1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10920/2018/01-41 Anexa 2 10921/2018/01-41 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Rosuvastatină Teva 10 mg comprimate filmate Rosuvastatină Teva 20 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică). Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică). Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză 95 mg. Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză 190 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Rosuvastatină Teva 10 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, gravate cu ‘10’ pe o față și cu o linie mediană pe cealaltă față, diametru: 7 mm. Rosuvastatină Teva 20 mg: Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, gravate cu ‘20’ pe o față și cu o linie mediană pe cealaltă față, diametru : 9 mm. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipercolesterolemiei Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, incluzând hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu regimul alimentar, atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte metode non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere ponderală) nu este adecvat. Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu regim alimentar şi alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente nu sunt adecvate. Prevenirea evenimentelor cardiovasculare 2 Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru corectarea altor factori de risc. 4.2 Doze şi mod de administrare Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar hipolipemiant, care trebuie continuat în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul terapeutic şi de răspunsul pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale. Rosuvastatină Teva poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Tratamentul hipercolesterolemiei Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care nu au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare, pentru fiecare pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum şi riscul potenţial de reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei, la următorul nivel de doză (vezi punctul 5.1). Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg, trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special cei cu hipercolesterolemie familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi la care se vor efectua controale regulate, de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu doza de 40 mg, se recomandă supravegherea de către un medic specialist. Prevenirea evenimentelor cardiovasculare În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Utilizare la copii şi adolescenţi Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate. Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V) Hipercolesterolemie familială homozigotă La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de 5 mg pe zi. • La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă. • La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală este de 5-20 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul fiecărui pacient la tratament şi de tolerabilitate, conform ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să treacă la regimul standard de reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină. Hipercolesterolemie familială homozigotă La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza maximă recomandată este de 20 mg o dată pe zi. Se recomandă o doză inițială de 5 până la 10 mg o dată pe zi, în funcție de vârstă, greutate și utilizarea anterioară a statinei. Creșterea treptată a dozei până la maxim 20 mg o dată pe zi trebuie efectuată la copii și 3 adolescenți în funcție de răspunsul individual și tolerabilitate, conform recomandărilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4). Copiii și adolescenții trebuie plasați în dieta standard de scădere a colesterolului înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină; această dietă trebuie continuată în timpul tratamentului cu rosuvastatină. Există o experiență limitată cu alte doze decât 20 mg la această populație. Copii cu vârsta sub 6 ani Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se recomandă administrarea rosuvastatinei la copii cu vârsta sub 6 ani. Utilizare la pacienţii vârstnici La pacienţii cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesară nici un alt fel de ajustare a dozei, în funcţie de vârstă. Doze la pacienţii cu insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, este contraindicată administrarea rosuvastatinei, în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct.5.2). Doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh ≤ 7 nu s-a înregistrat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh de 8 şi respectiv, 9 a fost observată creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi, trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, cu scor Child-Pugh peste 9, nu există experienţă cu privire la administrarea rosuvastatinei. Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3). Rasă La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.3, 4.4 şi pct. 5.2). La pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. La aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg. Polimorfisme genetice Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză minimă zilnică de rosuvastatină. Doze la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4). La unii dintre aceşti pacienţi este contraindicată administrarea dozei de 40 mg (vezi pct. 4.3). Tratament concomitent Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care rosuvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi punctele 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatina este inevitabilă, trebuie să se analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5). 4.3 Contraindicaţii 4 Rosuvastatina este contraindicată: - la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 - la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale valorilor serice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor serice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN) - la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) - la pacienţii cu miopatie - la pacienții tratați concomitent cu o combinaţie de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.5) - la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină - în timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepţie. Administrarea dozei de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ: - insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min) - hipotiroidie - antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare - antecedente personale de toxicitate musculară la alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat - consum de alcool etilic în cantitate mare - situaţii în care poate să apară creşterea volemiei - pacienţi asiatici - tratament concomitent cu fibraţi (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2). 4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare Efecte renale La pacienţii trataţi cu doze mari de rosuvastatină, în special cele de 40 mg, a fost observată apariţia proteinuriei, detectată prin testarea rapidă (dipstick), în principal de etiologie tubulară, cu caracter tranzitoriu sau intermitent, în majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi predictivă pentru afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). După punerea pe piaţă, frecvenţa raportărilor de evenimente renale grave a fost mai mare la administrarea dozei de 40 mg. În timpul monitorizării de rutină a pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale. Efecte asupra muşchilor striaţi La pacienţii trataţi cu rosuvastatină în orice doză şi în special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost raportate efecte asupra muşchilor striaţi, de exemplu mialgii, miopatie şi, rar, rabdomioliză. La utilizarea ezetimib în asociere cu inhibitori de HMG-CoA reductază au fost raportate cazuri foarte rare de rabdomioliză. Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între cele două substanţe (vezi pct. 4.5), iar în cazul utilizării combinate a acestora sunt necesare precauţii. Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, după punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a rabdomiolizei, asociate tratamentului cu rosuvastatină, este mai mare la doza de 40 mg. Determinarea creatin-kinazei Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic susţinut sau în prezenţa unei cauze alternative plauzibile de creştere a CK, care ar putea influenţa interpretarea rezultatului. Dacă concentraţia plasmatică a CK este semnificativ crescută, comparativ cu valoarea normală (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare după 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie început dacă testul repetat confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSN. Înainte de începerea tratamentului Rosuvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandată cu precauţie la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ: • afecţiuni renale • hipotiroidie • antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare 5 • antecedente de toxicitate musculară după administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibrat • consum de alcool etilic în exces • vârsta > 70 ani • situaţii în care poate surveni creşterea volemiei (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2) • administrarea concomitentă cu fibraţi. La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în contextul posibilului beneficiu clinic şi se recomandă monitorizare clinică. Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute iniţial (> 5 x LSN). În timpul tratamentului Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune sau crampe musculare, în special dacă se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti pacienţi trebuie determinate concentraţia plasmatică a CK. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar dacă concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSN). Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, poate fi avută în vedere reînceperea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei, cu doza minimă şi cu o monitorizare strictă. Nu este necesară monitorizarea de rutină a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul şi după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizată din punct de vedere clinic prin slăbiciune musculară proximală şi concentraţii crescute ale creatin kinazei, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine. În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Tratamentul cu Rosuvastatină Teva trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportat recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită. În studiile clinice nu s-a înregistrat nicio dovadă a creşterii reacţiilor adverse asupra muşchilor scheletici, la un număr mic de pacienţi care trataţi cu rosuvastatină concomitent cu alte medicamente. Totuşi, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid fibric, incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolide, a fost observată o creştere a incidenţei miozitei şi miopatiei. Gemfibrozil creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG- CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomandă asocierea rosuvastatinei cu gemfibrozil. Beneficiul obţinut prin modificările suplimentare ale lipidemiei prin asocierea rosuvastatinei cu fibraţii sau niacina trebuie evaluat cu atenţie, având în vedere potenţialele riscuri ale unor astfel de asocieri. Este contraindicată administrarea concomitentă a rosuvastatinei, în doză de 40 mg cu un fibrat (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8). Rosuvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acid fusidic cu utilizare sistemică sau timp de 7 zile de la încetarea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii la care utilizarea acidului fusidic, administrat sistemic, este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele letale) de rabdomioliză la pacienţi tratați concomitent cu aceste substanțe (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistenţă medicală în cazul în care prezintă simptome cum sunt slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate. Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după şapte zile de la ultima doză de acid fusidic. În situaţii excepţionale, în care tratamentul prelungit cu acid fusidic este necesar, de exemplu, pentru tratarea infecţiilor severe, necesitatea administrării concomitente a rosuvastatinei şi acidului fusidic poate fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub o supraveghere medicală atentă. Rosuvastatina nu trebuie administrată niciunui pacient cu o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, 6 hipotensiune arterială, intervenţii chirurgicale majore, traumatisme, tulburări metabolice, endocrine şi electrolitice severe; sau convulsii necontrolate). Efecte hepatice Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau care au antecedente de afecţiuni hepatice. Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte şi la 3 luni după iniţierea tratamentului. În cazul în care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului, se recomandă întreruperea tratamentului cu rosuvastatină sau reducerea dozei. După punerea pe piaţă, frecvenţa de raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau, în principal, în creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afecţiunea preexistentă trebuie tratată înainte de începerea tratamentului cu rosuvastatină. Rasă Studiile farmacocinetice indică o expunere crescută la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Inhibitori de protează La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de rosuvastatină este ajustată. (Vezi pct. 4.2 şi 4.5). Boală pulmonară interstiţială Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre statine, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi febră). În cazul în care se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt. Diabet zaharat Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi, cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun cuprinse între 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC> 30 kg/m 2 , valori serice crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în acord cu ghidurile naţionale. În studiul clinic JUPITER, frecvenţa globală raportată de apariţie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la rosuvastatină şi de 2,3% la placebo, mai ales la pacienţii cu valori ale glicemiei à jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l. Reacții adverse cutanate severe La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Rosuvastatină Teva 10 mg, 20 mg comprimate filmate trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. 7 În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Rosuvastatină Teva 10 mg, 20 mg comprimate filmate, cum sunt SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu Rosuvastatină Teva 10 mg, 20 mg comprimate filmate nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv. Copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani, cărora li se administrează rosuvastatină, evaluarea creşterii liniare (înălţime), greutăţii, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracterelor sexuale secundare prin stadiile Tanner, este limitată la o perioadă de doi ani. După doi ani de tratament, nu au fost observate efecte la nivelul creşterii în înălţime, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct. 5.1). Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.8). Excipienți Lactoză Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare incluzând transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de rosuvastatină și alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi Tabelul 1, şi pct. 4.2 şi 4.4). Ciclosporină: în timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină. (vezi pct.4.3). Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiilor plasmatice de ciclosporină. Inhibitori de protează: Cu toate că nu este cunoscut mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg de rosuvastatina şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir / ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori a ASC rosuvastatinei, respectiv cu o creştere de şapte ori a C max . Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor de rosuvastatină pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (Tabelul 1 şi pct. 4.2 şi 4.4). Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat o dublare a C max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni farmacocinetice relevante cu fenofibratul, cu toate acestea este posibilă o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil deoarece 8 aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie. Este contraindicată administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg. Ezetimib: Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori în ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între rosuvastatină şi ezetimib, în ceea ce priveşte apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4). Antiacide: Administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni. Eritromicină: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu 20% a ASC şi cu 30% a C max de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea mobilităţii intestinale determinate de eritromicină. Ticagrelor Ticagrelor poate afecta excreția renală a rosuvastatinei, crescând riscul de acumulare a rosuvastatinei. Deși mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă a ticagrelor și a rosuvastatinei a dus la scăderea funcției renale, creșterea concentrațiilor plasmatice ale CPK și rabdomioliză. Enzimele citocromului P450: Rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezultate din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În cazul în care este necesar să se administreze concomitent rosuvastatină cu alte medicamente cu efect cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie să fie ajustate. Începeţi cu o doză de rosuvastatină 5 mg o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie să fie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de rosuvastatină de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză de 20 mg de rosuvastatină cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatină cu o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori). Dacă se observă că medicamentul crește ASC a rosuvastatinei de mai puțin de 2 ori, doza inițială nu trebuie redusă, dar trebuie luate măsuri de precauție dacă doza de rosuvastatină este crescută peste 20 mg. Tabel 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordinea descrescătoare a gravităţii) din studiile clinice publicate Creștere a ASC de 2 ori sau mai mult de 2 ori Medicament administrat concomitent şi schema de administrare Doza de rosuvastatină Modificare a ASC * a rosuvastatinei Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi, timp de 15 zile 10 mg, doză unică  de 7,4 ori Ciclosporină 75 mg de două ori pe zi până la 200 mg de două ori pe zi, timp de 6 luni 10 mg o dată pe zi, timp de 10 zile  de 7,1 ori 9 Darolutamid 600 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile 5 mg, doză unică  de 5,2- ori Regorafenib 160 mg o dată pe zi, timp de 14 zile 5 mg, doză unică  de 3,8- ori Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, timp de 8 zile 10 mg, doză unică  de 3,1 ori Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică  de 2,7 ori Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg o dată pe zi/ dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile 5 mg, doză unică  de 2,6 ori Teriflunomidă date indisponibile  de 2,5 ori Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o dată pe zi, timp de 11 zile 10 mg, doză unică  de 2,3 ori Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, timp de 7 zile 5 mg o dată pe zi, timp de 7 zile  de 2,2 ori Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 17 zile 20 mg o dată pe zi, timp de 7 zile  de 2,1 ori Capmatinib 400 mg, de două ori pe zi 10 mg, doză unică  de 2,1 ori Clopidogrel 300 mg, doză de inițiere, urmat de o doza de 75 mg la 24 de ore 20 mg, doză unică  de 2 ori Fostamatinib 100 mg, de două ori pe zi 20 mg, doză unică  de 2 ori Febuxostat 120 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică  de 1,9 ori Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile 80 mg, doză unică  de 1,9 ori Creștere a ASC a rosuvastatinei de mai puțin de 2 ori Medicament administrat concomitent şi schema de administrare Doza de rosuvastatină Modificare a ASC rosuvastatinei Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de 5 zile 10 mg, doză unică  de 1,6 ori Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile 10 mg o dată pe zi, timp de 7 zile  de 1,5 ori Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, timp de 11 zile 10 mg, doză unică  de 1,4 ori Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibilă  de 1,4 ori Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 5 zile 10 mg, doză unică  ** de 1,4 ori Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14 zile 10 mg o dată pe zi, timp de 14 zile  ** de 1,2 ori Scăderea valorii ASC a rosuvastatinei Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, timp de 7 zile 80 mg, doză unică  20% Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de 14 zile 20 mg, doză unică  47% * Datele furnizate ca modificare de x-ori reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi administrarea în monoterapie a rosuvastatinei. Datele furnizate ca modificări procentuale % reprezintă diferenţa procentuală relativă % faţă de rosuvastatina administrată în monoterapie Creşterea este indicată prin „↑”, nicio schimbare prin “”, scăderea prin „↓” 10 ** Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul evidenţiază cel mai semnificativ raport ASC = aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp Următoarele medicamente/combinații administrate concomitent nu au efecte semnificative clinic asupra ASC a rosuvastatinei: Aleglitazar 0,3 mg administrare timp de 7 zile; Fenofibrat 67 mg administrare timp de 7 zile, de trei ori pe zi; Fluconazol 200 mg administrare timp de 11 zile o data ăe zi; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg administrare timp de 8 zile, de două ori pe zi; Ketoconazol 200 mg administrare timp de 7 zile, de două ori pe zi; Rifampicină 450 mg administrare timp de 7 zile, o data pe zi; Silimarină 140 mg administrare timp de 5 zile de trei ori pe zi. Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea gradată a dozei de rosuvastatină, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a dozei de rosuvastatină poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR. Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivelelor plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu TSH; din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată. Alte medicamente: Digoxină: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune semnificativă clinic cu digoxina. Acid fusidic: Nu au fost efectuate studii de interacțiune între rosuvastatină și acidul fusidic. Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic cu utilizare sistemică cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (fie că este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții la care s-a utilizat această administrare concomitentă. Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic cu utilizare sistemică, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. A se vedea, de asemenea, pct. 4.4. Copii şi adolescenţi: Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune la copii şi adolescenţi nu este cunoscut. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Rosuvastatina este contraindicată în timpul sarcinii şi al alăptării. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace. Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi punctul 5.3). În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat. 11 Rosuvastatina se excretă în laptele femelelor de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele uman (vezi pct. 4.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor farmacodinamice, este improbabil ca acest medicament să influenţeze această capacitate. În cazul în care se ia decizia de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului cu rosuvastatină sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studii clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-au retras din cauza reacţiilor adverse. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Pe baza datelor din studii clinice şi experienţa extinsă după punerea pe piaţă tabelul următor prezintă profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi clasa de organe şi sisteme (ASO). Frecvenţele reacţiilor adverse sunt clasificate astfel: Frecvente (≥1/100 şi < 1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), Rare (≥1/10000 şi < 1/1000), Foarte rare (< 1/10000), Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile. Tabel 2. Reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă Aparate, sisteme şi organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv angioedem Tulburări endocrine Diabet zaharat 1 Tulburări psihice Depresie Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Ameţeli Polineuropatie Pierdere a memoriei Neuropatie periferică Tulburări ale somnului (inclusiv insomnie şi coşmaruri) Miastenia gravis Tulburări oculare Miastenie oculară Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tuse Dispnee 12 Aparate, sisteme şi organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări gastro- intestinale Constipaţie Greaţă Durere abdominală Pancreatită Diaree Tulburări hepato-biliare Creştere a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice Icter Hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit Erupţie cutanată tranzitorie Urticarie Sindrom Stevens- Johnson Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie Miopatie (inclusiv miozită) Rabdomioliză Sindrom tip lupus Ruptura musculară Artralgie Afecţiuni ale tendoanelor, uneori complicate cu rupturi. Miopatie necrozantă mediată imun Tulburări renale şi ale căilor urinare Hematurie Tulburări ale aparatului genital şi sânului Ginecomastie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Edem 1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m 2 , trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială) Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză. Efecte renale: Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la aproximativ 3% dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul tratamentului, modificări ale proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O creştere mică, de la absenţa acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi predictivă pentru afectarea renală acută sau progresivă. Revizuirea datelor obţinute din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere cauzală între proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă. 13 La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile clinice indică o incidenţă mică a acesteia. Efecte la nivelul musculaturii striate: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în special pentru doze > 20 mg. La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4). Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină, a fost observată o creştere legată de doză a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse: • Disfuncţii sexuale • Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în timpul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.4). Ratele de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave şi evenimente hepatice grave (constând, în principal, în valori serice crescute ale transaminazelor hepatice), sunt mai mari la o doză de 40 mg. Copii şi adolescenţi: Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de săptămâni, au fost observate mai frecvent după efort fizic sau activitate fizică intensă creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSN şi simptome musculare, comparativ cu observaţiile din studiile clinice de la adulţi (vezi pct. 4.4). Pe de altă parte profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi în comparaţie cu cel al adulţilor. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu există un tratament specific în caz de supradozaj. Pacientul trebuie tratat simptomatic şi, în funcţie de necesităţi, trebuie iniţiate măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate funcţia hepatică şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa să fie benefică. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07 Mecanism de acţiune 14 Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitantă de viteză, care converteşte 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Principalul loc de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului. Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafeței celulare, crescând preluarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând astfel numărul total al particulelor de VLDL şi LDL. Efecte farmacodinamice Rosuvastatina reduce concentraţiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total şi trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non HDL- C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce, de asemenea, raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I. Tabelul 3 Răspunsul în funcţie de doza administrată, la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (tip IIA şi IIB) (variaţia medie procentuală ajustată faţă de valoarea iniţială) Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 În decurs de 1 săptămână de la iniţierea tratamentului se obţine un efect terapeutic, iar în 2 săptămâni se obţine 90% din răspunsul maxim. Răspunsul maxim este, de obicei, atins după 4 săptămâni şi se menţine ulterior. Eficacitate și siguranță clinică Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu sau fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă, precum şi în grupele speciale de pacienţi, cum sunt pacienţii cu diabet zaharat sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială. Datele cumulate, obţinute din studiile de fază III, au indicat eficacitatea rosuvastatinei în tratamentul majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIA şi IIB (LDL-C mediu iniţial de aproximativ 4,8 mmol/l), în scăderea valorilor până la cele ţintă, recunoscute de Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu o doză de 10 mg au atins valoarea ţintă pentru LDL- C, recunoscută de EAS (<3 mmol/l). Într-un studiu mare, 435 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu rosuvastatină, în doze care au variat de la 20 mg la 80 mg, conform unui protocol de stabilire treptată a dozei. Toate dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici şi a atingerii valorilor ţintă. După stabilirea treptată la o doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile ţintă pentru LDL-C recomandate de EAS (<3 mmol/l). Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei, a fost evaluat răspunsul la rosuvastatină, administrată în doze de 20-40 mg, la 42 de pacienţi (inclusiv 8 pacienți pediatrici) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. În populaţia globală, reducerea medie a LDL-C a fost de 22%. În studii clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentară în scăderea trigliceridemiei, atunci când a fost utilizată în asociere cu fenofibrat şi în creşterea HDL-C atunci când a fost utilizată în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4). Într-un studiu multicentric, dublu orb, placebo-controlat (METEOR), 984 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 45 și 70 ani și cu risc mic de boală coronariană (definit ca risc Framingham < 10% pe o perioadă de 10 ani), 15 cu valori medii ale LDL-Colesterol de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), dar cu ateroscleroză subclinică (detectată prin testul CIMT - Carotid Intima Media Thickness, măsurarea grosimii medii a intimei arterei carotide ), au fost repartizaţi randomizat la tratament cu rosuvastatină 40 mg o dată pe zi sau placebo, timp de 2 ani. Rosuvastatina a încetinit în mod semnificativ progresia aterosclerozei carotidiene, evidenţiată prin măsurarea grosimii medii a intimei arterei carotide în toate cele 12 localizări de la nivelul arterelor carotide, a fost de - 0,0145 mm/an (IÎ 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001), comparativ cu placebo. Modificarea faţă de valoarea iniţială, în grupul tratat cu rosuvastatină a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an -nesemnificativă), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo +0,0131 mm/an (1,12%/an; p<0,0001). Până în prezent, nu s-a demonstrat o corelaţie directă între reducerea grosimii medii a intimei arterei carotide şi scăderea riscului de evenimente cardiovasculare. Populaţia înrolată în studiul METEOR a fost diagnosticată cu risc scăzut de boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă în ceea ce priveşte tratamentul cu rosuvastatină 40 mg. Rosuvastatina 40 mg va fi recomandat doar la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (vezi pct. 4.2). În studiul Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) – justificare pentru utilizarea statinelor în prevenţia primară: un studiu intervenţional care evaluează efectul rosuvastatinei), a fost evaluat efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor majore de boală cardiovasculară aterosclerotică la 17802 subiecţi bărbaţi (≥50 de ani) şi femei (≥60 de ani). Participanţii la studiu au fost randomizaţi cu placebo (n = 8901) sau cu rosuvastatină 20 mg, o dată pe zi (n = 8901) şi au fost monitorizaţi pentru o durată medie de 2 ani. Concentraţiile de LDL-colesterol au scăzut cu 45% (p<0,001) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină, comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo. Într-o analiză post-hoc a unui subgrup de subiecţi cu risc crescut, cu scor de risc Framingham >20% (1558 subiecţi) la includere, criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi - ani a fost de 8,8. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,193). Într-o analiză post-hoc a unui subgrup de pacienţi cu risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥5% (9302 subiecţi în total) la includere (extrapolat pentru a include subiecţii cu vârsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic s-a redus semnificativ (p=0,0003) în grupul căruia i s-a administrat rosuvastatină comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo. Reducerea riscului absolut de apariţie a evenimentelor la 1000 pacienţi-ani a fost de 5,1. Mortalitatea totală nu s-a modificat în acest grup cu risc crescut (p=0,076). În studiul JUPITER 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină şi 6,2% din grupul placebo au întrerupt tratamentul cu medicamentul în studiu datorită unui eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), durere abdominală (0,03% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,02% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi erupţie cutanată (0,02% subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 0,03% subiecţii cărora li s-a administrat placebo). Cele mai frecvente evenimente adverse care au apărut cu frecvenţă mai mare sau egală cu placebo au fost infecţii ale tractului urinar (8,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 8,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), nazofaringită (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 7,2% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo), dureri lombare (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,9% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo) şi mialgii (7,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat rosuvastatină, 6,6% dintre subiecţii cărora li s-a administrat placebo). Copii şi adolescenţi Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, controlat cu placebo cu durata de 12 săptămâni (n=176, dintre care 97 băieţi şi 79 fete), urmat de o fază deschisă de creştere treptată a dozei, cu durata de 40 16 săptămâni (n=173, dintre care 96 băieţi şi 77 fete), pacienţii cu vârsta cuprinsă între 10 până la 17 ani (stadiu Tanner II-IV, fete la cel puţin un an de la prima menstruaţie) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cărora li s-au administrat zilnic rosuvastatină în doze de 5, 10 sau 20 mg sau placebo, timp de 12 săptămâni şi apoi rosuvastatină timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10-13 ani şi 17%, 18%, 40%, şi 25% erau în stadiu Tanner II, III, IV şi, respectiv, V. Tratamentul cu rosuvastatină în doze de 5, 10 şi 20 mg a redus LDL-C cu 38,3%, 44,6%, respectiv 50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo. La sfârşitul celor 40 de săptămâni de studiu deschis de creşterea a dozei până la un maxim de 20 mg o dată pe zi, 70 din 173 de pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă pentru LDL-C de mai puţin de 2,8 mmol/l. După 52 săptămâni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea evenimentelor adverse rare. Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au fost incluși 198 de copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toți pacienții a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic, iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134) până la o doză maximă de 20 mg zilnic. După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea inițială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dl). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii de LDL- colesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares), au fost -43% (valoarea inițială: 234 mg/dl, luna 24:124 mg/l), -45% (valoarea inițială: 234 mg/dl, luna 24: 124 mg/dl) și - 35% (valoarea inițială: 241mg/dl, luna 24:153 mg/dl) pentru grupele de vârstă 6 până la <10, 10 până la <14 și respectiv14 până la <18 ani. De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic față de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-C)/HDL- colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-colesterol(HDL- C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB (ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani. Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (BMI) sau maturității sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct. 4.4). Rosuvastatina a fost studiată într-un studiu încrucișat, dublu-orb, controlat cu placebo, multi-centric randomizat, în care au fost incluși 14 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină cu 20 mg o dată pe zi comparativ cu placebo. Studiul a inclus o fază inițială cu dietă hipocalorică cu durata de 4 săptămâni în timpul căreia pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 10 mg, o fază încrucișată care a inclus un tratament cu rosuvastatină 20 mg cu durata de 6 săptămâni precedată sau urmată de o perioadă de tratament de 6 săptămâni cu placebo, și o fază de menținere în timpul căreia toți pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 20 mg. Pentru pacienții care au intrat în studiu cu terapia cu ezetimib sau afereză au continuat aceste tratamente pe perioada întregului studiu. O reducere semnificativă statistic (p=0,005) a LDL-C (22.3%, 85,4 mg/dL sau 2,2 mmol/L) a fost observată după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s- a administrat rosuvastatină, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Au fost observate reduceri semnificative statistic ale nivelurilor de C-total (20,1%, p=0.003), non-HDL-C (22.9%, p=0.003), și Apo B 17 (17.1%, p=0.024) după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Reducerile au fost de asemenea observate pentru TG, LDL-C/HDL-C, C total/ HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, și ApoB/ApoA-1 după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Reducerea în ceea ce privește LDL-C după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg urmat de 6 săptămâni de tratament cu placebo a fost menținută după 12 săptămâni de tratament continuu la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Un pacient a prezentat o reducere suplimentară a LDL-C (8,0%), C-total (6,7%) și non-HDL-C (7,4%), după 6 săptămâni de tratament cu creșterea gradată a dozei de rosuvastatină la 40 mg. În cadrul extinderii unui studiu deschis la 9 dintre acești pacienți aflați în tratament cu rosuvastatină 20 mg, timp de 90 de săptămâni, reducerea LDL-C a fost menținută în intervalul de la 12,1% până la 21,3%. Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei la 7 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă (vezi mai sus) reducerea procentuală de LDL-colesterol [LDL-C (21,0%)], Colesterol Total-C [CT(19,2%)], și non-HDL-colesterol [non-HDL-C (21,0%) față de valoarea inițială după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg a fost în concordanță cu cea observată în studiul menționat mai sus la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rosuvastatină la toate subgrupele de copii și adolescenți, în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie: Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse după aproximativ 5 ore de la administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%. Distribuţie: Rosuvastatina este preluată exclusiv de către ficat, care este principalul sediu al sintezei colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumină. Metabolizare: Rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in vitro, utilizând hepatocite umane, indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzimă implicată, 2C19, 3A4 şi 2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt metaboliţii N-demetil şi lactonă. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce forma lactonă este considerată inactivă clinic. Rosuvastatina este responsabilă de peste 90% din activitatea de inhibare a HMG-CoA reductazei circulante. Eliminare: Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată prin materiile fecale (incluzând substanţa activă absorbită şi neabsorbită), restul fiind excretat prin urină. Aproximativ 5% este excretată urinar, sub formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea de doze mai mari. Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 l/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest transportor este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei. Liniaritate: Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări ale parametrilor farmacocinetici, după administrarea unor doze zilnice repetate. Grupe speciale de pacienţi: 18 Vârstă şi sex: La adulţi, nu s-a înregistrat un efect clinic semnificativ al vârstei sau sexului asupra farmacocineticii rosuvastatinei. Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă este similară sau chiar mai mică decât cea raportată la pacienții adulți cu dislipidemie (vezi mai jos “Copii și adolescenți”) Rasă: Studiile de farmacocinetică au indicat o creştere de aproximativ 2 ori a ASC şi C max medii la subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni), comparativ cu cei de rasă caucaziană; asiaticii indieni prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a ASC şi C max mediane. O analiză populaţională de farmacocinetică nu a relevat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative între grupurile de rasă caucaziană şi neagră. Disfunctie renală: Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare renală, insuficienţa renală uşoară şi moderată nu a avut nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau metabolitului N-demetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min) au prezentat o creştere de 3 ori a concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei şi o creştere de 9 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului N-demetil, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru la pacienţii care efectuau hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari, comparativ cu cele înregistrate la voluntari sănătoşi. Disfunctie hepatică: Într-un studiu care a inclus pacienţi cu grade diferite de afectare hepatică nu s-au înregistrat dovezi ale unei expuneri crescute la rosuvastatină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică scor Child- Pugh ≤ 7. Cu toate acestea, doi pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh 8 şi respectiv, 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2 ori, comparativ cu pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh mai mic. Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă hepatică cu scor Child-Pugh peste 9. Polimorfisme genetice: Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică scăzută de rosuvastatină. Copii şi adolescenţi: Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani sau 6 și 17 ani (un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și adolescenți este comparabilă sau mai mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce privește doza și timpul pe o perioadă de peste 2 ani. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Testele specifice pentru efectele asupra hERG nu au fost evaluate. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar care s-au observat la animale, în cazul expunerii la doze similare celor clinice, au fost următoarele: în studiile de toxicitate după doze repetate, la şoareci, şobolani s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului, care par a fi datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei şi într-o mai mică măsură efecte la nivelul vezicii biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la doze mai mari, s-a observat toxicitate la nivelul testiculului la maimuţe şi la câini. La şobolani, într-un studiu prenatal şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, manifestându-se prin reducerea taliei, greutăţii şi supravieţuirii progeniturilor. Aceste efecte au fost observate la doze materne toxice, cu expuneri sistemice de câteva ori mai mari decât nivelul terapeutic de expunere. 19 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Celuloză microcristalină Lactoză monohidrat Crospovidonă tip B Hidroxipropilceluloză Hidrogenocarbonat de sodiu Stearat de magneziu Film: Lactoză monohidrat Hipromeloză 6 Cp Dioxid de titan Triacetină Oxid roșu de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Blistere: A se păstra la temperaturi sub 30 °C. Flacoane PEÎD: Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din OPA-Al-PVC/Al: 7, 14, 15, 20, 28, 28 (ambalaj tip calendar), 30, 30 x 1, 42, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 şi 100 x 1 comprimate filmate Blistere din PVC-PVDC/Al: 7, 14, 15, 20, 28, 28 (ambalaj tip calendar), 30, 30 x 1, 42, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 90, 90 x 1, 98, 100 şi 100 x 1 comprimate filmate Flacon din PEÎD cu capac cu filet din polipropilenă care conține silicagel ca desicant: 28, 30, 100 şi 250 comprimate filmate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale. 20 Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Teva Pharmaceuticals S.R.L. Bulevardul Ion Mihalache nr. 11-13 Biroul P30, Corp C1, parter Sector 1, Bucureşti România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI (LOR) DE PUNERE PE PIAŢĂ 10920/2018/01- 41 10921/2018/01- 41 9. DATA AUTORIZĂRII/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări - Februarie 2016 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2024