1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7216/2014/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI TRUSOPT 20 mg/ml picături oftalmice, soluţie 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml conţine 22,26 mg clorhidrat de dorzolamidă echivalent cu 20 mg dorzolamidă. Excipienţi cu efect cunoscut: clorură de benzalconiu 0,075 mg/1 ml picături oftalmice soluție Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Picături oftalmice, soluţie Soluţie limpede, incoloră până la aproape incoloră, uşor vâscoasă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice TRUSOPT este indicat: • ca adjuvant la terapia cu blocante beta-adrenergice, • ca monoterapie la pacienţii care nu răspund la terapia cu blocante beta-adrenergice sau la care blocantele beta-adrenergice sunt contraindicate, în tratamentul tensiunii intraoculare crescute, la pacienţii cu: • hipertensiune oculară, • glaucom cu unghi deschis, • glaucom pseudoexfoliativ. 4.2 Doze şi mod de administrare Atunci când este administrat în monoterapie, doza este de o picătură de dorzolamidă administrată de trei ori pe zi, în sacul conjunctival al ochiului afectat (ochilor afectaţi). Atunci când este administrat ca tratament adjuvant, asociat cu un blocant beta-adrenergic de uz oftalmic, doza este de o picătură de dorzolamidă administrată de două ori pe zi în sacul conjunctival al ochiului afectat (ochilor afectaţi). Când se decide înlocuirea unui alt antiglaucomatos topic cu dorzolamidă, se administrează inclusiv în ultima zi doza zilnică corespunzătoare din medicamentul utilizat anterior, iar din ziua următoare se administrează dorzolamidă. Dacă pacientului i se administrează mai multe medicamente topice oftalmice, ele trebuie instilate separat la intervale de cel puţin 10 minute. 2 Pacienţii trebuie instruiţi să-şi spele mâinile înainte de utilizare şi să nu permită vârfului picurătorului flaconului să atingă ochiul sau zonele din jurul acestuia. Pacienţii trebuie, de asemenea, instruiţi că soluţiile oculare, în cazul mânuirii necorespunzătoare, se pot contamina cu bacterii cunoscute a determina în mod frecvent infecţii oculare. Leziunile oculare grave şi pierderea consecutivă a vederii pot fi rezultatul utilizării de soluţii contaminate. Pacienţii trebuie informaţi asupra mânuirii corecte a flacoanelor. Mod de administrare Pentru flacoanele tip OCUMETER PLUS 1. Înainte de prima utilizare a medicamentului, asiguraţi-vă că banda de siguranţă a sigiliului de pe faţa flaconului este intactă. Pentru un flacon nedeschis este normal să existe un spaţiu între flacon şi capac. 2. Rupeţi banda de siguranţă pentru a desigila flaconul. 3. Pentru a deschide flaconul, deşurubaţi capacul prin răsucire în sensul indicat de săgeţile de pe faţa superioară a capacului. Nu trageţi capacul direct în sus pentru a-l îndepărta de flacon. Prin tragerea capacului direct în sus împiedicaţi degajarea corespunzătoare a picăturilor. 4. Aplecaţi capul pe spate şi trageţi uşor în jos de pleoapa inferioară pentru a forma un „buzunăraş” între pleoapă şi ochiul dumneavoastră. 5. Răsturnaţi flaconul şi comprimaţi uşor cu policele (degetul mare) sau cu indexul (degetul arătător) zona indicată ca “Zona de comprimare cu degetul” până când o singură picătură este degajată în ochi, aşa cum v-a fost indicat de către medicul dumneavoastră. NU ATINGEŢI OCHIUL SAU PLEOAPA CU VÂRFUL PICURĂTORULUI. 6. Dacă după prima deschidere degajarea picăturii se face cu dificultate, puneţi la loc capacul flaconului şi înşurubaţi (nu strângeţi tare) şi apoi scoateţi capacul răsucindu-l în direcţia opusă sensului indicat de săgeţile de pe faţa superioară a capacului. 7. Repetaţi manevrele de la punctele 4 şi 5 pentru celălalt ochi, dacă aşa v-a indicat medicul dumneavoastră. 8. Închideţi flaconul prin înşurubarea capacului până când acesta face contact ferm cu flaconul. Pentru o închidere adecvată, săgeata din stânga capacului trebuie aliniată cu săgeata din stânga etichetei flaconului. Nu forţaţi înşurubarea capacului, aceasta putând deteriora flaconul şi capacul. 9. Vârful picurătorului este astfel realizat încât eliberează o singură picătură; de aceea NU lărgiţi orificiul vârfului picurătorului. 10. După ce aţi folosit toate dozele, în flacon va mai rămâne puţin TRUSOPT. Nu trebuie să vă îngrijoraţi deoarece la umplere s-a adăugat o cantitate suplimentară de TRUSOPT şi astfel veţi beneficia de întreaga cantitate de TRUSOPT pe care v-a prescris-o medicul dumneavoastră. Nu încercaţi să scoateţi medicamentul în exces din flacon. Pentru flacoanele din PEJD, prevăzute cu picurător și închise cu capac din PP 1. Spalaţi-vă pe mâini. 2. Deschideţi flaconul. Aveti grijă ca vârful picurătorului să nu atinga ochiul, pielea din jurul ochiului sau degetele. 3. Inclinaţi capul pe spate şi ţineţi flaconul cu picurătorul deasupra ochiului. 4. Trageti uşor în jos de pleoapa inferioară şi priviti în sus. Strângeţi uşor flaconul şi lăsaţi o picătură să cadă 3 în spaţiul dintre pleoapa inferioară şi ochi. 5. Apasati cu un deget coltul intern al ochiului, lângă nas, sau inchideti pleoapele timp de 2 minute. Aceasta ajută la împiedicarea trecerii medicamentului în restul corpului. 6. Repetati paşii 3 până la 5 cu celălalt ochi, dacă aşa v-a indicat medicul dumneavoastră. .7. Puneti capacul din nou şi inchideti flaconul bine Utilizare la copii La copii, sunt disponibile date clinice limitate privind administrarea de dorzolamidă, de trei ori pe zi. (Pentru informaţii privind dozele de administrare la copii, vezi pct. 5.1) 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la dorzolamidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Dorzolamida nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) sau acidoză hipercloremică. Deoarece dorzolamida şi metaboliţii săi sunt excretaţi predominant renal, dorzolamida este contraindicată la aceşti pacienţi. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Dorzolamida nu a fost studiată la pacienţii cu afectare hepatică şi de aceea trebuie administrată cu prudenţă la aceşti pacienţi. Conduita terapeutică în cazul pacienţilor cu glaucom cu unghi închis acut impune şi alte intervenţii terapeutice, pe lângă administrarea medicamentelor hipotensive oculare. Dorzolamida nu a fost studiată la pacienţii cu glaucom acut cu unghi închis. Dorzolamida conţine o grupare sulfonamidică, conţinută de asemenea în sulfonamide şi care, deşi administrată topic, se absoarbe sistemic. De aceea, aceleaşi tipuri de reacţii adverse observate în cazul administrării sulfonamidelor pot să apară şi în cazul administrării locale, incluzând reacţii adverse severe cum sunt sindrom Stevens – Johnson şi necroliză epidermică toxică. Dacă apar semne ale reacţiilor adverse grave sau ale reacţiilor de hipersensibilitate, trebuie întreruptă utilizarea acestui medicament. Tratamentul cu inhibitori ai anhidrazei carbonice cu administrare orală a fost asociat cu urolitiază, ca rezultat al tulburărilor echilibrului acido-bazic, în special la pacienţii cu antecedente de litiază renală. Deşi nu s-au observat tulburări ale echilibrului acido-bazic în cazul utilizării dorzolamidei, urolitiaza s-a raportat rar. Deoarece dorzolamida este un inhibitor topic de anhidrază carbonică care se absoarbe sistemic, pacienţii cu antecedente de litiază renală pot prezenta un risc crescut de apariţie a urolitiazei în timpul utilizării dorzolamidei. Dacă sunt observate reacţii alergice (de exemplu, conjunctivită sau reacţii la nivelul pleoapei), trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. La pacienţii trataţi cu un inhibitor al anhidrazei carbonice cu administrare orală şi dorzolamidă, efectele sistemice produse de inhibarea anhidrazei carbonice se pot cumula. Nu este recomandată administrarea concomitentă de dorzolamidă şi inhibitori ai anhidrazei carbonice administraţi oral. La pacienţii cu defecte corneene cronice preexistente şi/sau antecedente de intervenţii chirurgicale intraoculare s-au raportat edeme corneene si decompensări corneene ireversibile în cazul utilizării TRUSOPT. Dorzolamida cu administrare locală trebuie utilizată cu precauţie la astfel de pacienţi. După efectuarea procedurilor de filtrare în asociere cu terapii de suprimare a producerii umorii apoase s-au raportat dezlipire coroidiană concomitent cu hipotonie oculară. TRUSOPT conţine clorură de benzalconiu, cu rol de conservant, care poate determina iritaţie oculară. Lentilele de contact trebuie îndepărtate înainte de administrare şi trebuie aşteptat cel puţin 15 minute înaintea reaplicării lor. Clorura de benzalconiu este cunoscută a decolora lentilele de contact moi. 4 Copii şi adolescenţi Nu s-au efectuat studii privind administrarea dorzolamidei la pacienţi cu vârsta gestaţională mai mică de 36 săptămâni şi nou-născuţi cu vârsta mai mică de 1 săptămână. Pacienţilor cu imaturitate semnificativă a funcţiei tubulare renale trebuie să li se administreze dorzolamidă doar după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu datorită riscului posibil de acidoză metabolică. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii specifice cu dorzolamida privind interacţiunile medicamentoase. În studiile clinice dorzolamida a fost administrată concomitent cu următoarele medicamente, fără evidenţierea unor interacţiuni adverse: soluţie oftalmică de timolol, soluţie oftalmică de betaxolol şi medicaţie sistemică incluzând inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), blocante ale canalelor de calciu, diuretice, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene inclusiv acid acetilsalicilic şi hormoni (de exemplu, estrogen, insulină, tiroxină). Asocierea dintre dorzolamidă şi agonişti miotici şi adrenergici nu a fost pe deplin evaluată în timpul terapiei pentru glaucom. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Utilizarea în timpul sarcinii Nu sunt disponibile date clinice adecvate privind expunerea în timpul sarcinii. La iepure, administrarea dorzolamidei a determinat efecte teratogene la doze toxice materne (vezi pct. 5.3) Utilizarea în timpul alăptării Nu se cunoaşte dacă dorzolamida este excretată în laptele uman. La femelele de şobolan care alăptează au fost observate scăderi ale greutăţii corporale la urmaşi. În cazul în care tratamentul cu dorzolamidă este necesar, alăptarea nu este recomandată. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reacţiile adverse posibile cum sunt ameţelile şi tulburările de vedere pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse TRUSOPT a fost evaluat la peste 1400 indivizi în studii clinice controlate şi necontrolate. În studiile pe termen lung, la 1108 pacienţi trataţi cu TRUSOPT ca monoterapie sau ca terapie complementară la blocantele beta-adrenergice oftalmice, cele mai frecvente cauze ale întreruperii tratamentului cu TRUSOPT (aproximativ 3%) au fost reacţii adverse oculare, conjunctivite primare şi reacţii la nivelul pleoapei. Următoarele reacţii adverse au fost raportate de-a lungul studiilor clinice sau a experienţei după punerea pe piaţă a medicamentului: [Foarte frecvente: (≥1/10), Frecvente: (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente: (≥1/1000 şi <1/100), Rare: (≥1/10000 şi <1/1000), Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)] Tulburări ale sistemului nervos: Frecvente: cefalee. Rare: ameţeli, parestezie. Tulburări oculare: Foarte frecvente: senzaţie de arsuri şi înţepături. 5 Frecvente: puncte superficiale de keratită, lăcrimare, conjunctivită, inflamaţia pleoapei, mâncărime oculară, iritaţia pleoapei, vedere neclară. Mai puţin frecvente: iridociclită. Rare: iritaţie inclusiv roşeaţă, durere, cruste palpebrale, miopie tranzitorie (care dispare la întreruperea terapiei), edem cornean, hipotonie oculară, dezlipirea coroidei după intervenţii chirurgicale de filtrare. Cu frecvenţă necunoscută: senzaţie de corp străin în ochi. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: Rare: epistaxis. Cu frecvenţă necunoscută: dispnee. Tulburări gastro-intestinale: Frecvente: greaţă, gust amar. Rare: iritaţie faringiană, xerostomie. Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Rare: dermatită de contact, sindrom Stevens – Johnson, necroliză epidermică toxică. Tulburări renale şi ale căilor urinare: Rare: urolitiază. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Frecvente: astenie/oboseală. Rare: Hipersensibilitate: semne şi simptome ale reacţiilor locale (reacţii palpebrale) şi reacţii alergice sistemice, inclusiv angioedem, urticarie şi prurit, erupţii cutanate tranzitorii, polipnee, rareori bronhospasm. Investigaţii diagnostice: dorzolamida nu a fost asociată cu tulburări electrolitice semnificative clinic. Copii şi adolescenţi: Vezi pct. 5.1. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Sunt disponibile doar informaţii limitate în ceea ce priveşte supradozajul la oameni prin ingestie accidentală sau voluntară de clorhidrat de dorzolamidă. Simptome La administrarea orală au fost raportate următoarele: somnolenţă; în cazul aplicării topice: greaţă, ameţeli, cefalee, oboseală, vise neobişnuite şi disfagie. Tratament Tratamentul supradozajului trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Pot apărea tulburări hidroelectrolitice, acidoză şi sunt posibile efecte asupra sistemului nervos central. Concentraţiile electroliţilor serici (în special potasiul) şi pH-ul sanguin trebuie monitorizate. 6 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: preparate antiglaucomatoase şi miotice, inhibitori ai anhidrazei carbonice, dorzolamidă, codul ATC: S01EC03 Mecanism de acţiune Anhidraza carbonică (AC) este o enzimă care se găseşte în numeroase ţesuturi ale organismului inclusiv în ochi. La om, anhidraza carbonică există sub forma mai multor izoenzime, cea mai activă fiind anhidraza carbonică II (AC-II) localizată mai ales în hematii dar şi în alte ţesuturi. Inhibarea anhidrazei carbonice din procesele ciliare ale ochiului scade secreţia de umoare apoasă. Rezultatul îl constituie scăderea presiunii intraoculare (PIO). TRUSOPT conţine clorhidrat de dorzolamidă, un inhibitor puternic al anhidrazei carbonice II umane. După administrare topică oculară, dorzolamida reduce presiunea intraoculară crescută, indiferent dacă aceasta este sau nu însoţită de glaucom. Presiunea intraoculară crescută este un factor de risc major în patogenia afectării nervului optic şi a pierderii câmpului vizual de tip glaucomatos. Dorzolamida nu produce constricţie pupilară şi reduce presiunea intraoculară fără efecte secundare precum orbire, spasm de acomodare. Dorzolamida afectează minim sau nu afectează frecvenţa cardiacă sau tensiunea arterială. Blocantele beta-adrenergice cu administrare topică reduc, de asemenea, PIO prin scăderea secreţiei umorii apoase, dar printr-un mecanism de acţiune diferit. Studiile au demonstrat că atunci când dorzolamida este asociată unui blocant beta-adrenergic topic, se observă un efect aditiv de scădere a PIO; această constatare este în concordanţă cu efectele aditive raportate după administrarea orală a blocantelor beta-adrenergice şi a inhibitorilor de anhidrază carbonică. Efecte farmacodinamice Efecte clinice Pacienţi adulţi Eficacitatea dorzolamidei administrată în monoterapie de 3 ori pe zi (PIO iniţială ≥23 mmHg), sau în terapie asociată cu blocante beta-adrenergice de uz oftalmic de 2 ori pe zi (PIO iniţială ≥22 mmHg), la pacienţi cu glaucom sau hipertensiune intraoculară, a fost demonstrată în studii clinice ample cu durată de până la un an. Efectul de scădere a PIO a dorzolamidei administrată în monoterapie sau ca terapie asociată, a fost demonstrat pe toată durata zilei şi s-a menţinut şi în administrările de lungă durată. Eficacitatea pe parcursul monoterapiei de lungă durată a fost similară betaxololului şi uşor scăzută comparativ cu timololul. Când a fost administrată ca terapie asociată blocantelor beta-adrenergice de uz oftalmic, dorzolamida a demonstrat scădere adiţională a PIO similară pilocarpinei 2% administrată de 4 ori pe zi. Copii şi adolescenţi Un studiu clinic multicentric, dublu orb, controlat cu comparator activ, cu durata de 3 luni, a fost efectuat la 184 (122 la care a fost administrată dorzolamidă) pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 1 săptămână şi 6 ani, cu glaucom sau presiune intraoculară crescută (PIO iniţială >22 mmHg), cu scopul de a evalua siguranţa administrării topice a TRUSOPT, de trei ori pe zi. Aproximativ jumătate dintre pacienţii din ambele grupuri de tratament au fost diagnosticaţi cu glaucom congenital; alte etiologii frecvente au fost sindromul Sturge Weber, disgenezie mezenchimală iridocorneană, pacienţi cu afachie. Distribuţia în funcţie de vârstă şi tratamentul administrat în faza de monoterapie a fost următoarea: 7 Dorzolamidă 2% Timolol Populaţia cu vârsta <2 ani N=56 Media de vârstă: 1 la 23 luni Timolol GS 0,25% N=27 Media de vârstă: 0,25 la 22 luni Populaţia cu vârsta >2-<6 ani N=66 Media de vârstă: 2 la 6 ani Timolol 0,50% N=35 Media de vârstă: 2 la 6 ani În rândul ambelor grupuri de vârstă aproximativ 70 pacienţi au primit tratament timp de cel puţin 61 zile şi aproximativ 50 pacienţi au primit tratament timp de 81-100 zile. În cazul în care PIO a fost controlată inadecvat prin administrarea în monoterapie a dorzolamidei sau a soluţiei de timolol formatoare de gel, a fost făcută o modificare a tratamentului în cadrul fazei deschise ţinând seama de următoarele: 30 pacienţi <2 ani au fost trecuţi pe tratament concomitent cu soluţie de timolol 0,25% formatoare de gel, administrată zilnic, şi dorzolamidă 2% administrată de trei ori pe zi; 30 pacienţi >2 ani au fost trecuţi pe combinaţia fixă dorzolamidă 2%/timolol 0,5% administrată de două ori pe zi. Per global, acest studiu nu a determinat îngrijorări suplimentare privind siguranţa administrării la pacienţii copii: la aproximativ 26% (20% primind dorzolamidă în monoterapie) dintre pacienţii copii s-a observat apariţia reacţiilor adverse legate de administrarea medicamentului, majoritatea fiind locale, efecte oculare care nu sunt grave, cum sunt senzaţie de arsuri şi înţepături, ochi injectaţi şi dureri oculare. La un procent mic <4% a fost observată apariţia edemului cornean sau uşoară înceţoşare a vederii. Reacţiile locale au apărut cu frecvenţă similară celei a comparatorului. În cadrul datelor după punerea pe piaţă a fost raportată acidoză metabolică la copii foarte mici, în special la cei cu imaturitate/afectare a funcţiei renale. Rezultatele privind eficacitatea administrării la pacienţi copii sugerează că scăderea medie a PIO observate în grupul care a primit dorzolamidă a fost comparabilă cu scăderea medie a PIO observate în grupul care a primit timolol, chiar dacă un uşor avantaj numeric a fost observat în cazul administrării timololului. Nu sunt disponibile studii de eficacitate efectuate pe termen mai lung (>12 săptămâni). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Spre deosebire de administrarea orală a inhibitorilor anhidrazei carbonice, administrarea locală a clorhidratului de dorzolamidă oferă posibilitatea substanţei active să îşi exercite efectele direct la nivelul ochiului, în condiţiile administrării unor doze substanţial mai mici şi, prin urmare, ale unei expuneri sistemice mai scăzute. În studiile clinice, aceasta a avut ca rezultat o scădere a PIO fără a asocia tulburări ale echilibrului acido-bazic sau modificări ale electroliţilor, caracteristice administrării orale a inhibitorilor de anhidrază carbonică. După administrare topică, dorzolamida ajunge în circulaţia sistemică. Pentru a evalua potenţialul de inhibare sistemică a anhidrazei carbonice după administrare topică, s-au determinat concentraţiile eritrocitară şi plasmatică ale substanţei active şi metaboliţilor săi, precum şi inhibarea activităţii anhidrazei carbonice eritrocitare. În timpul administrării cronice, dorzolamida se acumulează în eritrocite ca rezultat al legării selective de AC-II, în timp ce se menţin concentraţii plasmatice foarte mici ale formei libere a substanţei active. În urma metabolizării substanţei active rezultă un singur metabolit, N-desetil, care inhibă AC-II mai puţin puternic decât forma nemodificată a substanţei active, dar inhibă, de asemenea, o izoenzimă mai puţin activă (AC-I). Metabolitul se acumulează în eritrocite unde se leagă în principal de AC-I. Dorzolamida se leagă moderat de proteinele plasmatice (aproximativ 33%). Dorzolamida este excretată, în principal, în urină sub formă nemodificată; de asemenea, metabolitul este excretat în urină. După încetarea administrării, dorzolamida este eliminată din eritrocite în mod non-linear, rezultând iniţial o scădere rapidă a concentraţiei substanţei active, urmată de o fază de eliminare mai lentă caracterizată printr-un timp de înjumătăţire de aproximativ patru luni. În cazul în care dorzolamida se administrează oral pentru a simula expunerea sistemică maximă după administrarea oftalmică locală pe o perioadă îndelungată, starea de echilibru este atinsă în decurs de 13 săptămâni. La starea de echilibru, nu a existat practic substanţă activă sub formă liberă în plasmă; 8 inhibarea AC la nivel eritrocitar a fost mai slabă decât s-a anticipat ca fiind necesară pentru apariţia unui efect farmacologic la nivel renal sau respirator. Rezultate farmacocinetice similare s-au observat după administrarea locală cronică a dorzolamidei. Cu toate acestea, unii pacienţi vârstnici, cu insuficienţă renală (clearance al creatininei estimat la 30-60 ml/min) au prezentat concentraţii eritrocitare mai mari ale metabolitului, dar nu au prezentat modificări semnificative în ceea ce priveşte inhibarea anhidrazei carbonice şi nici reacţii adverse sistemice semnificative care pot să fie atribuite aceastei observaţii. 5.3 Date preclinice de siguranţă Cele mai importante rezultate ale studiilor cu clorhidrat de dorzolamidă administrată oral la animale au fost legate de efectele farmacologice ale inhibării anhidrazei carbonice sistemice. Unele dintre aceste rezultate au fost specifice speciei şi/sau au fost rezultatul acidozei metabolice. La iepuri cărora li s-au administrat doze toxice materne de dorzolamidă care au determinat acidoză metabolică au fost observate malformaţii ale corpurilor vertebrale. În studiile clinice, pacienţii nu au prezentat semne de acidoză metabolică sau modificări ale electroliţilor serici, indicatori ai inhibării AC sistemice. De aceea, nu este de aşteptat ca efectele evidenţiate de studiile la animale să fie observate la pacienţii la care se administrează doze terapeutice de dorzolamidă. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Clorură de benzalconiu Hidroxietilceluloză Manitol (E 421) Citrat de sodiu (E 331) Hidroxid de sodiu (E 524) pentru ajustarea pH-ului Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani - după ambalarea pentru comercializare 28 zile – după prima deschidere a flaconului 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un flacon de tip OCUMETER PLUS alcătuit dintr-un flacon din PEÎD translucidă, conţinând 5 ml picături oftalmice, soluţie, cu picurător din PEÎD, închis cu capac alcătuit din 2 componente, prevăzut cu bandă de siguranţă, ca parte a etichetei produsului. Prin modul în care este fabricat, mecanismul capacului perforează vârful picurătorului, înainte de prima utilizare, după care cele 2 componente se fixează una la cealaltă rezultând un singur capac pe întreaga perioadă de utilizare. Cutie cu un flacon din PEJD, de culoare albă, translucidă, conţinând 5 ml picături oftalmice, soluţie, cu picurător din PEJD transparentă, închis cu capac din PP de culoare albă, prevăzut cu bandă de siguranţă, ca parte a etichetei produsului 9 Inviolabilitatea sistemului de administrare este asigurată prin existenţa benzii de siguranţă ca parte a etichetei produsului. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale . 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ SANTEN OY Niittyhaankatu 20 33720 Tampere, Finlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7216/2014/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie, 2024 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .