AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14483/2022/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Foster NEXTHaler 200 micrograme/6 micrograme pulbere de inhalat 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Fiecare doză măsurată de 10 mg pulbere conţine: Dipropionat de beclometazonă anhidră 200 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme. Acesta este echivalentul unei doze (doza care iese din piesa bucală) de dipropionat de beclometazonă anhidră de 158,8 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 4,9 micrograme. Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare doză conţine lactoză monohidrat 9,8 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere de inhalat. Inhalatorul multidoză conţine pulbere albă sau aproape albă. 4. 4.1 PARTICULARITĂȚI CLINICE Indicații terapeutice Foster NEXTHaler este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic atunci când utilizarea unei combinaţii (glucocorticoid inhalator şi agonist beta2- adrenergic cu durată lungă de acţiune) este adecvată: - pacienţi care nu au răspuns corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta2 - adrenergic cu durată scurtă de acţiune administrat la nevoie sau - pacienţi care au răspuns deja corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta2 -adrenergic cu durată lungă de acţiune. Foster NEXTHaler este indicat la adulți. Notă: nu există date clinice relevante despre utilizarea Foster NEXTHaler în tratamentul crizelor de astm bronşic. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Foster NEXThaler nu este recomandat pentru tratamentul inițial al astmului. Dozajul componentelor Foster NEXTHaler este individual şi trebuie reglat în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest lucru trebuie luat în considerare nu numai atunci când se iniţiază tratamentul cu medicamente în combinaţie, dar şi atunci când este ajustată doza. În cazul în care un pacient necesită o altă combinaţie a dozelor, diferită de cea disponibilă în inhalator, trebuie să i se prescrie doze adecvate de beta2- agonişti şi/sau corticosteroizi în inhalatoare diferite. 1     Datorită distribuției particulelor extrafine, ajustarea dozei este necesară atunci când pacienții trec de la un medicament cu distribuție non-extrafină la Foster NEXTHaler pulbere de inhalat. Trebuie avut în vedere că doza zilnică totală recomandată de dipropionat de beclometazonă pentru Foster NEXTHaler este mai mică decât doza din medicamentele care conțin dipropionat de beclometazonă non-extrafină, de aceea doza trebuie ajustată în funcție de nevoile individuale ale pacientului atunci când pacienții trec de la un alt medicament la Foster NEXTHaler. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste Două inhalaţii de două ori pe zi. Doza maximă zilnică este de 4 inhalaţii. Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de către medic, astfel încât doza de Foster NEXTHaler să fie optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilită treptat la cea mai mică doză care asigură menţinerea controlului efectiv al simptomelor. Atunci când controlul simptomelor este menţinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, următorul pas poate include un test de administrare doar a unui corticosteroid inhalator. În situaţia reducerii treptate a dozelor pe parcursul tratamentului, este disponibilă o concentraţie mai mică de beclometazonă dipropionat în acelaşi dispozitiv Nexthaler (Foster NEXTHaler 100/6 micrograme). Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster NEXTHaler zilnic, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Grupe speciale de pacienți Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Nu există date privind utilizarea Foster NEXTHaler la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct.5.2). Copii și adolescenți Foster NEXTHaler 200/6 micrograme nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani. Mod de administrare Foster NEXTHaler este pentru utilizare inhalatorie. Nexthaler este un inhalator cu activare sincronizată cu inspirul pacientului. S-a demonstrat că pacienții cu astm moderat și sever au un flux inspirator adecvat pentru a declanșa eliberarea dozei din Nexthaler (vezi pct. 5.1). Eliberarea de Foster NEXTHaler prin inhalatorul Nexthaler este independentă de flux în intervalul de flux inspirator pe care această populație îl poate obține prin inhalator. Utilizarea corectă a inhalatorului Nexthaler este esenţială pentru succesul tratamentului. Pacientul trebuie sfătuit să citească cu atenţie Prospectul pentru pacient şi să urmeze instrucţiunile prezentate în acesta. Pentru instrucțiunile de utilizare, vedeți mai jos Numărul dozelor este afișat în fereastra inhalatorului şi nu scade dacă pacientul închide capacul fără să fi inhalat prin inhalator. 2     Pacientul trebuie sfătuit să deschidă capacul inhalatorului doar când este necesar. În cazul în care pacientul a deschis capacul inhalatorului, dar nu a inhalat și capacul este închis, doza este mutată la loc în rezervorul de pulbere; următoarea doză poate fi inhalată în siguranță. Pacienții trebuie să își clătească gura sau să facă gargară cu apă sau să se spele pe dinți după inhalare (vezi pct. 4.4). INSTRUCȚIUNI PENTRU UTILIZARE A INHALATORULUI NEXTHALER A. Conținutul ambalajului For information on the contents of the pack, see section 6.5. If the package contents are not the same as described in section 6.5, return your inhaler to the person who supplied it and get a new one. B. Atenționări generale şi precauții      Nu scoateţi inhalatorul din săculeţ dacă nu aveţi de gând să îl utilizaţi imediat Folosiţi întotdeauna inhalatorul aşa cum este indicat. Ţineţi capacul închis până când trebuie să luaţi o doză din inhalator. Atunci când nu folosiţi inhalatorul păstraţi-l într-un loc curat şi uscat. Nu încercaţi să desfaceţi în bucăţi inhalatorul dumneavoastră Nexthaler. C. Principalele caracteristici ale inhalatorului Nexthaler Indicator de doze Capac Piesă bucală Aerisire Pentru administrarea unei doze din inhalatorul Nexthaler, sunt necesari trei paşi simpli: Deschideţi, Inhalaţi, Închideţi Înainte de a folosi un inhalator Nexthaler nou Deschideți săculețul și scoateți inhalatorul. Nu folosiţi inhalatorul dacă săculeţul nu este sigilat sau este rupt- returnaţi inhalatorul persoanei Use the label on the box to write down the date you open the sachet. Verificați inhalatorul. Dacă inhalatorul pare spart sau stricat, returnaţi inhalatorul persoanei care vi l-a furnizat pentru a D. 1. o care vi l-a furnizat. o 2. o obţine unul nou. 3     Verificați fereastra inhalatorului de doze. Dacă inhalatorul este nou, veți vedea numărul Nu folosiți inhalatorul dacă numărul afișat este mai mic de “120” – returnați inhalatorul persoanei 3. “120” în fereastra indicatorului de doze. o care vi l-a furnizat pentru a obține unul nou. E. Cum să utilizați inhalatorul Nexthaler If you are not sure you are receiving your dose correctly contact your pharmacist or doctor. If you are not sure the dose counter has gone down by one after inhalation, wait until your next scheduled dose and take this as normal. Do not take an extra dose. E.1. Open 1. Hold your inhaler firmly in the upright position. 2. Check the number of inhalations left: any number between “1” and “120” shows that there are inhalations left. o If the Dose Counter Window shows “0” there are no inhalations left – dispose of your inhaler and get a new one. 3. Open the cover fully. 4. Before inhaling breathe out as far as is comfortable. o Do not breathe out through your inhaler. E.2. Inhale Whenever possible, stand or sit in an upright position when inhaling. 1. Lift your inhaler up, bring it to your mouth and place your lips around the mouthpiece. o Do not cover the air vent when holding your inhaler. o Do not inhale through the air vent. 2. Take a forceful and deep breath through your mouth. o You may notice a taste when you take your inhalation. o You may hear or feel a click when you take your inhalation. o Do not inhale through your nose. o Do not remove your inhaler from your lips during the inhalation. 4     3. Remove your inhaler from your mouth. 4. Hold your breath for 5 to 10 seconds or as long as is comfortable. 5. Breathe out slowly. o Do not breathe out through your inhaler. E.3. Close 1. Move your inhaler back to the upright position and close the cover fully. 2. Check that the dose counter has gone down by one. 3. If you need to take another dose, repeat steps E.1 to E.3. F.Cleaning  Normally, it is not necessary to clean your inhaler.  If necessary you may clean your inhaler after use with a dry cloth or tissue. o Do not clean your inhaler with water or other liquids. Keep it dry. G. Storage and Disposal For information on storage conditions and disposal instructions, see sections 6.4 and 6.6. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenționări și precauții speciale după utilizare Se recomandă ca dozele să fie scăzute progresiv în cazul întreruperii tratamentului; acesta nu trebuie oprit brusc. Tratametul astmului trebuie realizat în mod normal în trepte și răspunsul pacientului trebuie monitorizat clinic și prin teste pulmonare. În cazul în care pacienţii consideră că tratamentul nu este eficace, se recomandă solicitarea de asistenţă medicală. Utilizarea crescută a bronhodilatatoarelor la nevoie indică agravarea bolii de bază şi impune reevaluarea tratamentului astmului bronşic. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului poate 5     pune viaţa pacientului în pericol, iar acesta trebuie supus unei evaluări medicale urgente. Trebuie avută în vedere necesitatea suplimentării tratamentului cu corticosteroizi, pe cale inhalatorie sau orală sau iniţierea tratamentului antibiotic în cazul în care se suspicionează o infecţie. Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu Foster NEXTHaler în timpul unei exacerbări sau dacă suferă de astm bronşic în stare de agravare sau deteriorare acută. În timpul tratamentului cu Foster NEXTHaler pot să apară reacţii adverse grave asociate astmului bronşic şi exacerbări. Pacienţii trebuie informaţi să continue tratamentul, dar să solicite asistenţă medicală în cazul în care simptomele rămân necontrolate sau se agravează după iniţierea tratamentului cu Foster NEXTHaler. Similar altor medicamente administrate pe cale inhalatorie, imediat după administrare poate să bronhospasm paradoxal cu accentuarea wheezingului şi dificultăți la respirație. Aceste simptome trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Foster NEXTHaler trebuie întrerupt imediat, pacientul trebuie evaluat de medic şi dacă este necesar se instituie un tratament alternativ. FOSTER NEXTHaler nu trebuie utilizat ca tratament de primă intenţie pentru astm bronşic. apară Pentru tratamentul crizelor de astm bronşic pacienţii trebuie instruiţi să aibă mereu la îndemână bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune. Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster NEXTHaler zilnic conform recomandărilor, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. După obţinerea controlului simptomelor de astm bronşic, trebuie să se ia în considerare reducerea treptată a dozei de Foster NEXTHaler. Este importantă evaluarea periodică a pacienţilor pe parcursul reducerii treptate a dozei. Trebuie să se utilizeze doza minimă eficace de Foster NEXTHaler (vezi pct 4.2). Efectele sistemice ale corticosteroizilor inhalatori pot să apară, în special, când se utilizează doze mari pentru perioade lungi de timp. Aceste efecte sunt mai puţin probabil să apară decât în cazul administrării 6     corticosteroizilor orali. Posibilele efecte sistemice includ: sindrom Cushing, aspect cushingoind, supresia glandelor suprarenale, încetinirea creşterii la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii minerale osoase, cataractă şi glaucom şi, mai rar, o serie de efecte psihologice sau comportamentale, incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii şi adolescenţi). De aceea, este important ca doza de corticosteroid inhalator să fie scăzută până la doza minimă care permite menţinerea controlulului eficace al simptomelor. Tratamentul prelungit cu doze mari de corticosteroizi administraţi inhalator poate determina supresia glandelor suprarenale şi insuficienţă suprarenaliană acută. Pacienţii copii și adolescenți, cu vârsta sub 16 ani, care utilizează doze de dipropionat de beclometazonă mai mari decât cele recomandate pot fi mai expuşi la acest risc. Situaţiile care pot declanşa insuficienţa suprarenaliană acută sunt traumatismele, intervenţiile chirurgicale, infecţiile sau orice reducere rapidă a dozelor. Simptomele prezentate sunt în mod caracteristic nespecifice şi pot include anorexie, durere abdominală, scădere ponderală, oboseală, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, nivel scăzut de conştienţă, hipoglicemie şi convulsii. Trebuie luată în considerare administrarea suplimentară a unui corticosteroid sistemic în timpul perioadelor de stres sau intervenţii chirurgicale programate. Pacienţii cărora li se schimbă tratamentul de la terapia orală la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta în continuare, pentru o perioadă considerabilă de timp, risc de afectare a rezervei suprarenale. Pacienţii care au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi pentru situaţii de urgenţă sau care au primit tratament îndelungat cu doze mari de corticosteroizi inhalatori, pot prezenta, de asemenea, acest risc. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţii de urgenţă sau programate pentru care se anticipează că presupun stres şi trebuie luat în considerare tratamentul corespunzător cu corticosteroizi. Gradul insuficienţei suprarenaliene poate necesita solicitarea opiniei unui specialist înaintea procedurilor programate. Foster NEXTHaler trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tuberculoză pulmonară activă sau asimptomatică, infecţii fungice sau virale ale căilor respiratorii. Foster NEXTHaler trebuie utilizat cu prudenţă (care poate include şi monitorizare) la pacienţii cu aritmii cardiace, mai ales cu bloc atrioventricular de gradul trei şi tahiaritmie, stenoză aortică subvalvulară idiopatică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, boală cardiacă ischemică severă, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertensiune arterială sau anevrism. De asemenea, se recomandă prudență la pacienţii care prezintă prelungirea intervalului QT sau la care se suspicionează prelungirea intervalului QT congenitală sau iatrogenă (QTc > 0,44 secunde). Formoterolul poate induce prelungirea intervalului QT. De asemenea, se recomandă prudență la administrarea Foster NEXTHaler la pacienţii cu tireotoxicoză, diabet zaharat, feocromocitom şi hipopotasemie netratată. Tratamentul cu beta2 -agoniști poate determina hipopotasemie cu posibilă evoluţie gravă. Se recomandă precauţii speciale în caz de astm bronşic sever, deoarece acest efect poate fi potenţat de hipoxie. Hipopotasemia poate fi potenţată şi de tratamentul concomitent cu alte medicamente care pot induce hipopotasemie, precum derivaţi xantinici, corticosteroizi şi diuretice (vezi pct. 4.5). De asemenea, se recomandă precauţie în caz de astm bronşic instabil, când pot fi utilizate mai multe bronhodilatatoare pentru situaţii de urgenţă. În astfel de situaţii se recomandă monitorizarea valorilor serice de potasiu. Inhalarea formoterolului poate determina creşterea glicemiei. Prin urmare, glicemia trebuie atent monitorizată la pacienţii cu diabet zaharat. În cazul în care este planificată anestezia cu derivaţi halogenaţi, Foster NEXTHaler nu trebuie administrat cu cel puţin 12 ore înainte de anestezie, deoarece există riscul apariţiei aritmiilor cardiace. 7     Pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi clătească gura sau să facă gargară cu apă sau să se spele pe dinţi după inhalarea dozei pentru a reduce la minim riscul de candidoză orofaringiană sau disfonie. Acest medicament conține lactoză. Lactoza conține cantități mici de proteine din lapte care pot determina reacții alergice. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament. Tulburări vizuale Tulburările vizuale pot fi raportate la utilizarea sistemică și topică a corticosteroizilor. Dacă pacientul prezintă simptome cum ar fi vederea încețoșată sau alte tulburări vizuale, pacientul ar trebui să fie luat în considerare pentru trimiterea la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare cum ar fi chorioretinopatia seroasă centrală (CSCR) raportate după administrarea de corticosteroizi sistemici și topici. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Interacțiuni farmacocinetice Dipropionatul de beclometazonă este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazei Este de așteptat ca tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A, inclusiv cu medicamente care conțin cobicistat, să mărească riscul de reacţii adverse sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care beneficiul obținut depășește riscul crescut de reacţii adverse sistemice induse de corticosteroizi, în acest caz fiind obligatorie monitorizarea pacienților pentru depistarea reacţiilor adverse sistemice induse de corticosteroizi. Interacțiuni farmacodinamice Blocanţii beta-adrenergici pot reduce sau anula efectul formoterolului. Prin urmare, Foster NEXTHaler nu trebuie administrat concomitent cu beta-blocante (inclusiv picături oftalmice) dacă nu există motive care impun acest lucru. Administrarea altor medicamente beta-adregenice poate avea efecte aditive şi, prin urmare, este necesară prudenţă atunci când teofilina sau alte beta-adregenice sunt prescrise concomitent cu formoterolul. Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazină, anumite antihistaminice (de exemplu terfenadină), inhibitori ai mono-aminooxidazei şi antidepresive triciclice poate prelungi intervalul QTc şi creşte riscul de aritmii ventriculare. În plus, L-dopa, L-tiroxina, oxitocina şi alcoolul etilic pot afecta toleranţa cardiacă la beta2- simpatomimetice. Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv medicamente cu proprietăţi asemănătoare, cum ar fi furazolidona şi procarbazina, poate precipita reacţiile hipertensive. Pacienţii la care se administrează anestezice de tip derivaţi halogenaţi prezintă un risc crescut de aritmii. Tratamentul concomitent cu derivaţi xantinici, steroizi sau diuretice poate potenţa efectul hipopotasemic posibil al beta2-agoniştilor (vezi pct.4.4). Hipopotasemia poate accentua predispoziţia la aritmii cardiace în cazul pacienţilor trataţi cu glicozide digitalice. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Fertilitatea Nu există date privind utilizarea la om. În studiile la şobolani, prezența dipropionatului de beclometazonă în doze mari a fost asociată cu reducerea fertilității la femele și embriotoxicitate (vezi pct 5.3). Sarcina Nu există date clinice relevante privind utilizarea Foster NEXTHaler la gravide. Studiile la animale, cu dipropionat de beclometazonă în combinație cu formoterol, au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere şi a fătului în urma expunerii sistemice crescute (vezi pct 5.3). Se cunoaşte că administrarea dozelor mari de corticosteroizi la animale în perioada sarcinii provoacă 8     anomalii ale dezvoltării fetale, inclusiv palatoschizis şi întârzierea creşterii intra-uterine. Din cauza acţiunii tocolitice a medicamentelor beta2-simpatomimetice, se recomandă precauţii speciale în ultimul trimestru de sarcină. Nu se recomandă utilizarea formoterolului în timpul sarcinii şi în special în ultima parte a sarcinii sau în timpul travaliului, cu excepţia cazului în care nu există nicio altă alternativă (mai sigură). Foster NEXTHaler trebuie utilizat în sarcină numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscurile posibile. Alăptarea Nu există date clinice relevante privind utilizarea Foster NEXTHaler în timpul alăptării la om. Deşi nu sunt disponibile date din studii la animale, se poate presupune că dipropionatul de beclometazonă se excretă în lapte, similar altor corticosteroizi. Deşi nu se cunoaşte dacă formoterolul se elimină în lapte la om, acesta a fost detectat în laptele mamiferelor. Administrarea Foster NEXTHaler la femeile care alăptează trebuie luată în considerare numai în cazul în care beneficiile anticipate depăşesc riscurile potenţiale. Este necesară o decizie în privinţa întreruperii alăptării sau întreruperii terapiei cu Foster NEXTHaler, luând în calcul beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul terapiei pentru femeie. Fertility There are no data in humans. In animal studies in rats, the presence of beclometasone dipropionate at high doses in the combination was associated with reduced female fertility and embryotoxicity (see section 5.3). 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Foster NEXTHaler nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Cea mai frecventă reacţie adversă este tremorul. Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni cu Foster NEXTHaler 100/6 micrograme, a fost raportat tremor doar la dozele cele mai mari (400/24 micrograme pe zi), a apărut mai frecvent la începutul tratamentului şi a intensitate moderată. Niciun pacient nu a întrerupt studiul din cauza tremorului. Experiența din studii clinice la pacienți cu astm Siguranța tratamentului cu Foster NEXTHaler a fost evaluată în studii clinice controlate placebo sau cu tratament active, în care au fost expuși la medicament 719 pacienți cu vârsta de cel puțin 12 ani, cu astm bronșic cu diverse grade de severitate. Incidența reacțiilor adverse din tabelul de mai jos se referă la pacienții cu astm bronșic cu vârsta de 12 ani sau mai mult și se bazează pe datele de siguranță din două studii de înregistrare, în care Foster NEXTHaler 100/6 micrograme a fost administrat la dozele recomandate în acest RCP pentru o perioadă de 8-12 săptămâni. Nu au fost observate tulburări psihice în studiile clinice cu Foster NEXTHaler, dar au fost incluse în tabelul de mai jos ca un potenţial efect de clasă al corticosteroizilor inhalatori. Reacţiile adverse asociate cu administrarea de dipropionat de beclometazonă şi fumarat de formoterol în combinaţie fixă (Foster NEXTHaler) sunt prezentate mai mai jos, în clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Frecvenţa reacţiilor adverse este definită astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (≤1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Reacţia adversă Frecvenţa 9     Infecții și infestări Rinofaringită Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări psihice Candidoză orală Hipertrigliceridemie Hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, agresivitate, modificări de comportament (mai ales la copii) Tulburări oculare Vedere încețoșată (vezi pct. 4.4) Tulburări ale sistemului nervos Tremor Cefalee Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Frecvente Mai puțin frecvente 10     Tulburări cardiace Tahicardie Bradicardie sinusală Angină pectorală Ischemie miocardică Iritaţie faringiană, crize de astm bronşic Dispnee Durere orofaringiană Disfonie Tuse Greață Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Oboseală Iritabilitate Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Investigaţii diagnostice Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă Mai puțin frecvente Scăderea valorii cortizolului liber în urină Scăderea cortizolului în sânge Creşterea nivelului potasiului în sânge Creşterea nivelului glucozei în sânge Progresie lentă a undei R pe electrocardiogramă Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente 11       Dintre reacţiile adverse observate, cele asociate în mod caracteristic utilizării formoterolului sunt: tahicardie, cefalee, tremor, bradicardie sinusală, angină pectorală, ischemie miocardică, prelungirea intervalului QT. Dintre reacţiile adverse observate, cele asociate în mod caracteristic utilizării dipropionatului de beclometazonă sunt: rinofaringită, candidoză orală, disfonie, iritație faringiană, iritabiliate, scăderea cortizolului liber în urină, scăderea cortizolului în sânge, creșterea glucozei în sânge. Reacţii adverse care nu au fost observate în studiile clinice cu Foster NEXTHaler, dar asociate în mod caracteristic administrării de dipropionat de beclometazonă sunt alte infecţii fungice ale cavităţii bucale. Au fost raportate ocazional tulburări ale gustului în timpul terapiei cu corticosteroizi inhalatori. Vezi pct 4.4 pentru măsuri de reducere a infecțiilor fungice orale, candidozei orale și disfoniei. Efectele sistemice ale corticoisteroizilor administraţi inhalator (de exemplu dipropionat de beclometazonă) pot să apară, în special, în cazul administrării unor doze mari prescrise pentru perioade lungi de timp; acestea pot include sindrom Cushing, aspect cushingoid, supresia glandelor suprarenale, scăderea densităţii minerale osoase, încetinirea creşterii la copii şi adolescenţi, cataractă şi glaucom (vezi și pct 4.4). Alte reacţii adverse care nu au fost observate în studiile clinice cu Foster NEXTHaler 100/6 micrograme, la doze terapeutice, dar asociate în mod caracteristic administrării de beta2-agonişti, cum este formoterol, sunt palpitații, fibrilație atrială, extrasistole ventriculare, tahiaritmie, hipopotasemie potenţial severă și creșterea sau scăderea tensiunii arteriale. Ocazional în timpul administrării de formoterol au fost raportate insomnie, amețeli, stare de neliniște și anxietate. Formoterol poate provoca, de asemenea, crampe musculare, mialgii. Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, inclusiv erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, prurit, eritem şi edem la nivelul ochilor, feţei, buzelor şi gâtului (angioedem). Similar altor terapii administrate inhalator, este posibil să apară bronhospasm paradoxal cu wheezing, tuse şi dificultăți la respirație imediat după administrare (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Doza maximă recomandată de Foster NEXTHaler la o singură administrare este de 2 inhalaţii. Patru inhalaţii cumulate de {Denumire comercială (doză totală de dipropionat de beclometazonă 800 micrograme, formoterol 24 micrograme administrate ca doză unică) au fost studiate la pacienţi cu astm. Tratamentul cumulat nu a determinat modificări relevante clinic ale semnelor vitale şi nu au fost observate reacţii adverse severe sau grave (vezi şi pct. 4.8). În cazul formulaţiei sub formă de soluţie de inhalat presurizată, doze administrate inhalator de până la 12 pulverizări a 100/6 micrograme fiecare (doză totală de dipropionat de beclometazonă 1200 micrograme, 12     formoterol 72 micrograme) au fost studiate la pacienţi cu astm. Tratamentele cumulate nu au determinat modificări relevante clinic ale semnelor vitale şi nu au fost observate reacţii adverse severe sau grave. Doze excesive de formoterol pot conduce la efecte caracteristice agoniştilor beta2 -adrenergici: greaţă, vărsături, cefalee, tremor, somnolenţă, palpitaţii, tahicardie, aritmii ventriculare, prelungirea intervalului QTc, acidoză metabolică, hipopotasemie, hiperglicemie. În caz de supradozaj cu formoterol, se recomandă tratament suportiv şi simptomatic. Cazurile grave trebuie spitalizate. Utilizarea blocantelor beta-adregenice cardioselective poate fi luată în considerare, dar numai cu maximă prudenţă deoarece utilizarea blocantelor beta-adregenice poate determina bronhospasm. Trebuie monitorizat nivelul potasiului seric. Inhalarea acută în exces faţă de dozele recomandate de dipropionat de beclometazonă poate determina supresia temporară a funcţiei glandelor suprarenale. În acest caz nu sunt necesare măsuri de urgenţă, deoarece funcţia corticosuprarenală se reface în câteva zile, conform determinărilor cortizolului plasmatic. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie continuat utilizând o doză suficientă pentru a controla astmul bronşic. Supradozajul cronic cu dipropionat de beclometazonă administrat inhalator: risc de supresie a funcţiei suprarenale (vezi pct. 4.4). Este posibil să fie necesară monitorizarea rezervei corticosuprarenalei. Tratamentul trebuie continuat utilizând o doză suficientă pentru a controla astmul bronşic. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5. 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapică: Medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii; Adrenergice în combinaţie cu corticosteroizi sau alte medicamente, cu excepţia anticolinergicelor, codul ATC: R03AK08. Mecanism de acțiune și efecte farmacodinamice Foster NEXTHaler conţine dipropionat de beclometazonă şi formoterol formulat ca pulbere uscată care furnizează un aerosol extrafin cu diametrul masei mediane de 1,4-1,7 micrometri şi depunerea concomitentă a celor două componente. Particulele de aerosol de Foster NEXTHaler sunt în medie mult mai mici decât particulele din formulaţiile non-extrafine. Într-un studiu marcat radioactiv privind depunerea medicamentului la pacienţi adulţi cu astm care au primit Foster NEXTHaler 100/6 micrograme, s-a demonstrat că un procent ridicat din medicament (estimate la 42% din doza nominală) este depozitat pulmonar, cu o dispunere omogenă la nivelul căilor respiratorii. Aceste caracteristici de transport susţin utilizarea unei doze scăzute de corticosteroid cu efecte farmacodinamice crescute local, care au fost echivalente cu dozele corespunzătoare de soluţie de inhalat presurizată. Cele două substanţe active din Foster NEXTHaler au moduri de acţiune diferite. Similar altor combinaţii de corticosteroizi inhalatori şi beta2-agonişti, se pot observa efecte aditive în ceea ce priveşte reducerea episoadelor de exacerbare ale astmului bronşic. Dipropionat de beclometazonă Dipropionatul de beclometazonă administrat pe cale inhalatorie în dozele recomandate are acţiune antiinflamatorie de tip glucocorticoid la nivel pulmonar, determinând ameliorarea simptomelor şi reducerea exacerbărilor astmului bronşic, cu un număr mai mic de reacţii adverse comparativ cu administrarea sistemică de corticosteroizi. 13     Formoterol Formoterolul este un agonist beta2-adrenergic selectiv, care determină relaxarea musculaturii netede bronşice la pacienţii cu obstrucţie reversibilă a căilor respiratorii. Efectul bronhodilatator se instalează rapid, în decurs de 1-3 minute de la inhalare şi are o durată de acţiune de 12 ore după administrare. Experiența clinică Eficacitatea celor două componente din Foster NEXTHaler pulbere de inhalat a fost evaluată pentru concentraţia mai mică (100/6 micrograme) în trei studii clinice separate, comparativ cu formulaţia de soluţie de inhalat presurizată 100/6 micrograme, la pacienţi cu astm persistent moderat sau sever. În general, este de așteptat ca eficacitatea celor două tipuri de medicamente inhalatorii să fie echivalentă în practica clinică, atât cu o doză, cât şi cu 2 doze de două ori pe zi. Un studiu clinic a avut ca obiectiv primar evaluarea eficacităţii componentei asociată corticosteroidului inhalator, măsurată din punct de vedere al bronhodilatării (valoarea VEMS înainte de administrarea dozei). S-a observat o îmbunătăţire semnificativă clinic a valorii VEMS înainte de administrarea dozei la 696 de pacienţi cu astm simptomatic moderat sau sever după 3 luni de tratament, faţă de valoarea iniţială, cu o inhalaţie sau două doze de două ori pe zi din ambele formulări. A fost observată o creştere medie de cel puţin 250 ml. Nu s-a observat o diferenţă semnificativă clinic în ceea ce priveşte valorea VEMS înainte de administrarea dozei între Foster NEXTHaler pulbere de inhalat şi soluţia de inhalat presurizată la ambele doze. S-a observat o relaţie doză-răspuns semnificativă pentru valoarea PEF (debit expirator de vârf) matinală. Nu a fost atinsă o semnificaţie statistică a relaţiei doză-răspuns pentru valoarea VEMS înainte de administrarea dozei. Măsurarea controlului astmului prin scorul simptomelor astmului dimineaţa şi seara şi procentul zilelor fără simptome s-a îmbunătăţit semnificativ până la finalul perioadei de tratament faţă de valoarea iniţială, în special pentru dozele mari din ambele formulări. În al doilea studiu, obiectivul principal a fost evaluarea eficacității componentei asociată beta2- agonistului adrenergic cu durată lungă de acţiune din cadrul Foster NEXTHaler. În acest studiu, bronhodilatarea la momentul administrării și la 12 ore după administrarea unei doze unice a fost măsurată prin evaluări spirometrice în serie ale VEMS (ASC valorilor VEMS pentru cel puţin 80% din durata de acțiune a formoterolului). Comparativ cu placebo, Foster NEXTHaler o inhalație și patru inhalații din ambele substanțe active au îmbunătățit semnificativ ASC0-12 valorilor VEMS. Niciuna dintre dozele de Foster NEXTHaler pulbere de inhalat nu au fost inferioare dozelor corespunzătoare de soluție de inhalat presurizată. A fost observată o relație doză-răspuns semnificativă statistic pentru ambele formulări, între doza scăzută și doza crescută. În al treilea studiu, după 4 săptămâni de tratament cu soluție de inhalat presurizată cu combinația în doză fixă dipropionat de beclometazonă/formoterol, o inhalație de două ori pe zi, au fost randomizați 755 de pacienți cu astm controlat pe o perioadă de 8 săptămâni de tratament cu același inhalator, cu Foster NEXTHaler pulbere de inhalat sau cu dipropionat de beclometazonă 100 micrograme pe doză pulbere de inahalat, toate administrate într-o inhalație de două ori pe zi. Obiectivul principal a fost modificarea debitului mediu expirator de vârf (PEF) matinal faţă de valoarea iniţială, pe parcursul întregii perioade de tratament. După 8 săptămâni de tratament nu s-a observat nicio diferență în ceea ce priveşte obiectivul primar între cele două inhalatoare cu tratament combinat, ambele fiind semnificativ mai eficiente decât monoterapia cu dipropionat de beclometazonă. Nu au fost observate diferenţe între cele două inhalatoare cu tratament combinat la evaluarea simptomelor prin scorul la chestionarul pentru controlul astmului şi numărul de zile fără tratament la nevoie. Un studiu cu design deschis, efectuat cu placebo, a verificat dacă fluxul inspirator care poate fi generat prin intermediul inhalatorului Nexthaler nu este influenţat de vârsta pacientului, afecţiune sau severitatea afecţiunii şi dacă astfel activarea şi eliberarea medicamentului din dispozitiv ar putea fi obţinute la toţi pacienţii. Obiectivul principal a fost măsurarea procentului de pacienţi din fiecare grup de vârstă şi afecţiune care a putut activa inhalatorul. În studiu au participat 89 de pacienţi, cu vârste 14     cuprinse între 5- 84 ani, inclusiv pacienţi cu astm moderat şi sever (VEMS > 60% și, respectiv, ≤ 60% din valoarea prezisă) şi pacienţi cu BPOC moderat şi sever (VEMS >50% și, respectiv, ≤ 50% din valoarea prezisă). Toți pacienții, indiferent de vârstă sau severitatea afecțiunii, au reușit să genereze un debit respirator suficient pentru activarea dispozitivului Nexthaler. Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat placebo, cu 5 brațe de tratament încrucișat, efectuat la 60 de pacienţi adulţi cu astm controlat sau necontrolat cu două doze unice diferite (1 inhalație sau 4 inhalaţii) din Foster NEXTHaler 100 micrograme/6 micrograme şi Foster NEXTHaler 200 micrograme/6 micrograme sau placebo, a fost investigat efectul bronhodilatator (ASC0-12h valorilor VEMS normalizată în funcție de timp). Diferenţa medie ajustată (95% IÎ) pentru Foster NEXTHaler 100 micrograme/6 micrograme vs. Foster NEXTHaler 200 micrograme/6 micrograme a fost de 0,029 (-0,018; 0,076) litri pentru doza mai mică de formoterol (1 inhalaţie - 6 μg) şi 0,027 (- 0,020; 0,073) litri pentru doza mai mare de formoterol (4 inhalaţii - 24 μg). Rezultatele au arătat că limitele inferioare ale intervalului de încredere (IÎ) 95% bi-partit pentru diferenţa medie ajustată între tratamente au fost cu mult peste limita de non- inferioritate specificată anterior (-0,12 litri), demonstrând astfel non-inferioritatea predefinită (0,12 litri) pentru tratamentul cu Foster NEXTHaler 200 micrograme/6 micrograme faţă de concentraţia mai mică în ceea ce priveşte ASC0-12h valorilor VEMS, normalizată în funcție de timp pentru ambele doze de formoterol (6 şi 24 de micrograme). 5.2 Proprietăți farmacocinetice Dipropionat de beclometazonă Dipropionatul de beclometazonă este un pro-medicament cu afinitate mică de legare de receptorii glucocorticoizi, care este hidrolizat prin intermediul esterazelor la un metabolit activ, beclometazonă- 17– monopropionat, care prezintă o activitate antiinflamatorie locală mai puternică comparativ cu pro- medicamentul dipropionat de beclometazonă. Absorbție, distribuție și metabolizare Dipropionatul de beclometazonă inhalat este absorbit rapid prin plămâni; înaintea absorbţiei are loc metabolizarea extensivă cu formarea metabolitului activ, beclometazonă-17-monopropionat, cu ajutorul esterazelor prezente în majoritatea ţesuturilor. Biodisponibilitatea sistemică a metabolitului activ provine din absorbţia pulmonară şi gastrointestinală a dozei înghiţite. Biodisponibilitatea dipropionatului de beclometazonă înghițit este, totuși, neglijabilă, conversia presistemică la beclometazonă-17- monopropionat determinând absorbţia unei părţi din doză sub formă de metabolit activ. Există o creştere aproximativ liniară a expunerii sistemice odată cu creşterea dozei inhalate. Biodisponibilitatea absolută după inhalare dintr-un inhalator presurizat cu doză măsurată este de aproximativ 2% şi 62% din doza nominală pentru dipropionatul de beclometazonă sub formă nemodificată şi, respectiv, beclometazonă-17-monopropionat. După administrare intravenoasă, biodisponibilitatea dipropionatului de beclometazonă şi a metabolitului activ este caracterizată printr-un clearance plasmatic ridicat (150 şi, respectiv 120 l/oră), cu un volum mic de distribuţie la starea de echilibru pentru dipropionatul de beclometazonă (20 l) şi o distribuţie tisulară mai mare pentru metabolitul său activ (424 l). Biodisponibilitatea metabolică a dipropionatului de beclometazonă (82%) are ca rezultat formarea, în principal, a metabolitului activ beclometazonă-17-monopropionat. Legarea de proteinele plasmatice este moderat crescută (87%). Eliminare Excreţia prin materiile fecale este principala cale de eliminare a dipropionatului de beclometazonă, în principal sub formă de metaboliţi polari. Excreţia renală a dipropionatului de beclometazonă şi a metaboliţilor săi este neglijabilă. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 0,5 ore şi 2,7 ore pentru dipropionatul de beclometazonă şi respectiv, beclometazonă-17-monopropionat. 15     Grupe speciale de pacienți Nu a fost studiată farmacocinetica dipropionatului de beclometazonă la pacienţii cu insuficiență renală sau hepatică; cu toate acestea, deoarece dipropionatul de beclometazonă este metabolizat foarte rapid prin intermediul esterazelor prezente în lichidul intestinal, ser, pulmonar și hepatic, pentru a genera compuşii mai polari beclometazonă-21-monopropionat, beclometazonă-17- monopropionat şi beclometazonă, nu se anticipează ca insuficienţa hepatică să modifice parametrii farmacocinetici şi profilul de siguranţă ale dipropionatului de beclometazonă. Deoarece dipropionatul de beclometazonă sau metaboliţii săi nu au fost detectaţi în urină, nu se anticipează creşterea expunerii sistemice la pacienţii cu insuficienţă renală. Linearitate/non-linearitate A fost realizat un studiu de farmacologie clinică pentru a evalua biodisponibilitatea pulmonară şi expunerea sistemică totală a celor două componente cu două concentraţii diferite ale pulberii de inhalat (Foster NEXTHaler 100/6 micrograme şi Foster NEXTHaler 200/6 micrograme). Aceşti parametri au fost evaluaţi după o doză unică (4 inhalaţii) din fiecare formulare, atât în prezenţa, cât şi în absenţa blocării cu cărbune activat. Studiul a avut un design deschis, cu doză unică și 6 brațe încrucișate de tratament. Au fost înrolaţi 30 de pacienţi adulţi cu astm bronșic, cu VEMS ≥ 70% din valorile prezise, care au primit tratament cu o doză zilnică redusă de corticosteroizi inhalatori (de exemplu budesonidă sau echivalent ≤400 µg/zi) sau cu doze scăzute din combinaţii fixe de corticosteroid inhalator/β2- agonist cu durată lungă de acţiune. Biodisponibilitatea pulmonară şi expunerea sistemică totală a B17MP (metabolitul activ al dipropionatului de beclometazonă) au fost proporţionale cu doza pentru concentraţiile de 200/6 şi 100/6 în ambele condiţii de studiu (cu sau fără cărbune activat). Bioechivalenţa formoterolului în ceea ce priveşte biodisponibilitatea pulmonară şi expunerea sistemică totală nu a fost integral demonstrată în acest studiu, deoarece valoarea mai mică, de 90% a IÎ pentru Cmax şi ASCt au fost sub limita inferioară de 80% a bioechivalenţei în momentul comparării celor două concentraţii. Această expunere sistemică redusă (care reprezintă 20-14% pentru Cmax și ASCt) nu provoacă îngrijorări în privinţa siguranţei, deoarece nu au fost observate diferenţe ale efectelor sistemice (inclusiv concentrațiile de glucoză, potasiul şi parametrii cardiovasculari), dovedindu-se astfel că Foster NEXTHaler 200/6 micrograme este cel puţin la fel de sigur ca Foster NEXTHaler100/6 micrograme. În privinţa depunerii pulmonare, diferenţa a fost de 20% şi 22% pentru Cmax şi, respectiv, ASCt. Eficacitatea echivalentă a celor două concentraţii (100/6 micrograme şi 200/6 micrograme) în privinţa bronhodilatării a fost demonstrată în cadrul unui studiu farmacodinamic specific (vezi pct. 5.1). Formoterol Absorbție și distribuție După inhalare, formoterolul este absorbit atât din plămâni, cât şi din tractul gastro-intestinal. Fracţiunea dintr-o doză inhalată înghiţită după administrare printr-un inhalator cu doză măsurată (MDI) poate varia între 60% şi 90%. Cel puţin 65% din fracţiunea înghiţită este absorbită din tractul gastro- intestinal. Concentraţia plasmatică maximă de medicament în forma nemodificată se atinge în interval de 0,5 la 1 oră de la administrarea orală. Legarea formoterolului de proteinele plasmatice este de 61-64%, din care 34% se leagă de albumină. Nu s-a observat saturarea legării de proteine în intervalul de concentraţii obţinute la doze terapeutice. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrarea orală este de 2-3 ore. Absorbţia formoterolului este liniară după inhalarea a 12 până la 96 μg de fumarat de formoterol. Metabolizare Formoterolul este metabolizat extensiv, iar calea principală implică conjugarea directă la gruparea hidroxil fenolic. Metabolitul glucuroconjugat este inactiv. A doua cale majoră de metabolizare implică O- demetilarea urmată de conjugarea grupării 2’-hidroxil fenolic. În procesul de O-demetilare a formoterolului sunt implicate izoenzimele CYP2D6, CYP2C19 şi CYP2C9 ale citocromului P450. 16     Ficatul pare a fi principalul loc de metabolizare. Formoterolul nu inhibă izoenzimele citocromului P450 la concentraţii terapeutice relevante. Eliminare Excreţia urinară cumulată de formoterol după o administrare unică dintr-un inhalator cu pulbere uscată a crescut linear în intervalul de doze cuprins între 12 şi 96 micrograme. În medie, 8% şi 25% din doză a fost eliminată sub formă de formoterol nemodificat şi, respectiv, total. Pe baza concentraţiilor plasmatice măsurate după inhalarea unei doze unice de 120 micrograme de către 12 subiecţi sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost stabilit la 10 ore. Enantiomerii (R,R)- şi (S,S)- reprezintă aproximativ 40% şi, respectiv, 60% din medicamentul nemodificat eliminat prin urină. Proporţia relativă al celor doi enantiomeri a rămas constant în intervalul de doze studiat şi nu au existat dovezi privind acumularea relativă a unuia sau altuia dintre enantiomeri după administrarea de doze repetate. După administrare orală (40 până la 80 micrograme), 6% până la 10% din doză a fost recuperată în urină sub formă de medicament nemodificat la subiecţii sănătoşi; până la 8% din doză a fost recuperată sub formă de glucuronoconjugat. Un total de 67% din doza orală de formoterol este eliminat în urină (în principal sub formă de metaboliţi), iar restul în materiile fecale. Clearance-ul renal al formoterolului este de 150 ml/minut. Grupe speciale de pacienți Insuficiență hepatică/renală: farmacocinetica formoterolului nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală; cu toate acestea, având în vedere că formoterolul este eliminat în principal prin metabolizare hepatică, o expunere crescută poate fi de aşteptat la pacienţii cu ciroză hepatică severă. Experiența clinică Expunerea sistemică la dipropionat de beclometazonă şi formoterol în combinaţie a fost comparată cu expunerea în cazul administrării individuale a componentelor. Nu au fost observate interacţiuni (sistemice) farmacocinetice sau farmacodinamice între dipropionatul de beclometazonă şi formoterol. 5.3 Date preclinice de siguranță Datele non-clinice ale componentelor individuale ale Foster NEXTHaler nu au evidențiat riscuri speciale pentru om pe baza studiilor convenționale privind siguranța farmacologică şi toxicitatea după administrarea unor doze repetate. Profilul toxicologic al combinației reflectă toxicitatea componentelor, fără creșterea toxicității sau apariția unor evenimente neașteptate. Studiile privind efectele asupra funcției de reproducere la şobolan au evidenţiat efecte dependente de doză. Combinaţia a fost asociată cu scăderea fertilităţii la femele, scăderea numărului nidaţiilor şi toxicitate embriofetală. Este cunoscut că administrarea de doze mari de corticosteroizi la animalele gestante determină anomalii ale dezvoltării fetale, inclusiv palatoskizis şi întârzierea creşterii intrauterine şi este posibil ca aceste efecte ale combinaţiei dipropionat de beclometazonă/formoterol să se datoreze dipropionatului de beclometazonă. Aceste efecte au fost observate numai la expuneri sistemice crescute la metabolitul activ beclometazonă-17-monopropionat (de 200 de ori mai mare decât concentraţia plasmatică estimată la pacienţi). În plus, în studiile efectuate la animale, s-a observat creşterea duratei de gestaţie şi parturiţie, efect atribuit acţiunii tocolitice cunoscute a beta2- simpatomimeticelor. Aceste efecte au fost observate atunci când concentraţiile plasmatice de formoterol au fost mai mici decât valorile estimate la pacienţii trataţi cu Foster NEXTHaler. Studiile privind genotoxicitatea efectuate cu combinația beclometazonă dipropionat/formoterol nu indică un potenţial mutagenic. Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea utilizând combinaţia propusă. Cu toate acestea, datele provenite din studiile la animale, raportate pentru componentele individuale, nu sugerează niciun risc posibil de carcinogenitate la om. 17     PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6. 6.1 Lista excipienților Lactoză monohidrat ( p o a t e c o n ț i n e c a n t i t ă ț i m i c i d e p r o t e i n e d i n l a p t e ) Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. După deschiderea săculeţului, medicamentul trebuie utilizat în timp de maxim 6 luni. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umezeală. A se scoate inhalatorul din ambalajul său doar imediat înainte de prima utilizare. Înainte de prima deschidere a săculeţului: Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. După prima deschidere a săculeţului: A se păstra la temperaturi sub 25°C. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Fiecare cutie conţine 1, 2 sau 3 inhalatoare Nexthaler care asigură 120 doze fiecare. Fiecare inhalator este introdus într-un săculeț protector sigilat prin căldură (înfoliere) făcut din PET/Al/PE (Tereftelat de polietilenă/Aluminiu/Polietilenă) sau PA/Al/PE (Poliamidă/Aluminiu/Polietilenă). Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Foster NEXTHaler este un dispozitiv de inhalat multidoză. Dispozitivul constă într-o carcasă de plastic cu o fereastră care afișează numărul de doze rămase și un capac. Atunci când capacul, care declanșează și mecanismul de numărare a dozelor, este deschis, piesa bucală prin care se inhalează este descoperită. Piesa bucală este făcută din acrilonitril butadienstiren, iar capacul din polipropilenă. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Instrucțiunile de utilizare a inalatorului Nexthaler sunt furnizate mai jos pentru profesioniștii din domeniul sănătății. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16/16, 1010 Viena, Austria 18     8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 14483/2022/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizări: Februarie 2016 Data ultimei reȋnnoiri a autorizaţiei: Mai 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2022 19