1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13219/2020/01-13 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Sagilia 1 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine 1 mg rasagilină (sub formă de tartrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Sagilia comprimate se prezintă sub formă de comprimate de culoare albă până la alb-închis, rotunde, plate, cu margini teșite (cu diametrul de 6,5 mm). 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Sagilia este indicat la adulți în tratamentul bolii Parkinson idiopatică, ca monoterapie (fără levodopa) sau ca adjuvant (în asociere cu levodopa) la pacienţii cu fluctuaţii de sfârşit de doză. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată de rasagilină este de 1 mg (un comprimat de Sagilia) o dată pe zi, care va fi administrată cu sau fără levodopa. Vârstnici Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea Sagilia la copii și adolescenți nu a fost stabilită. Sagilia nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația bolii Parkinson. Insuficienţă hepatică Rasagilina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct 4.3). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată utilizarea rasagilinei trebuie evitată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară este necesară prudenţă la iniţierea tratamentului cu rasagilină. În cazul progresiei insuficienţei hepatice de la uşoară la moderată, administrarea rasagilinei trebuie oprită (vezi pct. 4.4 și 5.2). Insuficienţă renală 2 Nu sunt necesare precauții speciale la pacienţii cu insuficienţă renală. Mod de administrare Pentru administrare orală Sagilia poate fi administrat cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrarea concomitentă de inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) (incluzând medicamente şi remedii naturiste eliberate fără prescripţie medicală, de exemplu sunătoare) sau petidină (vezi pct. 4.5). Trebuie păstrată o pauză de cel puţin 14 zile între întreruperea administrării rasagilinei şi începerea tratamentului cu inhibitori MAO sau petidină. Insuficienţă hepatică severă. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Administrarea concomitentă de rasagilină cu alte medicamente Trebuie evitată administrarea concomitentă de rasagilină cu fluoxetină sau fluvoxamină (vezi pct. 4.5). Este necesară o perioadă de cel puţin cinci săptămâni între oprirea tratamentului cu fluoxetină şi iniţierea tratamentului cu rasagilină. Între întreruperea administrării rasagilinei şi iniţierea tratamentului cu fluoxetină sau fluvoxamină este necesară o pauză de cel puţin 14 zile. Nu este recomandată administrarea concomitentă de rasagilină cu dextrometorfan sau simpatomimetice, cum sunt cele prezente în decongestionantele nazale și orale sau în medicamentele pentru tratamentul răcelilor, care conțin efedrină sau pseudoefedrină (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de rasagilină cu levodopa Întrucât rasagilina potențează efectele levodopa, reacțiile adverse determinate de levodopa pot fi amplificate, iar dischinezia preexistentă exacerbată. Scăderea dozei de levodopa poate ameliora această reacție adversă. Au existat raportări privind efecte hipotensive atunci când rasagilina este administrată concomitent cu levodopa. Pacienţii cu boală Parkinson sunt în mod particular vulnerabili la reacţii adverse, cum este hipotensiunea arterială din cauza tulburărilor de mers existente. Efecte dopaminergice Somnolență excesivă în timpul zilei (SEZ) și episoade de debut brusc al somnului (DBS) Rasagilina poate cauza moleșeală și somnolență în timpul zilei și, ocazional, în special dacă este utilizată împreună cu alte medicamente dopaminergice – adormire în timpul activităților cotidiene. Pacienții trebuie informați despre acest lucru și trebuie să li se recomande să manifeste prudență atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în timpul tratamentului cu rasagilină. Pacienții care au manifestat somnolență și/sau un episod de debut brusc al somnului trebuie să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje (vezi pct. 4.7). Tulburările de control al impulsurilor (TCI) TCI pot să apară la pacienții tratați cu agoniști dopaminergici și/sau tratamente dopaminergice. Similar, după punerea pe piață, au fost raportate TCI și în cazul rasagilinei. Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru depistarea tulburărilor de control al impulsurilor. Pacienții și îngrijitorii acestora trebuie înștiințați asupra simptomelor comportamentale ale tulburărilor de control al impulsurilor care au fost observate la pacienții tratați cu rasagilină, incluzând cazuri de compulsii, 3 ideație obsesivă, dependență patologică de jocurile de noroc, creșterea libidoului, hipersexualitate, comportament impulsiv și dependență compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra. Melanom Un studiu de cohortă retrospectiv a sugerat un risc posibil crescut de apariţie a melanomului în cazul utilizării de rasagilină, în special la pacienţii cu o durată mai lungă a expunerii la rasagilină şi/sau cu o doză cumulativă mai mare de rasagilină. Orice suspiciune de leziune tegumentară trebuie evaluate de către specialist. Prin urmare, pacienţilor trebuie să li se recomande să solicite un consult medical dacă se identifică o leziune tegumentară nouă sau o modificare a unei leziune tegumentare existente. Insuficiență hepatică Este necesară prudenţă în cazul iniţierii tratamentului cu rasagilină la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Trebuie evitată utilizarea rasagilinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul progresiei insuficienţei hepatice de la uşoară la moderată, trebuie oprită administrarea rasagilinei (vezi pct. 5.2). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inhibitori de MAO Rasagilina este contraindicată concomitent cu alţi inhibitori de MAO, (incluzând medicamente şi remedii naturiste eliberate fără prescripţie medicală, de exemplu sunătoare), deoarece poate exista un risc pentru inhibarea neselectivă a MAO care poate determina crize de hipertensiune arterială (vezi pct. 4.3). Petidină S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de petidină şi inhibitori de MAO, incluzând alţi inhibitori selectivi ai MAO-B. Utilizarea concomitentă de rasagilină şi petidină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Simpatomimetice Cu inhibitorii MAO, s-au raportat interacţiuni medicamentoase în cazul utilizării concomitente cu medicamente simpatomimetice. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO exercitată de rasagilină, nu se recomandă administrarea concomitentă de rasagilină şi simpatomimetice, cum sunt cele conţinute în decongestionantele nazale şi orale sau în medicaţia pentru tratamentul răcelii, care conţine efedrină sau pseudoefedrină (vezi pct. 4.4). Dextrometorfan Există raportări privind interacţiunile medicamentoase în cazul utilizării concomitente de dextrometorfan şi inhibitori neselectivi de MAO. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO exercitată de rasagilină nu este recomandată administrarea concomitentă de rasagilină şi dextrometorfan (vezi pct. 4.4). IRSN/ISRS/antidepresive triciclice și tetraciclice Utilizarea rasagilinei concomitent cu fluoxetina sau fluvoxamina trebuie evitată (vezi pct. 4.4). Pentru utilizarea concomitentă de rasagilină cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) / inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei şi norepinefrinei (IRSN) în studii clinice a se vedea punctul 4.8. S-au raportat reacţii adverse grave în cazul utilizării concomitente de ISRS, IRSN, antidepresive triciclice şi tetraciclice şi inhibitori de MAO. De aceea, având în vedere acţiunea de inhibare a MAO exercitată de rasagilină, antidepresivele trebuie administrate cu prudenţă. Medicamente care afectează activitatea CYP1A2 Studiile in vitro privind metabolizarea au evidenţiat faptul că izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP1A2) este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea rasagilinei. 4 Inhibitori ai CYP1A2 Administrarea concomitentă de rasagilină şi ciprofloxacină (inhibitor al CYP1A2) creşte ASC de rasagilină cu 83%. Administrarea concomitentă de rasagilină şi teofilină (substrat al CYP1A2) nu afectează farmacocinetica nici unuia dintre cele două produse. Deci, inhibitorii puternici ai CYP1A2 pot modifica concentraţia plasmatică a rasagilinei şi trebuie administraţi cu prudenţă. Inductori ai CYP1A2 Există un risc de scădere a concentraţiei plasmatice de rasagilină la fumători, prin inducerea enzimei de metabolizare CYP1A2. Alte izoenzime ale citocromului P450 Studiile in vitro au evidenţiat faptul că rasagilina, la o concentraţie de 1 μg/ml (echivalent cu o concentraţie de 160 ori mai mare decât media Cmax~5,9-8,5 ng/ml, la pacienţi cu boală Parkinson după administrarea repetată a 1 mg rasagilină), nu inhibă izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP4A. Aceste rezultate indică faptul că este puţin probabil ca rasagilina, la concentraţii terapeutice, să producă orice interferenţă semnificativă clinic cu substratul enzimelor (vezi pct. 5.3). Levodopa și alte medicamente utilizate în tratamentul bolii Parkinson La pacienții cu boală Parkinson cărora li s-a administrat rasagilină ca terapie adjuvantă la tratamentul cronic cu levodopa, nu au existat efecte clinice semnificative ale tratamentului cu levodopa asupra clearance-ului rasagilinei. Administrarea concomitentă de rasagilină şi entacaponă creşte cu 28% clearance-ul rasagilinei administrată pe cale orală. Interacţiuni tiramină/rasagilină Rezultatele a cinci studii cu tiramină (la voluntari şi pacienţi cu boala Parkinson), împreună cu rezultatele privind monitorizarea în ambulator a tensiunii arteriale după ingestia de alimente (la 464 pacienţi trataţi cu 0,5 sau 1 mg pe zi rasagilină sau la care s-a administrat placebo, ca terapie adăugată la cea cu levodopa, timp de 6 luni fără restricţie de tiramină) şi faptul că nu sunt raportări privind interacţiunea tiramină/rasagilină în studiile clinice efectuate fără restricţii de tiramină, evidenţiază faptul că rasagilina poate fi utilizată în siguranţă fără dietă cu restricţie de tiramină. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea rasagilinei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea rasagilinei în timpul sarcinii. Alăptarea Date non-clinice indică faptul că rasagilina inhibă secreţia de prolactină, putând astfel să inhibe lactaţia. La om, nu se cunoaște dacă rasagilina se excretă în laptele matern. Este necesară prudenţă în cazul administrării medicamentului mamelor care alăptează. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectele rasagilinei asupra fertilității la om. Datele non-clinice indică faptul că rasagilina nu are efecte asupra fertilității. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje La pacienții care manifestă somnolență/episoade de debut brusc al somnului, rasagilina poate avea o influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi despre riscul de a folosi utilaje şi conduce vehicule, până când sunt absolut siguri că rasagilina nu le afecteză această capacitate. 5 Pacienții aflați sub tratament cu rasagilină și care prezintă somnolență și/sau episoade de debut brusc al somnului trebuie informați să nu conducă vehicule și să nu se angajeze în activități pentru care afectarea vigilenței poate crea riscuri de vătămare gravă sau deces pentru ei înșiși sau pentru alte persoane (de exemplu folosirea de utilaje) până când nu au dobândit suficientă experiență privind administrarea rasagilinei și a altor medicamente dopaminergice pentru a determina dacă le este afectată sau nu în mod negativ capacitatea mentală și/sau motorie. Dacă se manifestă somnolență crescută sau episoade noi de adormire în timpul activităților cotidiene (de exemplu în timpul vizionării emisiunilor de televiziune, călătoriei ca pasager într-un vehicul, etc.), în orice moment din timpul tratamentului, pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să participe la activități care pot fi periculoase. Pacienții nu trebuie să conducă vehicule, să folosească utilaje sau să lucreze la înălțime în timpul tratamentului dacă au manifestat anterior somnolență și/sau au adormit fără niciun semn de atenționare înainte de a utiliza rasagilină. Pacienții trebuie avertizați despre posibilele efecte cumulative ale medicamentelor sedative, ale alcoolului sau ale altor medicamente deprimante ale sistemului nervos central (de exemplu benzodiazepine, antipsihotice, antidepresive) în asociere cu rasagilină sau atunci când sunt administrate concomitent medicamente care determină creșterea concentrației plasmatice de rasagilină (de ex. ciprofloxacină) (vezi pct. 4.4). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranță În studiile clinice efectuate la pacienți cu boala Parkinson, reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost: cefalee, depresie, vertij și stare gripală (gripă și rinită) atunci când medicamentul a fost administrat în monoterapie; dischinezie, hipotensiune arterială ortostatică, cădere, dureri abdominale, greață și vărsături, precum și xerostomie, când medicamentul a fost administrat ca terapie adjuvantă la tratamentul cu levodopa; dureri musculo-scheletice, cum sunt durerile de spate și de gât, și artralgie, în ambele scheme de tratament. Aceste reacții adverse nu au fost asociate cu o creștere a ratei de întrerupere a tratamentului. Listă sub formă de tabel a reacțiilor adverse Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos în Tabelele 1 și 2 în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvență, utilizând următoarele convenții: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Monoterapie Lista sub formă de tabel care urmează include reacţiile adverse care au fost raportate cu incidenţă mai mare în studiile placebo controlate, la pacienţi care au fost trataţi cu rasagilină 1 mg pe zi. Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Infecții și infestări Gripă Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi) Carcinom cutanat Tulburări hematologice și Leucopenie 6 limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Alergie Tulburări metabolice și de nutriție Scăderea apetitului Tulburări psihice Depresie, Halucinații* Tulburări de control al impulsurilor* Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Accidente cerebrovasculare Sindrom serotoninergic*, Somnolență excesivă în timpul zilei (SEZ) și episoade de debut brusc al somnului (DBS)* Tulburări oculare Conjunctivită Tulburări acustice și vestibulare Vertij Tulburări cardiace Angină pectorală Infarct miocardic Tulburări vasculare Hipertensiune arterială* Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Rinită Tulburări gastrointestinale Flatulență Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Dermatită Erupție veziculobuloasă Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv Durere musculo- scheletică, Dureri la nivelul gâtului, Artrită Tulburări renale și ale căilor urinare Micțiune imperioasă Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Febră, Stare generală de rău *Vezi punctul descrierea reacțiilor adverse selectate Terapie adjuvantă 7 Lista sub formă de tabel care urmează include reacţii adverse care au fost raportate cu incidenţă mai mare în studiile placebo - controlate la pacienţii care au fost trataţi cu rasagilină 1 mg pe zi. Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Tumori benigne, maligne și nespecificate Melanom cutanat* Tulburări metabolice și de nutriție Scăderea apetitului alimentar Tulburări psihice Halucinații*, Vise anormale Confuzie Tulburări de control al impulsurilor* Tulburări ale sistemului nervos Dischinezie Distonie, Sindrom de tunel carpian, Tulburări de echilibru Accidente cerebrovasculare Sindrom serotoninergic*, Somnolență excesivă în timpul zilei (SEZ) și episoade de debut brusc al somnului (DBS)* Tulburări cardiace Angină pectorală Tulburări vasculare Hipotensiune arterială ortostatică* Hipertensiune arterială* Tulburări gastrointestinale Dureri abdominale, Constipație, Greață și vărsături, Xerostomie Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Erupție cutanată tranzitorie Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv Artralgii, Dureri la nivelul gâtului Investigații diagnostice Scădere în greutate Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate Căderi *Vezi punctul descrierea reacțiilor adverse selectate Descrierea reacțiilor adverse selectate 8 Hipotensiune arterială ortostatică În studiile în regim orb controlate cu placebo, a fost raportată hipotensiune arterială ortostatică severă la un subiect (0,3%) în grupul rasagilină (studii privind terapia adjăugată) și la niciun subiect în grupul placebo. Datele din studiile clinice mai indică și faptul că hipotensiunea arterială ortostatică apare cel mai frecvent în primele două luni de tratament cu rasagilină și tinde să scadă în timp. Hipertensiune arterială Rasagilina inhibă selectiv MAO-B și nu este asociată cu creșterea sensibilității la tiramină la doza indicată (1 mg/zi). În studiile în regim orb controlate cu placebo (privind monoterapia și terapia adjuvantă), nu a fost raportată hipertensiune arterială severă la niciun subiect din grupul rasagilină. În perioada de după punerea pe piață, la pacienții tratați cu rasagilină, s-au raportat cazuri de creștere a tensiunii arteriale, inclusiv cazuri rare, grave, de puseu de hipertensiune arterială asociat cu ingerarea unui număr necunoscut de alimente bogate în tiramină. În perioada după punerea pe piață, a existat un singur caz de creștere a tensiunii arteriale la un pacient care a utilizat vasoconstrictorul oftalmic, clorhidrat de tetrahidrozolină, în timp ce utiliza rasagilină. Tulburările de control al impulsurilor A fost raportat un caz de hipersexualitate în studiul privind monoterapia controlat cu placebo. Au fost raportate următoarele tulburări în timpul expunerii din perioada de după punerea pe piață, cu frecvență necunoscută: compulsii, efectuare compulsivă de cumpărături, dermatilomanie, sindrom de dereglare a dopaminei, tulburări de control al impulsurilor, comportament impulsiv, cleptomanie, furt, ideație obsesivă, tulburare obsesiv-compulsivă, stereotipie, jucarea de jocuri de noroc, dependența patologică de jocurile de noroc, creșterea libidoului, hipersexualitate, tulburări psihosexuale, comportament sexual inadecvat. Jumătate din cazurile de TCI raportate au fost evaluate ca fiind grave. Dintre cazurile raportate, numai cazurile unice nu se recuperaseră la momentul la care au fost raportate. Somnolență excesivă în timpul zilei (SEZ) și episoade de debut brusc al somnului (DBS) Somnolența excesivă în timpul zilei (hipersomnie, letargie, sedare, atacuri de somn, somnolență, debut brusc al somnului) poate să apară în cazul pacienților tratați cu agoniști dopaminergici și/sau alte tratamente dopaminergice. După punerea pe piață, a fost raportată somnolență excesivă în timpul zilei similară, în cazul rasagilinei. Au fost raportate cazuri de pacienți tratați cu rasagilină și alte medicamente dopaminergice care au adormit în timpul angajării în activități cotidiene. Deși mulți dintre acești pacienți au raportat somnolență în timpul tratamentului cu rasagilină în asociere cu alte medicamente dopaminergice, unii nu au perceput semne de atenționare, cum ar fi moleșeală excesivă, și au considerat că erau vigilenți imediat înainte de eveniment. Unele dintre aceste evenimente au fost raportate la mai mult de 1 an după inițierea tratamentului. Halucinații Boala Parkinson este asociată cu simptome de tipul halucinaţiilor şi confuziei. În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, aceste simptome au fost observate şi la pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu rasagilină. Sindrom serotoninergic Studiile clinice cu rasagilină nu au permis utilizarea concomitentă a fluoxetinei sau fluvoxaminei și rasagilinei, însă următoarele medicamente antidepresive, precum și dozele corespunzătoare, au fost permise în aceste studii: amitriptilină ≤ 50 mg pe zi, trazodonă ≤ 100 mg pe zi, citalopram ≤ 20 mg pe zi, sertralină ≤ 100 mg pe zi și paroxetină ≤ 30 mg pe zi (vezi pct. 4.5). În perioada de după punerea pe piață, au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic asociat cu agitație, confuzie, rigiditate, febră și mioclonii, care pot pune în pericol viața pacienților tratați cu antidepresive, meperidină, tramadol, metadonă sau propoxifen concomitent cu rasagilină. Melanom malign 9 Incidența melanomului cutanat în studiile clinice controlate cu placebo a fost de 2/380 (0,5%) în grupul de tratament cu rasagilină 1 mg ca tratament adăugat la tratamentul cu levodopa, față de incidența de 1/388 (0,3%) în grupul cu placebo. Au fost raportate cazuri suplimentare de melanom malign în perioada de după punerea pe piață. Aceste cazuri au fost considerate grave în toate rapoartele. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Simptomele raportate ca urmare a supradozajului de rasagilină în doze ce au variat de la 3 mg la 100 mg au inclus hipomanie, criză de hipertensiune arterială şi sindrom serotoninergic. Supradozajul poate fi asociat cu o inhibare semnificativă a MAO-A şi MAO-B. Într-un studiu cu doză unică, voluntarii sănătoşi au fost trataţi cu 20 mg pe zi şi într-un studiu cu durata de zece zile, voluntarii sănătoşi au fost trataţi cu 10 mg pe zi. Reacțiile adverse au fost uşoare sau moderate şi nu au fost legate de administrarea de rasagilină. Într-un studiu cu doze crescătoare, la pacienţi trataţi cronic cu levodopa cărora li s-au administrat 10 mg pe zi rasagilină, s-au raportat reacţii adverse cardiovasculare (incluzând hipertensiunea arterială şi hipotensiunea arterială ortostatică) care s-au remis după întreruperea tratamentului. Aceste simptome se aseamănă cu cele observate în cazul inhibitorilor neselectivi de MAO. Abordare terapeutică Nu există un antidot specific. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi şi este necesară instituirea unui tratament corespunzător simptomatic şi de susţinere. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiparkinsoniene, inhibitori de monoaminoxidază-B, codul ATC: N04BD02. Mecanism de acţiune S-a demonstrat că rasagilina este un inhibitor potent, ireversibil, selectiv de MAO-B, care poate produce o creştere a concentraţiei extracelulare de dopamină la nivelul corpilor striaţi. Concentraţia crescută de dopamină şi creşterea ulterioară a activităţii dopaminergice pare a media efectele benefice ale rasagilinei observate pe modele de disfuncţii motorii dopaminergice. 1-Aminoindan este un metabolit activ, principal, care nu este un inhibitor al MAO-B. Eficacitate și siguranță clinică Eficacitatea rasagilinei a fost stabilită în trei studii: ca monoterapie în studiul I şi ca terapie adăugată în asociere cu levodopa în studiile II şi III. 10 Monoterapie În studiul I, au fost randomizaţi 404 pacienţi pentru a li se administra placebo (138 pacienţi), rasagilină 1 mg pe zi (134 pacienţi) sau rasagilină 2 mg pe zi (132 pacienţi) şi au fost trataţi timp de 26 de săptămâni, fără să existe un comparator activ. În acest studiu, parametrul principal de eficacitate a constat în modificarea faţă de momentul de începere al tratamentului a scorului total pe Scala de evaluare unificată a bolii Parkinson (Unified Parkinson’s Disease rating Scale - UPDRS, părţile I-III). Diferenţa între modificările medii de la momentul iniţial până la săptămâna 26/încheiere (LOCF, Last Observation Carried Forward – ultima observaţie efectuată) a fost semnificativă statistic (UPDRS, părţile I-III: pentru rasagilină 1 mg, comparativ cu placebo -4,2, IÎ 95% [- 5,7, -2,7]; p<0,0001; pentru rasagilină 2 mg, comparativ cu placebo –3,6, IÎ 95% [-5,0, -2,1]; p<0,0001, UPDRS Motor, partea II: pentru rasagilină 1 mg, comparativ cu placebo –2,7, IÎ 95% [-3,87, -1,55], p<0,0001; pentru rasagilină 2 mg, comparativ cu placebo –1,68, IÎ 95% [-2,85, -0,51], p=0,0050. Efectul a fost evident, totuşi amplitudinea acestuia a fost modestă la populaţia de pacienţi cu boală uşoară. S-a observat un efect benefic şi semnificativ în ceea ce priveşte calitatea vieţii (aşa cum s-a evaluat conform scalei PD-QUALIF). Terapie adăugată: În studiul II, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (229 pacienţi) sau rasagilină 1 mg pe zi (231 pacienţi) sau inhibitor de catecol-O-metil transferază (COMT), entacaponă 200 mg, administrate concomitent cu schema pentru dozele de levodopa (LD)/inhibitor de decarboxilază (227 pacienţi) şi au fost trataţi timp de 18 săptămâni. În studiul III, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (159 pacienţi), rasagilină 0,5 mg pe zi (164 pacienţi) sau rasagilină 1 mg pe zi (149 pacienţi), şi au fost trataţi timp de 26 de săptămâni. În ambele studii, parametrul principal de eficacitate a fost modificarea faţă de momentul inițial a numărului mediu de ore care au fost petrecute în stare “OFF” (fără simptomatologie prezentă) în cursul zilei (determinată pe baza unui jurnal pe 24 ore, completat în ambulator timp de 3 zile înainte de fiecare vizită de evaluare). În studiul II, diferenţa medie între numărul orelor petrecute în stare „OFF”, comparativ cu placebo, a fost – 0,78 ore, IÎ 95% [-1,18, -0,39], p<0,0001. Scăderea medie totală zilnică a timpului OFF a fost similară în grupul tratat cu entacaponă (-0,80 ore, IÎ 95% [-1,20, -0,41], p<0,0001), faţă de cea observată în grupul tratat cu rasagilină 1 mg. În studiul III, media diferenţelor comparativ cu placebo a fost –0,94 ore, IÎ 95% [-1,36, -0,51], p<0,0001. A existat, de asemenea, o ameliorare semnificativă statistic faţă de placebo în grupul tratat cu rasagilină 0,5 mg, dar amplitudinea ameliorării a fost mai mică. Consistenţa rezultatelor privind obiectivul final principal de eficacitate a fost confirmată printr-o baterie suplimentară de modele statistice şi a fost demonstrată pe trei cohorte (ITT, per protocol şi persoane care au finalizat studiul). Parametrul secundar de eficacitate include evaluarea globală a ameliorărilor făcută de către examinator, scorurile subscalei Activităţi ale vieţii zilnice (Activities of Daily Living - ADL) în timpul perioadei OFF şi UPDRS motor în perioada ON (fără simptomatologie). Rasagilina a determinat un beneficiu semnificativ statistic comparativ cu placebo. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbție Rasagilina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (C max ) atingându-se în aproximativ 0,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de rasagilină este de aproximativ 36%. Alimentele nu afectează T max al rasagilinei, deşi C max şi expunerea (ASC) sunt scăzute cu aproximativ 60%, respectiv 20%, când medicamentul este administrat împreună cu alimente bogate în lipide. Deoarece ASC nu este substanţial afectată, rasagilina poate fi administrată cu sau fără alimente. Distribuție 11 Volumul mediu de distribuţie după o doză unică de rasagilină administrată intravenos este 243 l. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de rasagilină marcată cu 14 C, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 60 până la 70%. Metabolizare Rasagilina este metabolizată aproape complet la nivel hepatic înainte de a fi excretată. Metabolizarea rasagilinei se desfăşoară pe două căi principale: N-dezalchilare şi/sau hidroxilare până la formarea de 1-aminoindan, 3-hidroxi-N-propargil-1 aminoindan şi 3-hidroxi-1-aminoindan. Experimentele in vitro evidenţiază faptul că amândouă căile de metabolizare ale rasagilinei sunt dependente de sistemul citocromului P450, CYP1A2 fiind izoenzima principală implicată în metabolizarea rasagilinei. S-a constatat faptul că, conjugarea rasagilinei și a metaboliţilor ei este o cale principală de eliminare pentru a produce glucuronide. Experimentele ex vivo și in vitro demonstrează că rasagilina nu este nici inhibitor și nici inductor al enzimelor majore ale CYP450 (vezi pct. 4.5). Eliminare După administrarea pe cale orală a rasagilinei marcate cu 14 C, eliminarea se face în principal pe cale urinară (62,6%) şi secundar prin materiile fecale (21,8%), cu o eliminare totală de 84,4% din doză într- o perioadă de 38 zile. Mai puţin de 1% din rasagilină se excretă prin urină ca produs nemodificat. Liniaritate/non-liniaritate Farmacocinetica rasagilinei este liniară la doze peste 0,5-2 mg la pacienții cu boală Parkinson. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal este de 0,6-2 ore. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică La pacienții cu insuficienţă hepatică uşoară, ASC şi C max au fost crescute cu 80%, respectiv cu 38%. La pacienții cu insuficienţă hepatică moderată, ASC şi C max au fost crescute cu 568%, respectiv cu 83% (vezi pct. 4.4). Insuficiență renală Caracteristicile farmacocineticii rasagilinei la pacienții cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min) şi moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/min) sunt similare cu cele ale subiecților sănătoşi. Vârstnici Vârsta are o influență minoră asupra farmacocineticii rasagilinei la vârstnici (> 65 ani) (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere și dezvoltării. Rasagilina nu a prezentat potenţial genotoxic in vivo şi pe o serie de sisteme in vitro în care s-au folosit bacterii sau hepatocite. În prezenţa activării metaboliţilor, rasagilina a indus o creştere a aberaţiilor cromozomiale la concentraţii cu citotoxicitate excesivă, care nu este realizabilă în condiţiile utilizării clinice. Rasagilina nu a fost carcinogenă la şobolan în cazul expunerii sistemice de 84-339 ori expunerea plasmatică aşteptată la om, la 1 mg pe zi. La şoarece, s-a observat creşterea incidenţei adenoamelor 12 asociate bronhiolar/alveolar şi/sau a carcinoamelor, la expuneri sistemice de 144-213 ori expunerea plasmatică aşteptată la om în cazul administrării a 1 mg pe zi. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină PH 200 Celuloză microcristalină PH 101 Amidon de porumb Amidon de porumb pregelatinizat Talc Stearil fumarat de sodiu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din Al/Al sau blistere transparente din PVC-PE-PVdC/Al. Cutii cu blistere care conţin 7, 10, 28, 30, 60 sau 100 de comprimate. Flacoane din PEÎD cu capac din polipropilenă cu filet, prevăzute cu sistem de închidere securizat pentru copii și desicant (silicagel). Flacoane care conțin 30 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Făra cerinţe speciale la eliminare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Str., 3011 Limassol, Cipru 8. NUMĂRELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13219/2020/01-13 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Februarie 2016 13 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2023