AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11224/2018/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI FEIBA 25 U/ml pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Substanţa activă: complex de anti-inhibitori ai activităţii factorului VIII 1 ml conţine complex de anti-inhibitori ai activităţii factorului VIII 25 U*. 1 flacon FEIBA 25 U/ml conţine complex de anti-inhibitori ai activităţii factorului VIII 500 U în 200 – 600 mg proteină plasmatică umană. FEIBA conţine şi factorii II, IX şi X, mai ales sub formă neactivată, precum şi factorul VII în formă activată. Antigenul coagulant al factorului VIII (F VIII C:Ag) este prezent într-o concentraţie de până la 0,1 U/1 U FEIBA. Factorii sistemului kalikreină-kinină sunt absenţi sau sunt prezenţi numai sub formă de urme fine. * 1 unitate FEIBA scurtează timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) al plasmei cu inhibitori de factor VIII cu 50% din valoarea unei plasme de referinţă (valoarea nulă). Excipienți cu efect cunoscut Sodiu 3,6 mmol (80 mg) per flacon Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă. Pulbere albă, alb-închis sau verde pal. Valoarea pH-ului soluţiei reconstituite este între 6,8 şi 7,6. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice - Tratamentul hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A cu inhibitori prezenţi. - Tratamentul hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi, dacă nu există alt tratament specific disponibil (vezi pct. 5.1). - Tratamentul hemoragiilor la pacienţii fără hemofilie, cu anticorpi inhibitori de factor VIII dobândiţi. - Profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A cu inhibitori prezenţi, care au avut în antecedente o hemoragie masivă sau care prezintă risc crescut pentru hemoragie masivă. 4.2 Doze şi mod de administrare 1 Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de un medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor de coagulare. Doze Dozele şi durata tratamentului depind de severitatea tulburării de hemostază, de localizarea şi amploarea hemoragiei şi de starea clinică a pacientului. Dozele şi frecvenţa administrării trebuie întotdeauna ghidate de eficacitatea clinică, pentru fiecare caz în parte. Ca schemă terapeutică generală, se recomandă o doză de 50 – 100 U FEIBA/kg corp; cu toate acestea, nu trebuie depăşită doza unică de 100 U/kg corp şi doza zilnică maximă de 200 U/kg corp, cu excepţia cazului în care severitatea hemoragiei motivează şi justifică utilizarea unor doze mai mari. Vezi pct. 4.4. Copii şi adolescenţi Experienţa la copii cu vârsta sub 6 ani este limitată; aceeaşi schemă terapeutică utilizată la adulţi trebuie adaptată la starea clinică a copilului. 1) Hemoragie spontană Hemoragie în articulaţii, muşchi sau în ţesuturile moi Pentru hemoragiile uşoare până la moderate se recomandă o doză de 50 – 75 U/kg corp, la interval de 12 ore. Tratamentul trebuie continuat până când apar semne clare de ameliorare clinică, de exemplu reducerea durerii, reducerea tumefacţiei sau creşterea mobilităţii articulaţiilor. Pentru hemoragii musculare şi în ţesuturile moi severe, de exemplu hemoragia retroperitoneală, se recomandă o doză de 100 U/kg corp, la interval de 12 ore. Hemoragii la nivelul mucoaselor Se recomandă o doză de 50 U/kg corp, la interval de 6 ore, cu monitorizarea atentă a pacientului (control vizual al hemoragiei, măsurarea repetată a hematocritului). Dacă hemoragia nu se opreşte, doza poate fi crescută la 100 U/kg corp, având grijă să nu se depăşească doza zilnică de 200 U/kg corp. Alte hemoragii severe În hemoragiile severe, cum este sângerarea la nivelul SNC, se recomandă o doză de 100 U/kg corp, la interval de 12 ore. În cazuri individuale, FEIBA poate fi administrat la interval de 6 ore, până ce se obţine o ameliorare clinică evidentă. (A nu se depăşi doza maximă zilnică de 200 U/kg corp!) 2) Intervenţie chirurgicală În intervenţiile chirurgicale, se poate administra preoperator o doză iniţială de 100 U/kg corp, urmată de o doză de 50 – 100 U/kg corp, la interval de 6 – 12 ore. Ca doză de întreţinere postoperator, se poate administra o doză de 50 – 100 U/kg corp, la interval de 6 – 12 ore; dozele, intervalul de administrare şi durata tratamentului peri şi postoperator sunt influenţate de tipul intervenţiei chirurgicale, de starea generală a pacientului şi de eficacitatea clinică în fiecare caz în parte. (A nu se depăşi doza maximă zilnică de 200 U/kg corp!) 3) Profilaxia la pacienţii cu hemofilie A cu inhibitori prezenţi Profilaxia hemoragiei la pacienţii cu titru mare de anticorpi inhibitori şi hemoragii frecvente după o inducţie de toleranţă imună eşuată (ITI) sau atunci când ITI nu este luată în considerare: o doză de 70 – 100 U/kg corp administrată o zi da, o zi nu. Dacă este necesar, doza poate fi crescută până la 100 U/kg corp pe zi, sau poate fi scăzută treptat. 2 Profilaxia hemoragiei la pacienţii cu titru mare de anticorpi inhibitori în timpul unei inducţii de toleranţă imună (ITI): FEIBA poate fi administrat concomitent cu concentrate de factor VIII, în doze de 50 – 100 U/kg corp, de două ori pe zi, până ce titrul de anticorpi inhibitori ai factorului VIII a fost redus la < 2 U. B.* 1 Unitate Bethesda este definită drept acea cantitate de anticorp care inhibă 50% din activitatea factorului VIII din plasmă, după incubare timp de 2 ore la 37°C. 4) Utilizarea FEIBA la grupe speciale de pacienţi Vezi pct. 5.1 pentru informaţii referitoare la pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori de factor IX. În asociere cu concentratul de factor VIII, FEIBA a fost utilizat şi în tratamentul de lungă durată pentru obţinerea unei eliminări complete şi definitive a inhibitorilor de factor VIII. Monitorizare În cazul unui răspuns inadecvat la tratamentul cu acest medicament, se recomandă numărătoarea trombocitelor, întrucât un număr suficient de trombocite intacte funcţional este considerat ca fiind necesar pentru eficacitatea medicamentului. Din cauza mecanismului complex de acţiune, nu este disponibilă o monitorizare directă a substanţelor active.Testele de coagulare, cum sunt timpul de coagulare global (TC), trombelastograma (TEG, valoarea r) şi aPTT, evidenţiază de regulă doar o reducere minoră şi nu sunt neapărat corelate cu eficacitatea clinică. Pentru acest motiv, aceste teste au doar o valoare foarte limitată în monitorizarea terapiei cu FEIBA. Vezi pct. 4.4. Mod de administrare A se reconstitui medicamentul aşa cum este prezentat la pct. 6.6 şi a se perfuza lent intravenos. Nu trebuie să se depăşească o viteză de perfuzare de 2 U/kg corp şi minut. 4.3 Contraindicaţii FEIBA nu trebuie administrat în următoarele situaţii, dacă există alternative terapeutice la FEIBA: - Hipersensibilitate la medicament sau la oricare dintre componentele acestuia. - Coagulare intravasculară diseminată (CID). - Tromboză acută sau embolism (inclusiv infarct miocardic). Vezi pct. 4.4. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. AVERTISMENT: Reacţii de hipersensibilitate FEIBA poate precipita reacţiile de hipersensibilitate de tip alergic care includ urticarie, angioedem, manifestări gastrointestinale, bronhospasm şi hipotensiune arterială; aceste reacţii pot fi severe şi pot fi sistemice (de exemplu, anafilaxie cu urticarie şi angioedem, bronhospasm şi şoc circulator). De asemenea, au fost raportate şi alte reacţii la perfuzie, cum sunt frisoane, febră cu valori mari şi hipertensiune arterială. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, de exemplu eritem, erupţii cutanate, urticarie generalizată, prurit, dificultăţi la respiraţie/dispnee, senzaţie de constricţie toracică, stare generală de indispoziţie, ameţeală şi scădere marcată tensiunii arteriale până la şocul alergic. 3 La primul semn sau simptom al unei reacţii la perfuzie/reacţii de hipersensibilitate, administrarea FEIBA trebuie oprită şi trebuie iniţiat tratamentul medical corespunzător. Când se ia în considerare reexpunerea la FEIBA a pacienţilor cu hipersensibilitate suspectată la medicament sau la oricare dintre componentele acestuia, se vor pune în balanţă cu atenţie beneficiile estimate şi riscurile reexpunerii, ţinând cont de tipul cunoscut sau suspectat de hipersensibilitate a pacientului (alergic sau nonalergic), inclusiv potenţialele măsuri terapeutice şi/sau terapii de prevenire sau administrarea unor substanţe terapeutice alternative. Evenimente trombotice şi tromboembolice În timpul tratamentului cu FEIBA au avut loc evenimente trombotice şi tromboembolice, inclusiv coagulare intravasculară diseminată (CID), tromboză venoasă, embolism pulmonar, infarct miocardic şi accident vascular cerebral. Unele dintre aceste evenimente au apărut la doze mai mari de 200 U/kg/zi sau la pacienţii cu alţi factori de risc pentru evenimente tromboembolice (incluzând CID, boală aterosclerotică avansată, leziuni de strivire sau septicemie). Tratamentul concomitent cu factor VIIa recombinant este posibil să crească riscul de dezvoltare a unui eveniment tromboembolic. Riscul reacţiilor trombotice şi tromboembolice poate fi crescut în cazul utilizării de doze mari de FEIBA. La pacienţii cu hemofilie congenitală sau dobândită trebuie luată întotdeauna în considerare posibila prezenţă a acestor factori de risc. La pacienţii cu un risc crescut de complicaţii tromboembolice, FEIBA trebuie utilizat cu atenţie deosebită şi numai în cazul în care nu există alternative terapeutice,. Aceste categorii de pacienţi includ, dar nu sunt limitate la, pacienţi cu antecedente de boală coronariană, boli hepatice, CID, tromboză arterială sau venoasă, imobilizare post-operatorie, pacienţii vârstnici şi nou-născuţi. Microangiopatia trombotică (MAT) nu a fost raportată în studiile clinice cu FEIBA. Au fost raportate cazuri de MAT într-un studiu clinic cu emicizumab în care subiecții au primit FEIBA ca parte a regimului de tratament al sângerării spontane (discuție clinică în cadrul Raportului Public European de Evaluare (EPAR) a emicizumab; vezi și Oldenburg et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017;377”809-818). Siguranța și eficacitatea FEIBA în sângerarea spontană la pacienții care au primit emicizumab nu a fost stabilită. În consecință, este necesară evaluarea raportului risc/beneficiu al administrării FEIBA la pacienții expuși la emicizumab, iar pacienții trebuie atent monitorizați de către medicul lor. (vezi pct. 4.5). Dacă se observă semnele sau simptomele unui eveniment tromboembolic, perfuzarea trebuie oprită imediat şi trebuie iniţiate imediat măsuri diagnostice şi terapeutice. Nu trebuie depăşită o doză unică de 100 U/kg corp şi o doză zilnică de 200 U/kg corp, cu excepţia cazului în care severitatea hemoragiei motivează şi justifică utilizarea unor doze mai mari. Atunci când se utilizează pentru oprirea unei hemoragii, medicamentul trebuie administrat doar cât timp este absolut necesar pentru atingerea obiectivului terapeutic. Monitorizarea terapiei Nu trebuie depăşite dozele uniceă de 100 U/kg corp şi dozele zilnice de 200 U/kg corp. Pacienţii cărora li se administrează doze de 100 U/kg corp sau mai mari trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru a se observa dezvoltarea CID şi/sau ischemiei coronariene acute şi apariţia simptomelore altor evenimente trombotice sau tromboembolice. Dozele mari de FEIBA trebuie administrate doar cât timp este strict necesar – pentru oprirea unei hemoragii. Dacă apar modificări semnificative clinic ale tensiunii arteriale sau frecvenţei pulsului, dificultăţi respiratorii, tuse sau dureri la nivelul toracelui, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiate măsurile diagnostice şi terapeutice corespunzătoare. Parametrii de laborator sugestivi pentru CID sunt: 4 scăderea fibrinogenului, scăderea numărului de trombocite şi/sau prezenţa produşilor de degradare ai fibrinei/fibrinogenului (PDF). Alţi parametri pentru CID sunt timpul de trombină, timpul de protrombină sau aPTT evident prelungite. Îîn cazul pacienţilor cu hemofilie cu inhibitori prezenţi sau cu anticorpi inhibitori pentru factorii VIII, IX şi/sau XI dobândiţi, aPTT este prelungit din cauza afecţiunii preexistente. Există posibilitatea ca pacienţii cu hemofilie cu inhibitori prezenţi sau cu inhibitori ai factorilor de coagulare dobândiţi trataţi cu FEIBA să prezinte o tendinţă crescută de sângerare şi, în acelaşi timp, un risc crescut de tromboză. Teste de laborator şi eficacitate clinică Testele in vitro, cum sunt aPTT, timpul de coagulare global (TC) şi trombelastogramele (TEG), ca dovezi ale eficacităţii nu sunt corelate cu tabloul clinic. Ca urmare, încercările de a normaliza valorile acestor teste prin creşterea dozei de FEIBA pot să nu aibă succes, fiind chiar contraindicate, din cauza riscului posibil de a provoca CID prin supradozaj. Semnificaţia numărului de trombocite Dacă răspunsul la tratamentul cu FEIBA este inadecvat, se recomandă efectuarea unui test pentru numărătoarea trombocitelor, întrucât un număr suficient de trombocite intacte funcţional este considerat ca fiind necesar pentru eficacitatea FEIBA. PRECAUŢII Complicaţii trombotice şi tromboembolice În următoarele situaţii, FEIBA se va administra numai dacă nu există o reacţie după tratamentul cu concentrate adecvate de factor de coagulare sanguină, de exemplu în cazul unui titru foarte mare de inhibitori în contextul unei hemoragii cu risc letal sau unui risc de sângerare (de pildă posttraumatic sau postoperator): - Coagulare intravasculară diseminată (CID): rezultatele testelor de laborator şi/sau simptomele clinice - Leziuni hepatice: din cauza clearance-ului întârziat al factorilor de coagulare activaţi, pacienţii cu disfuncţie hepatică prezintă un risc crescut de dezvoltare a CID. - Boală coronariană, tromboză acută şi/sau embolie. Pacienţii trataţi cu FEIBA trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru a se observa dezvoltarea CID, apariţia ischemiei coronariene acute şi a semnelor şi simptomelor altor evenimente trombotice sau tromboembolice. La primele semne sau simptome ale unui eveniment tromboembolic, perfuzarea trebuie oprită imediat şi trebuie iniţiate imediat măsuri diagnostice şi terapeutice. Răspunsul discordant la medicamente anti-inhibitorii Din cauza unor factori specifici fiecărui pacient, răspunsul la un medicament anti-inhibitor poate să varieze, iar în cazul unei hemoragii, pacienţii care prezintă un răspuns insuficient la un medicament pot să răspundă la un alt medicament. În cazul unui răspuns insuficient la un medicament anti-inhibitor, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt medicament. Răspunsuri anamnestice Administrarea de FEIBA la pacienţii cu inhibitori prezenţi poate duce la o creştere iniţială „anamnestică” a titrurilor inhibitorilor. După administrarea continuă de FEIBA, titru de inhibitori poate scădea în timp. Datele clinice şi din literatură sugerează că eficacitatea FEIBA nu este redusă. Interferențe cu testele de laborator 5 După administrarea unor doze mari de FEIBA, creşterea tranzitorie a anticorpilor de suprafaţă împotriva virusului hepatitei B transferaţi pasiv poate determina rezultate fals pozitive ale testelor serologice. FEIBA conține izohemaglutinine de grup sanguin (anti-A și anti-B). Transmiterea în mod pasiv a anticorpilor la antigenele eritrocitare, ca de exemplu, A, B, D, poate interfera cu unele teste serologice care testează anticorpii eritrocitari, cum ar fi testul antiglobulină (testul Coombs). Copii şi adolescenţi Raportările de caz şi datele limitate din studiile clinice sugerează că FEIBA poate fi utilizat la copii cu vârsta sub 6 ani. Aceeaşi schemă terapeutică utilizată la adulţi trebuie adaptată la starea clinică a copilului. Vârstnici Există date limitate din studiile clinice cu privire la administrarea FEIBA la pacienții vârstnici. Utilizarea profilactică la pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi Din cauza rarităţii bolii, sunt disponibile numai date clinice limitate referitoare la profilaxia sângerărilor la pacienţii cu hemofilie B (raportări de caz în literatură, n = 4, date clinice în studiul de profilaxie 090701, n = 1). Transmiterea microorganismelor infecţioase Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor care pot fi transmise prin medicamente preparate din sânge sau plasmă umană includ selectarea donatorilor, testarea donărilor individuale şi a rezervelor de plasmă pentru markeri specifici de infecţie şi parcurgerea unor etape de fabricaţie eficace pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor. Cu toate acestea, atunci când se administrează un medicament preparat din sânge sau plasmă umană, nu poate fi eliminat în totalitate riscul apariţiei bolilor infecţioase prin transmiterea de microorganisme infecţioase. De asemenea, acest considerent este valabil şi pentru virusuri necunoscute sau nou apărute sau alte microorganisme patogene. Măsurile luate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt HIV, HBV şi HCV, precum şi pentru virusul necapsulat al hepatitei A (HAV). Măsurile luate pot avea valoare limitată împotriva virusurilor necapsulate, cum este parvovirusul B19. Infecţia cu parvovirus B19 poate fi gravă la gravide (infecţii fetale) şi la persoanele cu imunodeficienţă sau cu eritropoieză crescută (de exemplu, anemie hemolitică). Este recomandat ca, de fiecare dată când FEIBA este administrat unui pacient, numele şi numărul de serie al medicamentului să fie înregistrate pentru a menţine o legătură între pacient şi seria medicamentului. Vaccinarea adecvată (pentru hepatita A şi B) trebuie luată în considerare la pacienţii trataţi regulat/repetat cu medicamente derivate din plasmă umană, inclusiv FEIBA. Consideraţii legate de excipient FEIBA 25 U/ml conţine aproximativ sodiu (calculat) 4 mg per ml; pentru forma de prezentare FEIBA 500 U se aproximează o cantitate de 80 mg de sodiu. Acest fapt trebuie luat în considerare la pacienţii care urmează o dietă hiposodată. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au desfăşurat studii adecvate şi bine controlate cu privire la utilizarea asociată sau secvenţială a FEIBA cu factorul de coagulare VIIa recombinant, medicamente antifibrinolitice sau emicizumab. Trebuie luată în considerare posibilitatea evenimentelor tromboembolice atunci când se utilizează 6 concomitent, în timpul tratamentului cu FEIBA, antifibrinolitice cu administrare sistemică, cum sunt acidul tranexamic şi acidul aminocaproic. Prin urmare, nu trebuie utilizate medicamente antifibrinolitice timp de aproximativ 6 până la 12 ore după administrarea FEIBA. În cazul utilizării concomitente cu interacţiune rFVIIa nu poate intermedicamentoasă, conform observaţiilor clinice şi datelor in vitro disponibile (aceasta putând avea ca rezultat o reacţie adversă, de exemplu un eveniment tromboembolic). Experiența clinică într-un studiu clinic cu emicizumab sugerează că poate exista o posibilă interacțiune medicamentoasă cu emicizumab atunci când FEIBA a fost utilizat ca partea a regimului de tratament al sângerării spontane și care poate avea ca rezultat evenimente tromboembolice și microangiopatie trombotică (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea fi exclusă o posibilă Nu există date adecvate privind utilizarea FEIBA la gravide sau la femeile care alăptează. Medicii trebuie să ia în considerare potenţialele riscuri şi să prescrie FEIBA numai dacă este absolut necesar, având în vedere că sarcina şi perioada de după naştere conferă un risc crescut de evenimente tromboembolice şi anumite complicaţii ale sarcinii, asociate cu un risc crescut de CID. Nu au fost efectuate studii experimentale cu FEIBA la animale privind toxicitate a asupra funcţiei de reproducere, iar efectele FEIBA asupra fertilităţii nu au fost stabilite în studii clinice controlate. Vezi pct. 4.4 pentru informații referitoare la infecția cu parvovirus B19. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje FEIBA nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse FEIBA poate precipita reacţiile de hipersensibilitate de tip alergic care includ urticarie, angioedem, manifestări gastrointestinale, bronhospasm şi o scădere marcată a tensiunii arteriale; aceste reacţii pot fi severe şi pot fi sistemice (de exemplu, anafilaxie cu urticarie şi angioedem, bronhospasm şi şoc circulator). Vezi şi pct. 4.4 Reacţii de hipersensibilitate. Reacţiile adverse prezentate în această secţiune au fost raportate din supravegherea după punerea pe piaţă, precum şi din 2 studii efectuate cu FEIBA pentru tratamentul episoadelor de sângerare la copii, adolescenţi şi adulţi cu hemofilie A sau B şi inhibitori prezenţi ai factorilor VIII sau IX. De asemenea, un studiu a inclus pacienţi cu hemofilie dobândită cu inhibitori de factor VIII prezenţi (2 din 49 pacienţi) Au fost adăugate reacţiile adverse dintr-un al treilea studiu, care a comparat tratamentul profilactic cu tratamentul la nevoie. ≥ 1/10 Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând convenţia următoare: foarte frecvente frecvente mai puţin frecvente rare foarte rare cu frecvenţă necunoscută ≥ 1/100 şi <1/10 ≥ 1/1000 şi <1/100 ≥ 1/10000 şi <1/1000 < 1/10000 care nu poate fi estimată din datele disponibile Aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Reacţii adverse Termen preferat în prezent MedDRA Coagulare intravasculară diseminată (CID) Creştere a titrului de inhibitori (răspuns anamnestic)a Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate c 7 Categoria de frecvenţe* Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Termen preferat în prezent MedDRA imunitar Urticarie Reacţie anafilactică Tulburări ale sistemului nervos Parestezie Hiperestezie Accident vascular trombotic Accident vascular embolic Cefaleec Somnolenţă Ameţelib Disgeuzie Tulburări cardiace Infarct miocardic Tahicardie Tulburări vasculare Tromboză, Tromboză venoasă Tromboză arterială Embolism (complicaţii tromboembolice) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Hipotensiune arterialăc Hipertensiune arterială Eritem facial Embolism pulmonar Bronhospasm Wheezing Tuse Dispnee Vărsături Diaree Disconfort abdominal 8 Categoria de frecvenţe* Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă Aparate, sisteme şi organe Greaţă Reacţii adverse Termen preferat în prezent MedDRA Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Senzaţie de amorţeală a feţei Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Angioedem Urticarie Prurit Erupţiic Durere la locul administrării Stare generală de rău Senzaţie de căldură Frisoane Febră cu valori mari Durere toracică Disconfort la nivelul pieptului Investigaţii diagnostice Scădere marcată a tensiunii arteriale Anticorpi de suprafaţă împotriva virusului hepatitei B pozitivic Categoria de frecvenţe* necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Frecvente * O estimare precisă a frecvenţei acestor reacţii adverse nu este posibilă din datele disponibile. a Creştere a titrului de inhibitori (răspuns anamnestic) [nu este PT MedDRA] reprezintă creşterea titrului de inhibitori existenţi anterior, după administrarea de FEIBA. Vezi pct. 4.4. b RAM raportată în studiile originale şi de profilaxie. Frecvenţa indicată este numai din studiul de profilaxie. c RAM raportată în studiul de profilaxie. Frecvenţa indicată numai din studiul de profilaxie Reacţii de clasă Alte simptome ale reacţiilor de hipersensibilitate la medicamentele derivate din plasmă includ letargia şi agitaţia. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO 9 Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Riscul evenimentelor trombotice şi tromboembolice (inclusiv CID, infarct miocardic, tromboză venoasă şi embolism pulmonar) poate creşte în cazul administrării de doze mari de FEIBA. Unele dintre evenimentele tromboembolice raportate au apărut la doze mai mari de 200 U/kg şi zi sau la pacienţi cu alţi factori de risc pentru evenimente tromboembolice. Dacă se observă semnele sau simptomele unui eveniment tromboembolic, perfuzarea trebuie oprită imediat şi trebuie iniţiate imediat măsuri diagnostice şi terapeutice. Vezi pct. 4.4. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: factori ai coagulării sanguine, codul ATC: B02BD03. Deşi FEIBA a fost dezvoltat la începutul anilor 1970 şi activitatea sa de scurt-circuitare a inhibitorilor factorului VIII al coagulării a fost demonstrată atât in vitro, cât şi in vivo, modul său de acţiune este încă subiect de dezbatere ştiinţifică. FEIBA, aşa cum este demonstrat prin testele imunoenzimatice, este compus din zimogeni ai complexului protrombină, care au în acelaşi timp efect procoagulant (protrombina FVII, FIX, FX), cât şi efect anticoagulant (proteina C), în cantităţi relativ egale exprimate în unitatea arbitrară de potenţă FEIBA, dar conţinutul de enzime cu efect procoagulant este relativ scăzut. Astfel, FEIBA conţine proenzime ale factorilor complexului de protrombină, dar numai cantităţi foarte mici ale produşilor de activare, iar conţinutul de FVIIa este cel mai mare. [Turecek PL and Schwarz HP. Chapter 4: Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity, in Production of Plasma Proteins for Therapeutic Use, eds. Joseph Bertolini, Neil Goss, John Curling, Wiley 2013, ISBN: 978-0-470-92431- 0]. Lucrările ştiinţifice recente indică un rol al componentelor specifice ale complexului protrombinei activate, al protrombinei (F II) şi al factorului X activat (FXa), în modul de acţiune al FEIBA. [Turecek PL, Varadi K, Gritsch H, et al. Factor Xa and Prothrombin: Mechanism of Action of FEIBA. Vox Sang. 77: 72-79, 1999] FEIBA controlează sângerarea prin inducerea şi facilitarea generării trombinei, un proces pentru care formarea complexului protrombinază este crucial. Un număr de studii biochimice in vitro şi in vivo au arătat că FXa şi protrombina joacă un rol major în activitatea FEIBA. Complexul protrombinază a fost dovedit a fi un obiectiv major pentru FEIBA. În afară de protrombină şi FXa, FEIBA conţine alte proteine ale complexului de protrombină, ce ar putea facilita, de asemenea, hemostaza la pacienţii cu hemofilie cu inhibitori prezenţi. Tratamentul pacienţilor cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi Experienţa la pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori de factor IX prezenţi este limitată, din cauza rarităţii acestei afecţiuni. În timpul studiilor clinice, cCinci pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi au fost trataţi cu FEIBA la nevoie, profilactic sau în caz de intervenţii chirurgicale: În cadrul unui studiu clinic prospectiv, deschis, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat la pacienţi cu hemofilie A sau B având titruri de inhibitori crescute persistente (090701, PROOF), 36 de pacienţi au fost randomizaţi fie în grupul cu terapie profilactică cu durata de 12 luni ± 14 zile, fie în grupul cu terapie la nevoie. Celor 17 pacienţi din braţul de tratament profilactic li s-a administrat FEIBA 85 ± 15 U/kg o dată la două zile şi cei 19 pacienţi din braţul cu terapie la nevoie au fost trataţi individual, în 10 funcţie de tratamentul stabilit de medic. Doi pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi au fost trataţi în braţul cu terapie la nevoie şi un pacient cu hemofilie B a fost tratat în braţul cu terapie profilactică. RSA (rata de sângerări anuale) medie pentru toate tipurile de episoade hemoragice la pacienţii din braţul cu terapie profilactică (RSA medie = 7,9) a fost mai mică decât cea a pacienţilor din braţul cu terapie la nevoie (RSA medie = 28,7), rezultând o reducere cu 72,5% a valorilor RSA medii între cele două braţe. În cadrul unui alt studiu finalizat, prospectiv, de supraveghere non-intervenţională, cu privire la utilizarea perioperatorie a FEIBA (PASS-INT-003, SURF), s-au realizat în total 34 de intervenţii chirurgicale la 23 de pacienţi. Majoritatea pacienţilor (18) au fost pacienţi cu hemofilie A congenitală cu inhibitori prezenţi, doi au fost pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi şi trei au fost pacienţi cu hemofilie A dobândită cu inhibitori prezenţi. Durata expunerii la FEIBA a variat între 1 şi 28 zile, cu o medie de 9 zile şi o valoare mediană de 8 zile. Doza medie cumulată a fost de 88347 U, iar doza medie a fost de 59000 U. Pentru pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi, cea mai îndelungată expunere la FEIBA a fost de 21 de zile, iar doza maximă utilizată a fost de 7324 U. În plus, sunt disponibile 36 de raportări pentru cazuri de utilizare a FEIBA pentru tratamentul şi prevenirea episoadelor hemoragice la pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori de factor IX prezenţi (la 24 de pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi s-a administrat tratament la nevoie, la patru pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi s-a administrat tratament profilactic şi la opt pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi s-a administrat tratament în vederea unor intervenţii chirurgicale). Există şi raportări izolate cu privire la utilizarea FEIBA în tratamentul pacienţilor cu inhibitori dobândiţi pentru factorii X, XI şi XIII. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Întrucât modul de acţiune al FEIBA este în continuare discutat, nu este posibilă formularea unui enunţ concludent în ceea ce priveşte proprietăţile farmacocinetice. 5.3 Date preclinice de siguranţă Pe baza studiilor de toxicitate acută efectuate la şoareci cu lipsă a factorului VIII, şoareci normali şi şobolani, cu doze mai mari decât doza zilnică maximă recomandată la om (> 200 U FEIBA/kg corp), se poate concluziona că reacţiile adverse la FEIBA sunt, în principal, rezultatul hipercoagulării induse de proprietăţile farmacologice ale medicamentului. Studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate la animalele sunt practic nefezabile, din cauza interferenţei cu dezvoltarea de anticorpi la proteine heterologe. Întrucât factorii de coagulare plasmatici umani nu sunt consideraţi a fi carcinogeni sau mutageni, nu sunt considerate necesare studii experimentale la animale, mai ales la specii heterologe. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Pulbere: Clorură de sodiu Citrat de sodiu Solvent: Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi 11 Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia solventului menţionat la pct. 6.6. Similar tuturor medicamentelor pentru coagularea sângelui, eficacitatea şi toleranţa medicamentului pot fi afectate prin amestecarea cu alte medicamente. Se recomandă spălarea accesului venos comun cu o soluţie adecvată, de exemplu cu soluţie salină izotonă, înainte şi după administrarea de FEIBA. Factorii de coagulare derivaţi din plasma umană pot fi adsorbiţi pe suprafeţele interioare ale unor tipuri de dispozitive pentru injectare/perfuzare. În acest caz, ar putea determina eşecul terapiei. De aceea, numai dispozitivele de perfuzare din plastic aprobate pot fi utilizate cu FEIBA. 6.3 Perioada de valabilitate Doi ani. Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării s-a demonstrat a fi de 3 ore la temperatura camerei (până la 25°C). Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepţia cazului în care metoda de reconstituire exclude riscul de contaminare microbiană (condiţii aseptice controlate şi validate). Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului. Medicamentul reconstituit nu trebuie păstrat la frigider. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi a peste 25°C. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Pulberea este furnizată într-un flacon din sticlă incoloră cu suprafaţă tratată (clasa hidrolitică tip II). Solventul este furnizat într-un flacon din sticlă incoloră cu suprafaţă tratată (clasa hidrolitică tip I). Flacoanele sunt închise cu un dop din cauciuc butilic. FEIBA 25 U/ml este disponibil în următoarele forme de prezentare: 1 x 500 U Ambalajul conţine fie - - - - - - - - fie - - - - - 1 flacon cu 500 U FEIBA pulbere pentru soluţie perfuzabilă 1 flacon cu 20 ml de apă pentru preparate injectabile 1 seringă de unică folosinţă 1 ac de unică folosinţă 1 branulă cu clemă 1 ac de filtrare 1 ac de transfer 1 ac de aerare 1 flacon cu 500 U FEIBA pulbere pentru soluţie perfuzabilă 1 flacon cu 20 ml de apă pentru preparate injectabile 1 BAXJECT II Hi-Flow 1 seringă de unică folosinţă 1 ac de unică folosinţă 12 - 1 branulă cu clemă Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare FEIBA trebuie reconstituit exact înainte de administrare. Soluţia trebuie utilizată imediat (deoarece medicamentul nu conţine conservanţi). A se roti uşor, până la dizolvarea completă a pulberii. Se va asigura faptul că FEIBA s-a dizolvat complet; în caz contrar, mai puţine unităţi FEIBA vor trece prin filtrul dispozitivului. După reconstituire, soluţia trebuie inspectată vizual pentru particule materiale sau modificări de culoare. Nu se vor utiliza soluţiile cu aspect tulbure sau care prezintă depozite. Nu se vor reutiliza recipientele deschise. A nu se utiliza medicamentul dacă sistemul său de barieră sterilă a fost compromis, dacă ambalajul a fost deteriorat sau prezintă semne de deteriorare. Pentru reconstituire, se utilizează numai apa pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire incluse în interiorul ambalajului. Dacă se utilizează alte dispozitive decât cele furnizate, se va asigura faptul că se foloseşte un filtru adecvat, cu o dimensiune a porilor de cel puţin 149 µm. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Reconstituirea pulberii pentru prepararea unei soluţii perfuzabile ce va fi administrată cu ac: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Se încălzeşte flaconul sigilat cu solvent (apă pentru preparate injectabile) până la temperatura camerei sau la cel mult +37°C dacă este necesar. Se îndepărtează capacele protectoare ale flaconului cu pulbere şi flaconului cu solvent (Fig. A) şi se dezinfectează dopurile din cauciuc ale ambelor flacoane. Se deschide prin rotire capacul de protecţie de la un capăt al acului de transfer inclus în ambalaj, se îndepărtează capacul şi se introduce acul prin dopul din cauciuc al flaconului cu solvent (Fig. B şi C). Se îndepărtează capacul de protecţie de la celălalt capăt al acului de transfer, cu grijă, pentru a nu atinge capătul expus! Se răstoarnă flaconul cu solvent şi se introduce capătul liber al acului de transfer prin dopul din cauciuc al flaconului cu pulbere (Fig. D). Solventul va pătrunde în flaconul cu pulbere datorită vacuum-ului. Se deconectează cele două flacoane prin îndepărtarea acului de transfer de la nivelul flaconului cu pulbere (Fig. E) Se roteşte uşor flaconul cu pulbere, pentru a accelera dizolvarea. După reconstituirea completă a pulberii, se introduce acul de aerisire inclus (Fig. F) şi astfel spuma va dispărea. Se îndepărtează acul de aerisire. Perfuzare: 1. 2. Se deschide prin rotire un capăt al capacului de protecţie al acului de filtrare inclus în ambalaj, se îndepărtează şi se fixează acul la seringa sterilă de unică folosinţă. Se extrage soluţia în seringă (Fig G). Se deconectează acul de filtrare de la seringă şi se administrează intravenos lent soluţia, prin intermediul setului de perfuzare inclus în ambalaj (sau cu acul inclus de unică folosinţă). 13 Fig. A Fig. B Fig. C Fig. D Fig. E Fig. F Fig. G Reconstituirea pulberii pentru prepararea unei soluţii perfuzabile ce va fi administrată cu BaxJect ii Hi-Flow: 1. 2. 3. 4. Se încălzeşte flaconul sigilat cu solvent (apă pentru preparate injectabile) până la temperatura camerei (15°C şi 25°C), utilizând de exemplu o baie de apă, timp de câteva minute (maxim 37°C). Se îndepărtează capacele protectoare ale flaconului cu pulbere şi flaconului de solvent şi se dezinfectează dopurile din cauciuc ale ambelor flacoane. Se aşeează flacoanele pe o suprafaţă plană. Se deschide ambalajul dispozitivului BAXJECT II Hi-Flow desprinzând folia protectoare, fără a atinge conţinutul ambalajului (Fig. a). Nu se scoate în acest moment sistemul de transfer din ambalaj. Se întoarce ambalajul şi se introduce pinul din plastic transparent prin dopul din cauciuc al flaconului cu solvent (Fig. b). Acum se îndepărtează ambalajul dispozitivului BAXJECT II Hi-Flow (Fig. c). Nu se îndepărtează capacul albastru de protecţie al dispozitivului BAXJECT II Hi-Flow. 5. Acum se roteşte sistemul alcătuit din dispozitivul BAXJECT II Hi-Flow şi flaconul cu solvent, astfel încât flaconul cu solvent să se afle deasupra. Se apasă pinul violet al dispozitivului BAXJECT II Hi-Flow prin dopul flaconului cu FEIBA. Solventul este tras în flaconul cu FEIBA prin intermediul vacuum-ului (Fig. d). Se roteşte cu grijă până când pulberea este dizolvată, dar fără a agita întregul sistem. Se va asigura faptul că FEIBA s-a dizolvat complet, deoarece substanţa activă poate fi reţinută în filtrul sistemului. 6. Fig. a Fig. b Fig. c 14 Perfuzare 1) Se îndepărtează capacul albastru de protecţie al dispozitivului BAXJECT II Hi-Flow. Se conectează fix seringa la BAXJECT II Hi-Flow. A NU SE INTRODUCE AER ÎN SERINGĂ. (Fig. e). Pentru a asigura o conexiune strânsă între seringă şi dispozitivul BAXJECT II Hi- Flow este recomandată ferm utilizarea unei seringi tip luer lock (atunci când se montează, se roteşte seringa în sens orar, până la poziţia de oprire). 2) Se răstoarnă sistemul, astfel încât flaconul cu pulbere dizolvată să fie deasupra. Se extrage medicamentul dizolvat în seringă trăgând pistonul înapoi ÎNCET şi se va asigura faptul că se păstrează o conexiune strânsă între dispozitivul BAXJECT II Hi-Flow şi seringă pe parcursul procesului de extragere (Fig. f). 3) Se deconectează seringa. 4) Dacă medicamentul formează o spumă în seringă, se aşteaptă până când aceasta dispare. Soluţia se administrează intravenos lent , prin intermediul setului de perfuzare inclus în ambalaj (sau cu acul de unică folosinţă). Fig. d Fig. e Fig. f A nu se depăşi o viteză de perfuzie de 2 U FEIBA/kg greutate corporală pe minut. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67 A-1221 Viena Austria 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11224//2018/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare – Decembrie 2015 Reînnoirea autorizaţiei – Decembrie 2018 15 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2020 16