baza opiniei medicului) în timpul administrării dozei zilnice eficace recomandate de 9,5 mg/24 h (vezi pct. 5.1). Beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. De asemenea, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului când nu mai există dovezi ale obţinerii unui efect terapeutic la administrarea dozei optime. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă sunt observate reacţii adverse gastro-intestinale până la dispariţia acestor reacţii adverse. Tratamentul cu plasturi transdermici poate fi reluat la aceeaşi doză dacă tratamentul nu este întrerupt pentru mai mult de trei zile. În caz contrar, tratamentul trebuie reînceput cu 4,6 mg/24 ore. La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 3 mg/zi administrată oral, se poate face Înlocuirea capsulelor sau a soluțiilor orale cu plasturi transdermici Pe baza expunerii comparabile între administrarea orală şi transdermică a rivastigminei (vezi pct. 5.2), pacienţilor trataţi cu rivastigmină capsule sau soluţie orală le poate fi schimbat tratamentul la rivastigmină plasturi transdermici după cum urmează:  trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.  trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.  administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. Dacă doza de 9 mg/zi administrată oral nu este stabilă şi bine tolerată se recomandă trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore.  La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 6 mg/zi administrată oral, se poate face La un pacient în tratament cu o doză, stabilă şi bine tolerată, de rivastigmină de 9 mg/zi La un pacient în tratament cu o doză de rivastigmină de 12 mg/zi administrată oral, se poate face trecerea la plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore. 2 După trecerea la plasturi transdermici 4,6 mg/24 ore, în cazul în care aceştia sunt bine toleraţi timp de minim patru săptămâni de tratament, doza de 4,6 mg/24 ore trebuie crescută la 9,5 mg/24 ore, care este doza eficace recomandată. Se recomandă aplicarea primului plasture transdermic în ziua imediat următoare ultimei doze administrate oral. Grupe speciale de pacienți  Copii și adolescenți: utilizarea Rivastigmină Stada nu are relevanță la copii și adolescenți în tratamentul bolii Alzheimer Pacienți cu greutate sub 50 kg: La pacienții cu greutate sub 50 kg se recomandă prudență la doze peste doza eficientă recomandată de 9,5 mg/24 ore (vezi pct. 4.4). Aceștia pot prezenta reacții adverse mai frecvente și prezintă probabilitate mai mare de întrerupere a tratamentului datorită reacțiilor adverse. Insuficiență hepatică: La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Oricum, datorită expunerii acestei categorii de pacienți așa cum s-a observat la administrarea formelor orale, trebuie respectate recomandări de dozare în funcție de toleranța individuală deoarece pacienții cu insuficiență hepatică semnificativă pot prezenta diferite reacții adverse. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost studiați (vezi pct.4.4 și 5.2). Insuficienţă hepatică: Datorită expunerii crescute în insuficienţa hepatică uşoară până la moderată,, aşa cum s-a observat la formele orale, trebuie urmate cu stricteţe recomandările pentru stabilirea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală Pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse e în funcţie de doză. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. (vezi pct. 5.2).     Mod de administrare Plasturii transdermici trebuie aplicaţi o dată pe zi pe pielea curată, uscată, fără păr, sănătoasă şi intactă de pe partea superioară sau inferioară a spatelui, de pe braţ sau piept, într-un loc în care să nu se frece de îmbrăcămintea strâmtă. Nu se recomandă aplicarea plasturelui transdermic pe coapsă sau pe abdomen deoarece s-a observat o scădere a biodisponibilităţii rivastigminei la aplicarea plasturelui transdermic pe aceste zone ale corpului. Plasturele transdermic nu trebuie aplicat pe pielea înroşită, iritată sau tăiată. Reaplicarea pe exact aceeaşi porţiune de piele în decurs de 14 zile trebuie evitată pentru a scădea riscul potenţial de iritare cutanată. Pacienţii şi aparținătorii trebuie instruiţi cu privire la informaţiile importate privind administrarea:  Plasturele aplicat în ziua anterioară trebuie îndepărtat înainte de aplicarea unui plasture nou în fiecare zi (vezi pct. 4.9). Plasturele trebuie înlocuit cu unul nou după 24 de ore. Trebuie purtat numai un singur plasture o dată (vezi pct. 4.9). Plasturele trebuie apăsat bine, timp de minimum 30 de secunde, cu palma, până când marginile se lipesc bine. Dacă plasturele cade, trebuie aplicat un plasture nou pentru restul zilei, apoi trebuie înlocuit la aceeaşi oră, ca de obicei, în ziua următoare. Plasturele poate fi supus unor situaţii cotidiene, inclusiv baie şi temperaturi ridicate. Plasturele nu trebuie expus la surse externe de căldură (de exemplu lumină solară excesivă, saună, solar) perioade îndelungate de timp. Plasturele nu trebuie tăiat în bucăţi.       4.3 Contraindicaţii 3 Utilizarea acestui medicament este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi carbamaţi sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Antecedente de reacţii adverse la locul de aplicare care sugerează dermatita de contact alergică la aplicarea plasturelui cu rivastigmină (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse creşte la doze mai mari, în special la modificarea dozei. Dacă tratamentul este întrerupt pentru mai mult de 3 zile, el trebuie reiniţiat cu 4,6 mg/24 ore. Utilizare neadecvată a produsului și erori de dozaj care determină supradozaj Utilizarea neadecvată a medicamentului și erorile de dozaj la utilizarea Rivastigmină Stada plasture transdermic pot duce la reacții adverse grave; unele cazuri au necesitat spitalizare și rar au fost letale (vezi pct.4.9). Majoritatea cazurilor de utilizare neadecvată a medicamentului și erori de dozaj au fost legate de faptul că nu s-a îndepărtat plasturele vechi la aplicarea unia nou sau au fost utilizați mai mulți plasturi în același timp. Pacienții și aparținătorii acestora trebuie instruiți cu privire la instrucțiunile de administrare ale Rivastigmina Stada plasture transdermic (vezi pct.4.2). Tulburări gastro-intestinale Tulburările gastro-intestinale cum sunt greaţa şi vărsăturile depind de doză și pot să apară în special la începutul tratamentului şi/sau la creşterea dozei (vezi pct.4.8). Aceste reacţii adverse apar mai frecvent la femei. Pacienții care prezintă semne și simptome de deshidratare ca urrmare a vărsăturilor sau diareei prelungite pot fi reechilibrați prin administrare intravenoasă de lichide și scăderea sau întreruperea dozei și tratament prompt. Deshidratarea se poate asocia cu evoluție nefavorabilă. Scădere ponderală Pacienții cu boală Alzheimer pot prezenta scăderi ponderale pe parcursul utilizării inhibitorilor de colinesterază, incluzând rivastigmina. Greutatea pacienților trebuie monitorizată pe parcursul tratamentului cu Rivastigmină Stada plasture transdermic. Bradicardie Rivastigmina poate determina apariția bradicardiei, care constituie un factor de risc în apariția torsadei vârfurilor, mai ales la pacienții cu factori de risc. Se recomandă precauție la pacienții cu risc crescut de apariție a torsadei vârfurilor; de exemplu, cei cu insuficiență cardiacă decompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii, predispoziție la hipokaliemie sau hipomagneziemie sau utilizarea concomitentă împreună cu medicamente cunoscute a induce prelungirea intervalului QT și/sau torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5 și 4.8). Alte reacții adverse Se recomandă prudență la administrarea Rivastigmină Stada  La pacienții cu sindrom de sinus bolnav sau tulburări de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio- ventricular) (vezi pct 4.8) La pacienții cu ulcer gastric sau duodenal activ sau la pacienții cu predispoziție pentru aceste afecțiuni deoarece rivastigmina poate determina creșterea secreției gastrice (vezi pct.4.8) La pacienții cu predispoziție la obstrucția urinară și convulsii deoarece colinomimeticele pot induce sau agrava aceste afecțiuni La pacienții cu antecedente de astm bronșic sau boală pulmonară obstructivă    Reacții la locul de aplicare Reacțiile care pot apare la locul de aplicare al plasturilor de rivastigmină sunt de obicei de intensitate ușoară până la moderată. Pacienții și îngrijitorii acestora trebuie instructați adecvat. Aceste reacții nu reprezintă indicație de sensibilizare. Oricum, utilizarea plasturelui de rivastigmină poate determina dermatită alergică de contact. 4 Dermatita alergică de contact trebuie suspectată dacă reacția de la nivelul locului de aplicare se extinde mai mult decât dimensiunea plasturelui, dacă există dovezi a unei reacții locale mai intense (de exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) și dacă simptomele nu se ameliorează semnificativ la 48 de ore de la îndepărtarea plasturelui. În aceste cazuri tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.3). Pacienții care prezintă reacții la nivelul locului de aplicare al plasturelui de rivastigmină sugestive pentru dermatita alergică de contact, dar care necesită tratament cu rivastigmină trebuie să fie transferați pe rivastigmină orală după obținerea unui test alergic negativ și cu supraveghere medicală atentă. Este posibil ca unii pacienți cu sensibilitate la rivastigmină prin expunere la plasturele de rivastigmină să nu poată utiliza nicio formă de rivastigmina. Au existat raportări rare după punerea pe piaţă de situații în care pacienţii au dermatită alergică (diseminată) la administrarea de rivastigmină, indiferent de calea de administrare (orală, transdermică). În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3). Alte atenționări și precauții Rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Trebuie evitat contactul cu ochii după manevrarea Rivastigmină Stada plasture transdermic (vezi pct. 5.3). Mâinile trebuie spălate cu apă și săpun după îndepărtarea plasturelui. În cazul contactului cu ochii și în cazul în care aceștia devin roșii după manevrarea plasturelui, clătiți imediat cu o cantitate suficientă de apă și adresați-vă unui medic dacă simptomele nu se remit. Grupe speciale de pacienți  Pacienții cu greutate sub 50 kg pot prezenta mai multe reacții adverse și pot prezenta riscul de întrerupere a tratamentului datorită reacțiilor adverse (vezi pct.4.2). Acești pacienți trebuie urmăriți cu prudență pentru reacții adverse (de exemplu senzație de greață în exces și vărsături) și aveți în vedere scăderea dozei la 4,6 mg/24 ore plasture transdermic dacă aceste reacții apar Insuficiență hepatică: Pacienții cu insuficiență hepatică semnificativă clinic pot prezenta mai multe reacții adverse (vezi pct 4.2 și 5.2). Aveți în vedere utilizarea dozei de 4,6 mg/24 ore plasture transdermic ca doză inițială și maximă la acești pacienți Insuficienţă hepatică: Pacienţii cu insuficienţă hepatică semnificativă din punct de vedere clinic pot prezenta mai multe reacţii adverse Trebuie respectate cu stricteţe recomandările privind creşterea dozelor în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost studiaţi. Trebuie procedat cu precauţie la ajustarea dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).. Insuficienţă renală: Nu este necesara ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renala (vezi pct 5.2).    4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Ca inhibitor de colinesterază, rivastigmina poate potenţa în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolină. Se recomandă prudenţă în alegerea anestezicelor. Dacă este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustării dozei sau întreruperea temporară a tratamentului. Având în vedere efectele farmacodinamice, şi reacţiile adverse suplimentare rivastigmina nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe colinomimetice şi poate interfera cu acţiunea medicamentelor anticolinergice. (de exemplu, oxibutinină, tolterodină). Au fost raportate reacţii adverse suplimentare care au dus la apariţia bradicardiei (care poate duce la sincopă) la administrarea concomitentă a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) şi a rivastigminei. Se anticipează că beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totuşi, au fost primite şi raportări de la pacienţii care utilizează alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie când rivastigmina este combinată cu beta-blocante şi alte medicamente pentru tratarea 5 bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonişti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpină). Deoarece bradicardia constituie un factor de risc în apariţia torsadei vârfurilor, combinaţia de rivastigmină şi medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt antipsihoticele, şi anume unele fenotiazine (clorpromazină, levomepromazină), benzamide (sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, veralipridă), pimozidă, haloperidol, droperidol, cisapridă, citalopram, difemanil, eritromicină IV, halofantrin, mizolastin, metadonă, pentamidină şi moxifloxacină, trebuie observată cu precauţie şi, de asemenea, poate fi necesară monitorizarea clinică (EKG). Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între rivastigmină şi digoxină, warfarină, diazepam sau fluoxetină în studiile la voluntari sănătoşi. Creşterea timpului de protrombină, indusă de warfarină, nu este afectată de administrarea de rivastigmină. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace după administrarea concomitentă de digoxină şi rivastigmină. Având în vedere calea de metabolizare, interacţiunile cu alte medicamente sunt puţin probabile, deşi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediată de butirilcolinesterază a altor substanţe. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina La animalele gestante, rivastigmina şi/sau metaboliţii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaşte dacă acest lucru are loc şi la om.Pentru rivastigmină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. În studii peri/postnatale la şobolan, s-a observat o creştere a timpului de gestaţie. Rivastigmina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Alăptarea La animale, rivastigmina se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă rivastigmina se excretă şi în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigmină nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Nu au fost observate reacţii adverse ale rivastigminei asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilităţii la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivă a capacităţii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameţeli şi somnolenţă. Prin urmare, rivastigmina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor cu demenţă, trataţi cu rivastigmină, trebuie să fie evaluată periodic de către medicul curant. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță Reacțiile cutanate de la locul de aplicare (de obicei eritem ușor până la moderat al locului de aplicare) sunt cele mai frecvente reacții adverse observate la utilizarea Rivastigmină Stada plasture transdermic. Cele mai frecvente reacții adverse după acestea sunt cele gastro-intestinale incluzând greață și vărsături. Reacțiile adverse din tabelul 1 sunt enumerate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate organe și sisteme și de frecvență. Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 6 Lista reacțiilor adverse Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse raportate la 1670 pacienți cu demență Alzheimer tratată în cadrul studiilor clinice randomizate, de tip dublu-orb, placebo și activ controlate cu rivastigmină plasture transdermic pentru o durată de 24-48 săptămâni și din datele obținute ulterior punerii pe piață. Infecţii şi infestări Frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Cu frecvență necunoscută Tulburări psihice Infecţie urinară Anorexie, scăderea apetitului Deshidratare Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvență necunoscută Anxietate, depresie, delir, agitație Agresiune Halucinații, neliniște, coșmaruri Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Cu frecvență necunoscută Tulburări cardiace Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Cefalee, sincopă, amețeli Activitate psihomotorie în exces Simptome extrapiramidale Agravarea bolii Parkinson, convulsii, tremor, somnolenţă Bradicardie Bloc atrio-ventricular, fibrilaţie atrială, tahicardie, sindrom de sinus bolnav Tulburări vasculare Cu frecvență necunoscută Hipertensiune arterială Tulburări gastro-intestinale Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, durere abdominală Ulcer gastric Pancreatită Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută Hepatită, valori crescute ale testelor funcţiei hepatice Erupție cutanată tranzitorie Prurit, eritem, urticarie, vezicule, dermatită alergică diseminată Incontinență urinară Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Cu frecvență necunoscută Tulburări renale și așe căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Reacții cutanate la nivelul locului de aplicare (de exemplu eritem al locului de aplicare, prurit al locului de aplicare, edem al locului de aplicare, dermatită a locului de aplicare, iritație a locului de aplicare), stare de astenie (fatigabilitate, astenie), pirexie, scădere ponderală Căderi accidentale Rare *Într-un studiu controlat, cu durata de 24 săptămâni, la pacienţi japonezi, au fost raportate ca fiind „foarte frecvente" eritemul la locul aplicării, edemul la locul aplicării şi pruritul la locul aplicării. Descrierea anumitor reacții adverse La administrarea unor doze mai mari de 13,3 mg/24 ore în studiul prezentat mai sus, s-au observat insomnie și insuficiență cardiacă mai frecvent decât în cazul dozei de 13,3 mg/24 ore sau placebo, sugerând o relație de tip efect doză. Oricum, aceste evenimente nu apar cu frecvență mai mare în cazul plasturilor transdermici de rivastigmină 13,3 mg/24 ore comparativ cu placebo. 7 Următoarele reacții adverse au fost observate numai în cazul rivastigmină capsule și soluție orală și nu în studiile clinice cu rivastigmină plasturi transdermici: somnolență, stare generală de rău, tremor, confuzie, hiperhidroză (frecvent); ulcere duodenale, angină pectorală (rar); hemoragie gastro- intestinală (foarte rar); și unele cazuri de vărsături severe au fost asociate cu ruptură de esofag (cu frecvență necunoscută). Iritaţii cutanate În studiile clinice, controlate, dublu-orb, reacţiile la locul aplicării au fost, în majoritate, uşoare până la moderate ca severitate. Incidenţa reacţiilor cutanate la locul aplicării care au dus la întreruperea tratamentului a fost de ≤2,3% la pacienţii trataţi cu rivastigmina plasturi transdermici. Incidenţa reacţiilor cutanate la locul aplicării care au dus la întreruperea tratamentului a fost mai mare la populaţia asiatică, şi anume cu 4,9%, respectiv 8,4% mai mare la populaţia chineză, respectiv japoneză. În două studii clinice, dublu-orb, controlate cu placebo, de 24 de săptămâni, reacţiile cutanate au fost apreciate la fiecare vizită utilizându-se o scală de evaluare a iritaţiilor cutanate. Când a fost observată la pacienţii trataţi cu rivastigmina plasturi transdermici, iritaţia cutanată a fost, preponderent, uşoară ca severiate. Aceasta a fost evaluată ca fiind severă la ≤2,2% dintre pacienţii din aceste studii şi la ≤3,7% dintre pacienţii trataţi cu rivastigmina plasturi transdermici într-un studiu la pacienţi japonezi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental cu rivastigmină administrată oral nu au fost asociate cu niciun semn clinic sau simptom şi aproape toţi pacienţii implicaţi au continuat tratamentul cu rivastigmină la 24 ore de la administrarea supradozei.. A fost raportată toxicitate colinergică, cu simptome muscarinice care sunt observate în caz de intoxicaţii moderate, de exemplu, mioză, eritem, tulburări digestive, inclusiv durere abdominală, greaţă, vărsături şi diaree, bradicardie, bronhospasm şi secreţii bronhice crescute, hiperhidroză, urinare şi/sau defectare involuntare, lacrimaţie, hipotensiune arterială şi hipersecreţie salivară. În cazurile mai severe, pot apărea efecte nicotinice, cum sunt slăbiciune musculară, fasciculaţii, crize convulsive şi stop respirator, cu posibil rezultat letal. Suplimentar, după punerea pe piaţă, au existat cazuri de ameţeli, tremor, cefalee, somnolenţă, stare de confuzie, hipertensiune arterială, halucinaţii şi stare generală de rău. Supradozajul cu rivastigmina plasture transdermic în urma utilizării greşite/erorilor de dozaj (aplicarea simultană a mai multor plasturi) după punerea pe piaţă şi, rar, în studii clinice. Tratament Deoarece rivastigmina are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 3,4 ore şi o durată de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandă ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, să nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmină în următoarele 24 ore. În supradozajul însoţit de greaţă şi vărsături severe, trebuie avută în vedere utilizarea de antiemetice. Dacă este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reacţii adverse. În supradozajul masiv, poate fi utilizată atropina. Se recomandă administrarea intravenoasă a unei doze 8 iniţiale de 0,03 mg sulfat de atropină/kg, continuându-se cu doze în funcţie de răspunsul clinic. Nu este recomandată utilizarea scopolaminei ca antidot. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03 Rivastigmina este un inhibitor de acetil- şi butirilcolinesterază, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergică prin încetinirea metabolizării acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri funcţional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale demenţei asociate bolii Alzheimer. Rivastigmina interacţionează cu enzimele sale ţintă prin formarea unui complex covalent care inactivează temporar enzimele. La voluntarii tineri, sănătoşi, o doză orală de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore după administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul iniţial după aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacienţii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de către rivastigmină a fost dependentă de doză până la 6 mg administrate de două ori pe zi, cea mai mare doză testată. Inhibarea activităţii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienţi cu Alzhemier trataţi cu rivastigmină, a fost similară cu cea a AChE. Studii clinice privind demenţa Alzheimer Eficacitatea rivastigminei plasturi transdermici la pacienții cu boală Alzheimer a fost demonstrată într- un studiu cu durata de 24 săptămâni, dublu-orb, placebo controlat, în faza sa deschisă și într-un studiu comparator cu durata de 48 săptămâni. Studiu cu durata de 24 săptămâni placebo controlat Pacienţii implicaţi în studiul placebo controlat au avut un scor MMSE (Mini-Mental State Examination) cuprins între 10 şi 20. Eficacitatea a fost stabilită prin utilizarea unor instrumente de evaluare independente, specifice domeniului care au fost utilizate la intervale regulate în timpul unei perioadei de tratament de 24 săptămâni. Acestea includ ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study- Clinician’s Global Impression of Change (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Analiza modificărilor percepute de clinician), o evaluare globală cuprinzătoare a pacientului de către medic incluzând informaţii de la însoţitor), precum şi ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living (Studiul cooperativ al bolii Alzheimer – Activităţi cotidiene), o evaluare întocmită de însoţitor a activităţilor din viaţa de zi cu zi, incluzând igiena personală, hrănirea, activitatea de a se îmbrăca, activităţi casnice cum ar fi cumpărăturile, păstrarea capacităţii de a se orienta singur în împrejurimi, precum şi implicarea în activităţi legate de finanţe ). Rezultatele studiului de 24 săptămâni pentru cele trei instrumente de evaluare sunt centralizate în tabelul 2. Tabelul 2 Populație ITT-LOCF ADAS-Cog Media bazală ± SD Modificare medie în Rivastigmină plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore N=251 (n=248) 27,0 ± 10,3 -0,6 ± 6,4 9 Rivastigmină capsule 12 mg/zi N=256 (n=253) 27,9 ± 9,4 -0,6 ± 6,2 Placebo N=282 (n=241) 28,6 ± 9,9 1,0 ± 6,8 săptămâna 24 ± SD Valoarea p comparativ cu placebo ADCS-CGIC Scor mediu ± SD Valoarea p comparativ cu placebo ADCS-ADL Media bazală ± SD Modificare medie în săptămâna 24 ± SD Valoarea p comparativ cu placebo *p≤0,05 versus placebo 0,005*1 0,003*1 (n=248) 3,9 ± 1,2 0,010*2 (n=247) 50,1 ± 16,3 -0,1 ± 9,1 0,013*1 (n=253) 3,9 ± 1,25 0,009*1 (n=254) 49,3 ± 15,8 -0,5 ± 9,5 0,039*1 (n=278) 4,2 ± 1,26 (n=281) 49,3 ± 16,0 -2,3 ± 9,4 ITT – intenția de tratamentLOCF – ultima observație raportată 1 Pe baza ANCOVA cu tratamentul şi ţara ca factori şi valoarea iniţială drept covariat. Modificările ADAS-Cog negative indică îmbunătăţire. Modificările ADCS-ADL pozitive indică îmbunătăţire. 2 Pe baza blocării testului CMH (testului van Elteren) pentru ţară. Scorurile ADCS-CGIC <4 indică îmbunătăţire. Rezultatele pentru pacienţii cu răspuns relevant clinic din studiul placebo controlat, de 24 săptămâni, sunt prezentate în tabelul 3. Ameliorarea relevantă clinic a fost definită a priori prin cel puţin 4 puncte ameliorare la scala ADAS-Cog, fără înrăutăţire la ADCS-CGIC şi fără înrăutăţire la ADCS-ADL. Tabelul 3 Populaţie ITT-LOCF Ameliorare de cel puţin 4 puncte la scala ADAS-Cog fără înrăutăţire la ADCS-CGIC şi ADCS-ADL Rivastigmină plasturi transdermici 9,5 mg/24 ore N = 251 17,4 Pacienţi cu răspuns clinic semnificativ (%) Rivastigmină capsule 12 mg/zi N = 256 N = 282 Placebo 19,0 10,5 Valoare p comparativ cu placebo 0,037* 0,004* *p<0,05 comparativ cu placebo După cum sugerează modelarea compartimentală, 9,5 mg/24 ore plasturi transdermici au prezentat o expunere similară cu cea furnizat de o doză orală de 12 mg/zi. Studiu controlat activ, cu comparator, de 48 săptămâni Pacienţii implicaţi în studiul controlat activ, cu comparator, au obţinut un scor iniţial MMSE de 10 -24. Studiul a fost conceput pentru a compara eficacitatea plasturelui transdermic 13,3 mg/24 h cu eficacitatea plasturelui transdermic 9,5 mg/24 h, pe durata unei etape de tratament dublu-orb, de 48 10 săptămâni, la pacienţii cu boala Alzheimer, care au demonstrat un declin funcţional şi cognitiv după o etapă iniţială de tratament deschis, de 24-48 săptămâni, cu administrarea unei dozei de întreţinere de 9,5 mg/24 h plasture transdermic. Declinul funcţional a fost evaluat de investigator, iar declinul cognitiv a fost definit ca o scădere a scorului MMSE cu >2 puncte faţă de vizita anterioară sau o scădere de >3 puncte faţă de valoarea iniţală. Eficacitatea a fost stabilită cu utilizarea ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitivă), evaluarea funcţiei cognitive pe baza performanţelor) şi ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living (Studiu Cooperativ al Bolii Alzeheimer –Activităţi ale vieţii zilnice)), ceea ce implică activităţi de administrare a finanţelor, pregătirea meselor, cumpărături, capacitatea de orientare în împrejurimi, posibilitatea de a fi lăsat nesupravegheat. Rezultatele de 48 săptămâni pentru cele două instrumente de evaluare sunt sintetizate în Tabelul 4. Tabelul 4 Populaţie/Vizită ADAS-Cog LOCF DO- săptămâna 48 ADCS-IADL LOCF Săptămâna 48 Rivastigmină 15 cm2 N = 265 n Medie n Rivastigmină 10 cm2 N = 271 Rivastigmină 15 cm2 Rivastigmi nă 10 cm2 Medie DLSM IÎ 95% valoare p Momentul iniţial Valoare 264 34,4 268 34,9 264 38,5 268 39,7 Modificare 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227 Momentul iniţial Valoare 265 27,5 271 25,8 265 23,1 271 19,6 Modificare 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002* IÎ – interval de încredere. DLSM – diferenţa celor mai mici pătrate. LOCF – Ultima observaţie efectuată. Punctaje ADAS-cog: O diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea Rivastigmină 15 cm2 comparativ cu Rivastigmină 10 cm2. Punctaje ADCS-IADL: O diferenţă pozitivă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la administrarea Rivastigmină 15 cm2 comparativ cu Rivastigmină 10 cm2. N este numărul de pacienţi cu o evaluare la momentul iniţial (ultima evaluare în etapa iniţială deschisă) şi cu minimum o evaluare după momentul iniţial (pentru LOCF). DLSM, IÎ 95% şi valoare p se bazează pe modelul ANCOVA (analiza covariaţiei) ajustat în funcţie de ţară şi punctajul iniţial ADAS-cog. * p<0,05 S rsa: St di l D2340 Tabel l 11 6şiTabel l11 7 Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Rivastigmină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie 11 Absorbţia rivastigminei din Rivastigmină plasturi transdermici este lentă. După prima doză, concentraţiile plasmatice detectabile sunt observate după un interval de 0,5-1 oră. Cmax este atinsă după 10-16 ore. După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului rămas din perioada de aplicare de 24 ore. La doze repetate (precum în starea de echilibru), după ce plasturele transdermic anterior este înlocuit cu unul nou, concentraţiile plasmatice scad iniţial lent în med ie timp de aproximativ 40 minute, până când absorbţia din plasturele transdermic nou aplicat devine mai rapidă decât eliminarea, iar concentraţiile plasmatice încep să crească, iar atingând un nou punct maxim după aproximativ 8 ore. La starea de echilibru, concentraţiile minime sunt de aproximativ 50% din concentraţiile maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care concentraţiile scad, practic, la zero între doze. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formei farmaceutice orale, expunerea la rivastigmină (Cmax şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional, cu un factor de 2,6 şi la trecerea de la 4,6 mg/24 ore la 9,5 mg/24 ore, respectiv la 13,3 mg/24h. Indicele de fluctuaţie (IF), o măsură a diferenţei relative dintre concentraţia maximă şi cea minimă ((Cmax-Cmin)/Cmed ie), a fost de 0,58 pentru Rivastigmină 4,6 mg/24 ore plasturi transdermici, de 0,77 pentru Rivastigmină 9,5 mg/24 şi 0,72 pentru Rivastigmină 13,3 mg/24 h ore plasturi transdermici, demonstrând astfel o fluctuaţie mult mai mică între concentraţia minimă şi cea maximă decât în cazul formulării orale (IF = 3,96 (6 mg/zi) şi 4,15 (12 mg/zi)). Cantitatea de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore de către plasturele transdermic (mg/24 ore) nu poate fi direct echivalată cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută de capsulă, în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24 ore. Variabilitatea interindividuală la doză unică a parametrilor farmacocinetici ai rivastigminei (corelaţi cu doza/kg) a fost de 43% (Cmax) şi 49% (ASC0-24h) în urma administrării transdermice comparativ cu 74% şi, respectiv, 103%, în urma administrării formei orale. Variabilitatea interindividuală în cadrul unui studiu la starea de echilibru privind demenţa Alzheimer a fost de maxim 45% (C max) şi 43% (ASC0-24h) în urma utilizării plasturelui transdermic şi de 71% şi, respectiv,73%, în urma administrării formei orale. S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină şi metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient cu o greutate de 65 kg, concentraţiile de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu o greutate de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg, concentraţiile vor fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la substanţa activă recomandă acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică în timpul creşterii dozei (vezi pct.4.4). Expunerea (ASC∞) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când plasturele transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ cu 20 -30% mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă. Nu a existat nicio acumulare relevantă de rivastigmină sau metabolit NAP226-90 în plasmă la pacienţii cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în cea de - a doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi. Distribuţie Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traversează rapid bariera hematoencefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg. Metabolizare Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv cu un timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată de rata de absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t½ mai lung în urma aplicării plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore). Metabolizarea se face în principal prin hidroliză mediată de colinesterază la metabolitul NAP226-90. In vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (<10%). 12 Pe baza datelor obţinute din studiile in vitro nu se anticipează nicio interacţiune farmacocinetică la administrarea medicamentelor metabolizate de către următoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din studiile la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minim implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 l/oră după o doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 l/oră după o doză de 2,7 mg administrată intravenos, ceea ce corespunde unei farmacocinetici neliniare, supraproporţionale a rivastigminei datorită saturării eliminării sale. Raportul ASC∞ metabolit-părinte a fost de aproximativ 0,7 în urma aplicării plasturelui transdermic comparativ cu 3,5 în urma administrării orale, indicând că s-a produs o metabolizare mult mai redusă după tratamentul dermic faţă de cel oral. Mai puţin NAP226-90 este format în urma aplicării plasturelui transdermic, probabil din cauza absenţei metabolizării (prim pasaj hepatic) presistemice, spre deosebire de administrarea orală. Eliminare Rivastigmină nemetabolizată se găseşte în cantităţi minime în urină; excreţia renală a metaboliţilor este principala cale de eliminare în urma utilizării plasturilor transdermici. După administrarea orală de 14C- rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din doza administrată se elimină prin fecale. O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul oral al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în urma administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi. Vârstnici Vârsta nu a avut niciun impact asupra expunerii la rivastigmină la pacienţii cu boala Alzheimer trataţi cu plasturi transdermici cu rivastigmină. Insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii asupra plasturilor transdermici cu rivastigmină în rândul subiecţilor cu insuficienţă hepatică. În urma administrării orale, Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare şi ASC a rivastigminei a fost de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată decât la subiecţii sănătoşi. În urma administrării unei doze orale unice, de 3 mg sau 6 mg, clearance-ul oral mediu al rivastigminei a fost cu aproximativ 46-63% mai mic la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (n=10, scor Child-Pugh 5-12, dovedit biopsic) decât la subiecţii sănătoşi (n=10) Insuficienţă renală Nu s-au efectuat studii asupra plasturilor transdermici cu rivastigmină în rândul subiecţilor cu insuficienţă renală. Pe baza unei analize populaţionale, clearance-ul creatininei nu a arătat niciun efect clar privind concentraţiile la starea de echilibru ale rivastigminei sau metabolitului acesteia. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate după doze repetate administrate oral şi topic la şoarece, şobolan, iepure, câine şi cobai au indicat numai efecte asociate unei acţiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observată toxicitate specifică unui organ. Dozarea orală şi topică în studiile la animale a fost limitată din cauza sensibilităţii modelelor animale utilizate. Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro şi in vivo, cu excepţia testului de aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea 13 clinică maximă. Testul micronucleilor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit NAP226-90 nu a evidenţiat un potenţial genotoxic. Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze orale şi topice la şoarece şi într-un studiu cu doze orale la şobolan la doza maximă tolerată. Expunerea la rivastigmină şi metaboliţii acesteia a fost aproximativ echivalentă cu expunerea la om în cazul dozelor cele mai mari de rivastigmină capsule şi plasturi transdermici. La animale, rivastigmina traversează placenta şi se excretă în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de şobolan şi iepure nu au indicat potenţial teratogen în ceea ce priveşte rivastigmina. Nu s-au evidenţiat semne de carcinogenitate în studiile cu doze orale şi topice la şoarece şi într-un studiu cu doze orale la şobolan la doza maximă tolerată. Nu s-au efectuat studii specifice dermatologice la animale gestante. Plasturii transdermici cu rivastigmină nu s-au dovedit a fi fototoxici. şi nu au fost consideraţi sensibilizatori. Prin urmare, pacientul/însoţitorul trebuie să evite contactul cu ochii după manipularea plasturelui (vezi pct. 4.4). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Film: - film de poliester - Film de poliester fluoro-acoperit Matrice adezivă: -2-etilhexil acrilat -metil metacrilat -acid acrilic (adeziv acrilic (Duro-Tak 87-235A)) - copolimer poli acrilat (butil metacrilat-co-metil metacrilat) (80:20) Adeziv: silicon adeziv Cerneală de imprimare: imprimare cu cerneală neagră 6.2 Incompatibilităţi Pentru a preveni interacţiunea cu proprietăţile adezive ale plasturelui transdermic, nu trebuie să se aplice cremă, loţiune sau pudră pe zona de tegument pe care se va aplica medicamentul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Păstrați plasturele transdermic în plic până în momentul utilizării. Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Material de ambalaj primar 14 Plasturii transdermici Rivastigmină STADA sunt ambalați individual în plicuri cu închidere securizată pentru copii sigilate prin încălzire, din hârtie /PET/folie de aluminiu/ copolimer laminat de acrilonitril- metacrilat. Un plic conţine un plasture transdermic. Material de ambaj secundar Plicurile sunt ambalate într-o cutie. Disponibil în cutii care conţin 30 de plicuri. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Plasturii transdermici utilizaţi trebuie pliaţi în două cu partea adezivă spre interior, introduşi în plicul original şi aruncaţi în condiţii de siguranţă, nelăsându-se la vederea și îndemâna copiilor. Orice plasturi transdermici utilizaţi sau neutilizaţi trebuie eliminaţi în conformitate cu cerinţele locale sau trebuie returnaţi la farmacie. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ SC Stada Hemofarm SRL Calea Torontalului km 6, 300600, Timişoara Romania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12800/2019/01 12801/2019/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare – Septembrie 2015 Data ultimei reînnori a autorizaţiei: Noiembrie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2019 15