AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5653/2005/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS CODEINĂ SLAVIA 15mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine fosfat de codeină hemihidrat 15 mg. Excipient: Fiecare comprimat conţine lactoza monohidrat 80mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate Comprimate plate, de culoare albă, cu diametrul de 7 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 12 ani Tratament simptomatic în caz de: - tuse iritativă neproductivă la adulţi; - dureri de intensitate uşoară - moderată (obişnuit în asociere cu un analgezic antipiretic, de exemplu paracetamol sau acid acetilsalicilic); Codeina este indicată la pacienţi cu vârsta peste 12 ani pentru tratamentul durerilor acute moderate, care nu sunt considerate a fi ameliorate de alte analgezice, cum sunt paracetamolul sau ibuprofenul (în monoterapie). Adulţi Tratament simptomatic în: - cazuri selecţionate de diaree. 4.2 Doze şi mod de administrare Codeina trebuie utilizată în doza minimă eficace şi pentru cea mai scurta perioadă de timp. Această doză poate fi administrată până la de 4 ori pe zi, la intervale de minimum 6 ore. Doza zilnică maximă de codeină nu trebuie să depăşească 240 mg. Durata tratamentului trebuie limitată la 3 zile, iar dacă nu se obţine ameliorarea eficientă a durerii, pacienţii/persoanele care îi îngrijesc trebuie sfătuiţi să se adreseze unui medic. Adulţi Tratamentul diareei: doza recomandată este de 30 mg fosfat de codeină hemihidrat (1 comprimat Codeină Slavia 15 mg) de 3 – 4 ori pe zi. Ameliorarea durerii: doza recomandată este de 30 – 60 mg fosfat de codeină hemihidrat (2 - 4 comprimate Codeină Slavia 15 mg), la interval de 6 ore până la o doză maximă de 240 mg pe zi. Tratamentul tusei: doza recomandată este de 15 – 30 mg fosfat de codeină hemihidrat (1 - 2 comprimate Codeină Slavia 15 mg) de 3 – 4 ori pe zi. 1 Copii şi adolescenţi: Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 ani şi 18 ani: Doza de codeină recomandată la adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste trebuie să fie de cuprinsa între 30 mg şi 60 mg, la 6 ore; dacă este necesar, administrarea se poate repeta până la doza maximă de 240 mg codeină pe zi. Doza este determinată în funcţie de greutatea corporală (0,5-1 mg/kg).” Copii cu vârsta sub 12 ani: „Codeina nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 12 ani, din cauza riscului de toxicitate la opioide, ca urmare a metabolizării variabile şi imprevizibile a codeinei la morfină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).” Pacienţi vârstnici La pacienţii vârstnici, procesele de metabolizare şi epurare sunt mai lente decât la adulţii tineri. De aceea sunt necesare doze mai mici de codeină sau intervale mai mari între dozele administrate decât cele recomandate în mod obişnuit la adulţii tineri. Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală Dozele trebuie ajustate în funcţie de gradul insuficienţei (vezi pct. 4.4). Codeină Slavia 15 mg poate fi administrată cu un pahar cu apă şi/sau alimente pentru a ameliora iritaţia gastrică. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la codeină, la alte opioide sau la oricare dintre excipienţii medicamentului; Insuficienţă respiratorie severă; hipersecreţie traheo-bronşică; tuse astmatiformă sau crize de astm bronşic; Diaree acută toxiinfecţioasă, subocluzie sau ocluzie intestinală, intervenţii chirurgicale recente pe căile biliare (creşte presiunea în căile biliare); Traumatisme craniene sau alte afecţiuni cu presiune intracraniană crescută; Copii cu vârsta sub 12 ani; Administrarea concomitentă de agonişti sau antagonişti morfinici: nalbufină, buprenorfină, pentazocină; Concomitent cu IMAO (inhibitori ai monoaminooxidazei) sau în interval de 14 zile de la oprirea tratamentului cu un IMAO. -La toţi copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 0-18 ani) la care se efectuează tonsilectomie şi/sau adenoidectomie pentru tratamentul sindromului de apnee obstructivă în somn, din cauza unui risc crescut de apariţie a unor reacţii adverse grave şi care pun viaţa în pericol (vezi pct. 4.4) -La femei care alăptează (vezi pct. 4.6)” -La pacienţi cunoscuţi ca metabolizatori ultra-rapizi CYP2D6 Pct. 4.4 - Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Metabolismul CYP2D6 Codeina este metabolizată la morfină, metabolitul său activ, de către enzima hepatică CYP2D6. Dacă pacientul prezintă un deficit enzimatic sau lipsa completă a enzimei, nu se va obţine un efect analgezic adecvat. Estimările indică faptul că până la 7% din populaţia caucaziană poate avea acest deficit. Dacă însă pacientul este un metabolizator rapid sau ultra-rapid, există un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse ale toxicităţii la opioide, chiar şi pentru dozele prescrise uzual. Aceşti pacienţi metabolizează rapid codeina la morfină, ceea ce determină concentraţii plasmatice de morfină mai mari decât cele preconizate. Simptomele generale ale toxicităţii la opioide includ confuzie, somnolenţă, respiraţie superficială, mioză, greaţă, vărsături, constipaţie şi lipsa poftei de mâncare. În cazuri severe, acestea pot include simptome ale deprimării circulatorii şi respiratorii, care pot pune viaţa în pericol şi, foarte rar, pot fi letale. Estimările prevalenţei metabolizatorilor ultra-rapizi în diferitele populaţii sunt rezumate mai jos: 2 Populaţia Afro-etiopiană Afro-americană Asiatică Caucaziană Greacă Ungară Nord-europeană Prevalenţa % 29% 3,4% până la 6,5% 1,2% până la 2% 3,6% până la 6,5% 6,0% 1,9% 1% până la 2% Utilizare post-chirurgicală la copii Au existat raportări în publicaţii despre faptul că administrarea post-chirurgicală a codeinei la copii, după tonsilectomie şi/sau adenoidectomie efectuate pentru tratamentul sindromului de apnee obstructivă în somn, a provocat evenimente adverse rare, dar care au pus viaţa în pericol, inclusiv deces (vezi şi pct. 4.3). Toţi copiii au fost trataţi cu doze de codeină aflate în intervalul de doze adecvat; cu toate acestea, s-a evidenţiat că aceşti copii erau, fie metabolizatori ultra-rapizi, fie metabolizatori rapizi, în ceea ce priveşte capacitatea lor de a metaboliza codeina la morfină.” Copii cu funcţia respiratorie compromisă Utilizarea codeinei nu este recomandată la copii care pot avea funcţia respiratorie compromisă, ca în cazul tulburărilor neuromusculare, afecţiunilor cardiace sau respiratorii severe, infecţiilor tractului respirator superior sau pulmonare, politraumatismelor sau procedurilor chirurgicale ample. Aceşti factori pot agrava simptomele toxicităţii la morfină. Codeina nu se administrează timp îndelungat, deoarece există risc de dezvoltare a dependenţei. La copii, dozele de codeină mai mari de 0,3 mg/kg au potenţial convulsiv; riscul deprimării respiratorii este mai mare. La vârstnici pericolul deprimării respiraţiei este mai mare, iar tulburările disforice (agitaţie, stare confuzivă, halucinaţii) sunt mai frecvente. Aceste particularităţi sunt legate de insuficienţa proceselor de metabolizare şi epurare, ca şi de patologia proprie vârstei înaintate (pneumopatii cronice, ateroscleroză avansată). La pacienţii cu tuse productivă, prin înlăturarea reflexului de tuse, poate favoriza retenţia secreţiilor traheobronşice. Se impune prudenţă la bolnavii cu limitarea funcţiei respiratorii, emfizem pulmonar, fibroză pulmonară, bronhopneumopatie cronică obstructivă, bronhoree, tuberculoză în stare gravă, traumatisme toracice (codeina deprimă respiraţia şi interferă cu mecanismele compensatorii declanşate de deficitul ventilaţiei pulmonare). La pacienţii cu astm bronşic poate agrava fenomenele obstructive (favorizează bronhospasmul). Codeina reduce peristaltismul intestinal. Opioidele analgezice trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu tulburări obstructive intestinale. Utilizarea codeinei nu este recomandată la bolnavii cu colită ulceroasă (poate produce dilataţia toxică a colonului). De asemenea, trebuie evitată în caz de intervenţii chirurgicale recente pe tractul gastrointestinal. Similar altor antidiareice simptomatice, codeina administrată la pacienţii cu diaree micşorează pierderea de lichide şi electroliţi şi poate întârzia eliminarea microorganismelor în diareea infecţioasă. Tratamentul simptomatic al diareei cu codeină nu este recomandat în faza acută deoarece poate masca simptomele şi semnele unei infecţii cu posibile consecinţe severe. Codeina nu se recomandă ca antidiareic la copii, deoarece poate determina dezechilibru hidroelectrolitic sever. Codeina nu trebuie administrată copiilor în faza acută a unei colite (poate duce la fisurarea intestinului). Se recomandă prudenţă la bolnavii cu dureri abdominale acute nediagnosticate (poate înlătura simptome esenţiale pentru diagnostic). Codeina favorizează contracţia musculaturii netede biliare şi poate determina apariţia unui spasm al sfincterului Oddi ceea ce impune prudenţă în caz de diskinezie biliară sau litiază biliară. Utilizarea codeinei trebuie evitată la pacienţii cu pancreatită. Opioidele analgezice trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu miastenia gravis. Opioidele analgezice trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu boala Addison. 3 În caz de feocromocitom opioidele pot stimula eliberarea de catecolamine prin inducerea eliberării histaminei endogene. Hipovolemia, cordul pulmonar cronic, infarctul miocardic acut, starea de şoc favorizează accidentele hipotensive. Riscul convulsiv poate fi crescut când codeina se administrează la pacienţi cu edem cerebral şi la epileptici. Stările confuzive pot fi agravate. Hipotiroidismul creşte riscul reacţiilor toxice la codeină (întârzie eliminarea prin metabolism, favorizează deprimarea respiratorie). Se recomandă evitarea utilizării medicamentului la bolnavii cu hipertrofie de prostată şi stricturi uretrale (favorizează retenţia de urină). Deoarece codeina se metabolizează la nivel hepatic şi se elimină pe cale renală, se recomandă supravegherea atentă a pacienţilor cu insuficienţă hepatică şi renală; dozele se ajustează în funcţie de severitatea insuficienţei (vezi pct. 6.2). Metabolizanţi ultrarapizi şi intoxicaţia cu morfină La aproximativ 5,5% din populaţia caucaziană, se pot forma cantităţi mai mari de metaboliţi activi de codeină-morfină, chiar şi la doze terapeutice, datorită unei activităţi mai mari a sistemului enzimatic CYP2D6 (metabolizare ultrarapidă) (vezi şi pct.5.2). La un astfel de pacient a fost raportat un caz de intoxicaţie cu morfină la doze terapeutice de codeină. Acest fapt este important de reţinut, dacă pacientul are, de asemenea, funcţia renală redusă (vezi pct. 5.2). Simptomele/semnele unui supradozaj cu morfină şi tratamentul în cazul în care acesta apare sunt descrise la pct. 4.9. A fost raportat, de asemenea, un caz letal de intoxicaţie cu morfină la un sugar expus la morfină prin alăptare, în acest caz mama fiind un metabolizator ultrarapid căruia i s-au administrat doze terapeutice de codeină (vezi şi pct. 4.6. Datorită conţinutului în lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni contraindicate - Inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) - risc toxic mare. Codeina nu se administrează timp de două săptămâni după întreruperea administrării IMAO, deoarece creşte riscul deprimării respiratorii şi se poate produce toxicitate la nivelul SNC; - Agonişti-antagonişti morfinici (nalbufină, buprenorfină, pentazocină): diminuarea efectului analgezic prin blocaj competitiv al receptorilor μ, cu riscul apariţiei unui sindrom de abstinenţă; Interacţiuni nerecomandate - Hipnoticele, sedativele, tranchilizantele, antidepresivele triciclice, fenotiazinele, anestezicele generale, antihistaminicele sedative, alţi derivaţi morfinici acţionează aditiv cu codeina în privinţa efectului efectul sedativ şi deprimant respirator; -Se poate produce riscul creşterii deprimării respiratorii când codeina este asociată cu alcool etilic. Asocierea cu băuturi alcoolice creşte frecvenţa apariţiei fenomenelor de deprimare psihomotorie; - Antibiotice (ciprofloxacina) – se recomandă evitarea premedicaţiei cu opioide deoarece acestea reduc concentraţia plasmatică a ciprofloxacinei; - Naltrexona: risc de diminuare a efectului analgezic; - Anticolinergice - risc de constipaţie severă, ceea ce poate duce la ileus paralitic şi/sau retenţie urinară. Interacţiuni ce necesită precauţii - Asocierea codeinei cu medicamente antihipertensive creşte riscul accidentelor hipotensive; - Asocierea codeinei cu medicaţia expectorantă favorizează retenţia secreţiilor traheobronşice; Interacţiuni de luat în considerare Codeina mai poate interacţiona cu: -Mexiletină – întârzierea absorbţiei acesteia; -Metoclopramida, domperidona, cisaprida – contracarează efectele gastro-intestinale; -Antiulceroase – cimetidina inhibă metabolizarea analgezicelor opioide; -Antidiareice (loperamida, caolinul) – risc crescut de constipaţie severă; 4 -Chinidina – reducerea efectului analgezic; -Antivirale – ritonavirul poate detemina creşterea concentraţiilor plasmatice ale codeinei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Nu se recomandă administrarea codeinei la gravide cu excepţia unui tratament de scurtă durată la indicaţia strictă a medicului, dacă este absolut necesar, după analiza raportului risc potenţial fetal/beneficiu matern. În timpul ultimelor trei luni de sarcină, utilizarea cronică a codeinei de către mamă poate determina un sindrom de abstinenţă la nou-născut. Este contraindicată administrarea codeinei perinatal deoarece există riscul deprimării respiratorii la nou-născut. Codeina nu trebuie utilizată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). La dozele terapeutice obişnuite, codeina şi metabolitul său activ pot fi prezenţi în lapte în doze foarte mici şi este puţin probabil să provoace efecte negative la sugarul alăptat. Cu toate acestea, dacă pacientul este un metabolizator ultra-rapid CYP2D6, concentraţii mai mari ale metabolitului activ, morfina, pot fi prezente în lapte şi, în cazuri foarte rare, pot determina simptome de toxicitate la opioide la sugar, care pot fi letale.” 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Datorită sedării şi scăderii reactivităţii reflexe, codeina afectează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Este contraindicată la pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje 4.8 Reacţii adverse Următoarea convenţie a fost stabilită pentru clasificarea reacţiilor adverse din punctul de vedere al frecvenţei cu care apar: foarte frecvente > 1/10, frecvente >1/100, <1/10; mai puţin frecvente >1/1000, <1/100, rare >1/10000, <1/1000, foarte rare <1/10000. Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări psihice: Mai puţin frecvente: confuzie, schimbări ale dispoziţiei, halucinaţii, coşmaruri, toleranţă sau dependenţă. Potenţialul de dependenţă este relativ mic când codeina este utilizată în dozele recomandate, timp limitat. Riscul de dependenţă creşte pentru dozele mari administrate timp îndelungat. Întreruperea bruscă poate dezvolta sindromul de abstinenţă. Simptomele pot include tremor, insomnie, greaţă, vărsături, transpiraţii şi creşterea tensiunii arteriale, a frecvenţei cardiace şi a frecvenţei respiratorii. Toleranţa diminuează rapid după o perioadă de abstinenţă, astfel încât o doză tolerată anterior poate deveni letală. Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: bradicardie, palpitaţii, hipotensiune arterială. Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: somnolenţă, cefalee uşoară. Mai puţin frecvente: ameţeală, vertij, agitaţie. Rare: convulsii, mioclonii, creşterea presiunii intracraniene. Tulburări oculare Mai puţin frecvente: tulburări de vedere sau ambliopie. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: dispnee, deprimare respiratorie, edem pulmonar. Tulburări gastrointestinale 5 Frecvente: constipaţie, greaţă, vărsături. Mai puţin frecvente: spasme la nivelul căilor biliare, xerostomie, dureri abdominale, ileus paralitic. Tulburări renale şi ale căilor urinare: Mai puţin frecvente: spasme uretrale, retenţie urinară. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Frecvente: prurit, urticarie. Mai puţin frecvente: eritem facial tranzitor. Alte reacţii adverse: Mai puţin frecvente: oboseală neobişnuită, indispoziţie generală, mioză, hipotermie. 4.9 Supradozaj Simptomul tipic al supradozajului cu codeină este deprimarea extremă a funcţiei respiratorii. Simptomele sunt identice în mare măsură cu cele ale intoxicaţiei cu morfină şi se caracterizează prin somnolenţă extremă până la comă; ele se asociază în mare parte cu mioză, frecvent cu vărsături, cefalee, retenţie urinară şi retenţie de fecale. Au fost raportate cianoză, hipoxie, piele rece, pierderea tonusului muşchilor scheletici şi areflexie, uneori bradicardie şi scăderea tensiunii arteriale; ocazional au fost raportate spasme ale vaselor de la nivel cerebral, în principal la copii. La doze mai mari de 2 mg de codeină/kg sau în caz de apariţie a simptomelor clinice, funcţia respiratorie trebuie monitorizată până la dispariţia semnelor. Se va pregăti efectuarea resuscitării cel puţin în primele cinci ore după ingestie, chiar dacă lipsesc semnele. Efectul codeinei de deprimare respiratorie manifestă poate fi inhibat cu un antagonist opioid, de exemplu naloxonă (doza la adulţi: 0,4 – 2 mg i.v.; la nevoie, doza poate fi repetată la fiecare 2-3 minute). Durata efectelor codeinei este mai mare decât cea a naloxonei. Dacă administrarea unei doze de 10 mg de naloxonă nu duce la rezultatul dorit, este necesară reconsiderarea diagnosticului de intoxicaţie cu opioide. Dacă nu poate fi utilizată naloxona, sunt indicate măsuri simptomatice; în principal, punerea persoanei afectate într-o poziţie laterală stabilă, respiraţie artificială şi tratamentul şocului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antitusive; alcaloizi de opiu şi derivaţi. Cod ATC: R05D A04. Codeina este un alcaloid din opiu cu proprietăţi antitusive (prin acţiune centrală), analgezice (de intensitate medie) şi antidiareice. Efectul se instalează la aproximativ 2 ore de la administrarea orală şi se menţine 4 - 6 ore. Codeina este un analgezic slab, cu acţiune centrală. Codeina îşi exercită efectul prin intermediul receptorilor opioizi µ, cu toate că are afinitate scăzută pentru aceşti receptori, iar efectul analgezic este determinat de conversia la morfină. Codeina, în special în asociere cu alte analgezice, cum este paracetamolul, s-a arătat că este eficace în durerea nociceptivă acută 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrare orală, codeina şi sărurile ei sunt rapid absorbite din tractul gastrointestinal. Biodisponibilitatea codeinei este în medie de 50% ( este parţial metabolizată la primul pasaj hepatic). După administrarea unei singure doze de codeină, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră de la administrare. Concentraţia plasmatică terapeutică este de aproximativ 95 ng/ml. Distribuţie După administrare orală, volumul de distribuţie este de aproximativ 3,5 l/kg. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de până la 25%. Timpul de înjumătăţire plasmatică al codeinei este de 2,5 până la 4 ore. Metabolizare 6 Codeina este metabolizată predominant în ficat unde suferă: O-demetilare pentru a forma morfina, N-demetilare pentru a forma norcodeina şi conjugare parţială pentru a forma glucuronoconjugaţi şi sulfaţi atât ai formei libere de codeină, cât şi ai metaboliţilor ei. Enzima responsabilă de O-demetilarea codeinei, rezultând morfina, a fost identificată ca fiind CYP2D6 de la nivelul citocromului P450. Viteza de metabolizare a codeinei este de 30 mg/oră. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu sistemului enzimatic CYP2D6 lent metabolizant sau ultrarapid metabolizant Codeina este metabolizată, în principal, prin glucuronoconjugare, dar printr-o cale secundară de metabolizare codeina este O-demetilată în morfină. Această etapă de metabolizare este catalizat de enzima CYP2D6. Datorită varietăţii lor genetice, la aproximativ 7% din populaţia caucaziană lipseşte un sistem enzimatic CYP2D6 funcţional şi sunt numiţi metabolizatori lenţi. Aceşti subiecţi pot prezenta un efect mai slab datorită lipsei de formare a morfinei. Aproximativ 5,5% din populaţia caucaziană sunt metabolizatori ultrarapizi. Metabolizatorii ultrarapizi au una sau mai multe copii ale codului genetic al CYP2D6 şi, prin urmare, au o activitate crescută a CYP2D6. Aceşti subiecţi vor avea concentraţii plasmatice crescute de morfină şi, astfel, vor avea un risc crescut de reacţii adverse determinate de morfină (vezi şi pct. 4.4 şi 4.6). Acest fapt este chiar mai important să fie luat în considerare dacă pacientul are, de asemenea, o funcţie renală deteriorată, care poate duce la o concentraţie crescută a metabolitului activ, morfină-6-glucuronoconjugat. Varietatea genetică a CYP2D6 poate fi determinată prin stabilirea genotipului. Eliminare Clearence-ul plasmatic este de 10 până la 15 ml/min/kg. 86% din doza de codeină este excretată în 24 ore, predominant prin urină. Din 86%, 40 până la 70% este codeină liberă sau conjugată, 5 până la 15% este morfină liberă sau conjugată, 10 până la 20% este norcodeină liberă sau conjugată, 4% este normorfină şi 1% este hidrocodonă. Cantităţi neglijabile de codeină şi de metaboliţi pot fi găsite în materiile fecale. Codeina netransformată reprezintă 6 până la 8% din doza excretată în 24 ore, dar poate creşte până la 10% în cazul în care pH-ul urinar scade. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu există date referitoare la potenţialul carcinogen al codeinei. Un studiu in vitro a evidenţiat efecte clastogene. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Lactoză monohidrat Amidon de porumb Talc Stearat de magneziu Povidonă K 30 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25° C, în ambalajul original. 7 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din Al/PVC a câte 10 comprimate 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor Nu sunt necesare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ S.C. Slavia Pharm S.R.L., B-dul. Theodor Pallady 44C, Sector 3, Bucureşti, România 8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE 5653/2005/01 9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI Autorizare-August, 2005 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie, 2021 8