AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13690/2021/01 13691/2021/01 13692/2021/01 Rezumatul caracteristicilor produsului Anexa 2 REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pemetrexed SUN 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pemetrexed SUN 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pemetrexed SUN 1000 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine pemetrexed 100 mg, 500 mg sau 1000 mg (sub formă de pemetrexed disodic heptahidrat). După reconstituire (vezi pct. 6.6), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml. Excipienţi cu efect cunoscut: sodiu 100 mg: Fiecare flacon conţine sodiu aproximativ 11 mg (0,47 mmol). 500 mg: Fiecare flacon conţine sodiu aproximativ 54 mg (2,35 mmol). 1000 mg: Fiecare flacon conţine sodiu aproximativ 108 mg (4,70 mmol). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pulbere liofilizată de culoare albă până la galben deschis sau galben-verzui. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Mezoteliom pleural malign Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie. Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1). Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul neoplasmului pulmonar local avansat sau metastatic altul decât cel cu celule mici având altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase, la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1). 1 Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Pemetrexed trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea chimioterapiei antineoplazice. Pemetrexed în asociere cu cisplatină Doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m² de suprafaţă corporală (SC), administrată sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărui ciclu de tratament de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este de 75 mg/m² SC administrată sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de tratament de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice privind administrarea dozelor). Pemetrexed în monoterapie Pentru tratamentul neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici la pacienţi cărora li s-a administrat chimioterapie anterioară, doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m2 SC, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de tratament cu durata de 21 zile. Schemă de premedicaţie Pentru a scădea incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o zi înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Glucocorticoidul trebuie administrat în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă, pe cale orală, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4). Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze de asemenea suplimentare vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs care să conţină multivitamine şi acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întreaga durată a tratamentului şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie să li se administreze, de asemenea, o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi apoi o dată la fiecare trei cicluri de tratament. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed. Monitorizare Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin efectuarea unei hemograme complete, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3. Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min. Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (AST sau TGO) şi alanin amino-transferaza (ALT sau TGP) trebuie să fie ≤ 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. Valorile fosfatazei alcaline, AST şi ALT ≤ 2 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic. Ajustări ale dozei Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu de tratament trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărătorilor hematologice sau pe valoarea maximă a toxicităţii nehematologice din ciclul de tratament precedent. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcţie de recuperare, dozele trebuie ajustate folosind recomandările din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru pemetrexed utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină. Tabelul 1 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină – toxicitate hematologică NAN minim < 500 /mm3 şi număr minim de trombocite ≥ 50000 /mm³ 75% din doza anterioară (atât pentru pemetrexed cât şi pentru cisplatină) Număr minim de trombocite < 50000 /mm³ indiferent de NAN minim Număr minim de trombocite < 50000/mm3 însoţit de sângerarea, indiferent de NAN minim a Acest criteriu semnifică sângerare de grad ≥ 2 conform definiţiei standard din Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (v2.0; NCI 1998). 75% din doza anterioară (atât pentru pemetrexed cât şi pentru cisplatină) 50% din doza anterioară (atât pentru pemetrexed cât şi pentru cisplatină) Dacă pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), administrarea pemetrexed trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea anterioară tratamentului. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din Tabelul 2. Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină – toxicitate nehematologică a, b Doza de cisplatină (mg/m²) 75% din doza anterioară Orice toxicitate de gradul 3 sau 4, cu excepţia mucozitei Orice diaree care necesită spitalizare (indiferent de grad) sau diaree de gradul 3 sau 4. Mucozită de gradul 3 sau 4 a Conform Criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)) b Excluzând neurotoxicitatea 100% din doza anterioară 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară 50% din doza anterioară În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă tratamentul dacă se observă neurotoxicitate de gradul 3 sau 4. Tabelul 3 - Tabel de modificare a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină – neurotoxicitate Grad CTCa 0 – 1 2 a Conform Criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)) Doza de pemetrexed (mg/m²) Doza de cisplatină (mg/m²) 100% din doza anterioară 100% din doza anterioară 100% din doza anterioară 50% din doza anterioară 3 Doza de pemetrexed (mg/m²) 75% din doza anterioară Tratamentul cu pemetrexed trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, dacă pacientul dezvoltă orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de gradul 3 sau 4, sau imediat, dacă se observă neurotoxicitate de gradul 3 sau 4. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze faptul că pacienţii în vârstă de 65 ani sau peste prezintă risc crescut de reacţii adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte scăderi ale dozelor în afara celor recomandate pentru toţi pacienţii. Copii şi adolescenţi Pemetrexed nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi neoplasm pulmonar fără celule mici. Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard cockcroft şi gault sau rata filtrării glomerulare măsurată prin metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA) Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu un clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei în afara celor recomandate pentru toţi pacienţii. Datele privind utilizarea pemetrexed la pacienţi cu un clearance al creatininei sub 45 ml/min sunt insuficiente; prin urmare utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu au fost identificate corelaţii între AST (SGOT), ALT (SGPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexedului. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum sunt cei cu bilirubină > 1,5 ori faţă de limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori faţă de limita superioară a valorii normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori faţă de limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific. Mod de administrare: Pemetrexed este pentru administrare intravenoasă. Pemetrexed trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de tratament cu durata de 21 zile. Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării medicamentului și pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii - - - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. alăptare (vezi pct. 4.6). vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5). 4 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pemetrexed poate să deprime funcţia măduvei osoase, manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). Mielosupresia este de obicei toxicitatea care impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie pe parcursul tratamentului, iar pemetrexedul nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥ 1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozei pentru ciclurile de tratament ulterioare se bazează pe valoarea minimă a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea nehematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2). Atunci când s-a administrat tratament prealabil cu acid folic şi vitamină B12 au fost raportate toxicitate mai scăzută şi scădere a toxicităţii hematologice şi nehematologice de gradul 3/4, cum sunt neutropenie, neutropenie febrilă şi infecţie cu neutropenie de grad 3/4. Prin urmare, toţi pacienţii cărora li se administrează tratament cu pemetrexed trebuie instruiţi să-şi administreze acid folic şi vitamina B12, ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2). La pacienţii cărora nu li s-a administrat în prealabil tratament cu un glucocorticoid au fost raportate reacţii cutanate. Tratamentul prealabil cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă frecvenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2). A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mic de 45 ml/min. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexedului la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 45 ml/min (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 45 şi 79 ml/min) trebuie să evite administrarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) cu 2 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru tratamentul cu pemetrexed, administrarea AINS cu timpuri de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungite trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5). Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate în cazul administrării pemetrexed atât în monoterapie cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente prezentau factori de risc pentru dezvoltarea reacţiilor adverse renale, incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet zaharat preexistente. Diabetul insipid nefrogen și necroza tubulară renală au fost raportate, de asemenea, în timpul perioadei după punerea pe piață, în cazul utilizării de pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapeutice. Majoritatea acestor evenimente s-au remis după oprirea utilizării pemetrexed. Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru depistarea necrozei tubulare acute, disfuncției renale si semnelor si simptomelor sugestive pentru diabetul insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie). Efectul pemetrexed asupra colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, nu este complet definit. Un studiu de fază 2, la care au participat 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene stabile, a demonstrat faptul că nu există nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, comparativ cu pacienţii care nu prezintă colecţii lichidiene. Prin urmare, drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexedului trebuie luată în considerare, dar este posibil să nu fie necesară. Din cauza toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexedului administrat în asociere cu cisplatină a fost observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului. 5 În cursul studiilor clinice cu pemetrexed, evenimentele cardiovasculare grave incluzând infarctul miocardic şi evenimentele vasculare cerebrale, au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexedul a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste reacţii adverse aveau factori de risc cardio-vascular preexistenţi (vezi pct. 4.8). Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după aceea. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pemetrexed și timp de 6 luni după terminarea acestuia (vezi pct. 4.6). Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţii cărora li s-a efectuat radioterapie înainte de, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante. La pacienţii cărora li s-a efectuat radioterapie cu săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor postiradiere. Excipienţi Pemetrexed SUN 100 mg conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conține sodiu“. Pemetrexed SUN 500 mg conţine sodiu aproximativ 54 mg per flacon, echivalent cu 2,7% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Pemetrexed SUN 1000 mg conţine sodiu aproximativ 108 mg per flacon, echivalent cu 5,4% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. 4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a medicamentelor nefrotoxice (de exemplu aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi pe bază de platină, ciclosporină) poate determina întârzierea eliminării pemetrexedului. Această asociere trebuie utilizată cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie monitorizat cu atenţie. Administrarea concomitentă de pemetrexed cu inhibitori OAT3 („organic anion transporter 3” - transportorul organic anionic 3)(de exemplu probenecid, penicilină, inhibitori ai pompei de protoni (IPP)) determină întârzierea clearance-ului pemetrexed. Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu pemetrexed trebuie efectuată cu prudenţă. La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum este ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexedului şi, în consecinţă, să crească frecvenţa reacţiilor adverse ale pemetrexedului. Prin urmare, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mai mari de AINS sau acid acetilsalicilic, în asociere cu pemetrexed. 6 La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 45 şi 79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed şi AINS (de exemplu ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată cu 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4). În absenţa datelor cu privire la interacţiunea posibilă cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai îndelungat, cum sunt piroxicam sau rofecoxib, administrarea concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată trebuie întreruptă cu cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării şi timp de cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastro-intestinală. Pemetrexed este supus unei metabolizări hepatice limitate. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani indică faptul că nu se anticipează determinarea de către pemetrexed a unei inhibiţii semnificative clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2. Interacţiuni comune tuturor citostaticelor Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplasm, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intraindividuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratamentul pacientului cu anticoagulante orale. Administrare concomitentă contraindicată: Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3). Administrare concomitentă nerecomandată: Vaccinuri vii atenuate (cu excepţia vaccinului împotriva febrei galbene, la care este contraindicată administrarea concomitentă) - risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie din cauza afecţiunii subiacente. Se va utiliza un vaccin inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei şi bărbaţi Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pemetrexed şi timp de până la 6 luni după încheierea acestuia. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să folosească metode contraceptive eficace și să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 3 luni după acesta. Sarcina Nu există date provenite din utilizarea pemetrexedului la femeile gravide, dar se suspectează că, similar altor antimetaboliţi, pemetrexedul determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.) Pemetrexed nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care este strict necesar şi după o evaluare atentă a necesităţilor pentru mamă şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă pemetrexedul se elimină în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu pemetrexed (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului. 7 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat faptul că pemetrexed poate să determine fatigabilitate. În consecinţă, pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ: toxicitate renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecie, fatigabilitate, deshidratare, erupţie cutanată tranzitorie, infecţie/sepsis şi neuropatie. Reacţiile adverse raportate rar includ sindromul Stevens- Johnson şi necroliza epidermică toxică. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Tabelul numărul 4 prezintă reacțiile adverse indiferent de relația de cauzalitate asociată cu administrarea pemetrexed fie în monoterapie sau în asociere cu cisplatină în studiile pivot (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN și PARAMOUNT) și din raportările de după punerea pe piață. Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe. Categoria de frecvență corespunzătoare pentru fiecare RAM se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 4. Frecvența reacțiilor adverse de orice grad indiferent de relația de cauzalitate cu administrarea pemetrexed din studiile pivot: JMEI (pemetrexed comparativ cu docetaxel), JMDB (pemetrexed și cisplatină comparativ cu gemcitabină și cisplatină, JMCH (pemetrexed plus cisplatină comparativ cu cisplatină), JMEN și PARAMOUNT (Pemetrexed plus terapie suportivă optimă comparativ cu Placebo plus terapie suportivă optima) și din perioada de după punerea pe piață. Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Aparate, sisteme şi organe (MedDRA) Cu frecvență necunosc ută Infecții și infestări Infecțiea Faringită Sepsisb Dermo- hipodermit ă Tulburări hematolog ice şi limfatice Neutropeni e Leucopenie Scăderea valorii hemoglobin ei Neutropenie febrilă Scăderea numărului de trombocite Pancitopenie Anemie hemoliti că autoimu nă 8 Tulburări ale sistemului imun Tulburări metabolic e şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice și mediastinal e Tulburări gastro- intestinale Hipersensibilita te Deshidratare Tulburări ale gustului Neuropatie periferică motorie Neuropatie periferică senzitivă Amețeală Conjunctivită Sindromul ochiului uscat Secreție lacrimală crescută Keratoconjuctiv ită uscată Edem periorbital Afectare a suprafeţei oculare Insuficiență cardiacă Aritmie Stomatită Anorexie Vărsături Diareea Dispepsie Constipație Durere abdominală Șoc anafilac tic Accident vascular cerebral Accident vascular ischemic tranzitor Hemoragii intracraniene Angină pectorală Infarct miocardic Boală coronariană Aritmie supraventricu lară Ischemie perifericăc Embolie pulmonară Pneumonie interstițialăbd Hemoragie rectală 9 Hemoragie gastro- intestinală Perforație intestinală Esofagită Colită e Hepatită Eritem Greață Tulburări hepatobiliar e Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Descuamar e Creştere a valorilor serice ale ALT (GPT) Creştere a valorilor serice ale AST (GOT) Hiperpigmentar e Prurit Eriterm polimorf Alopecie Urticarie Clearance al creatininei scăzut Creştere a creatininem ieie Fatigabilitat e Insuficiență renală Scăderea ratei de filtrare glomerulară Febră Durere Edem Dureri toracice Inflamația mucoaselor Creștere a gama- glutamiltransfer azei Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrar e Investigații diagnostice Leziuni, intoxicații și complicații legate de Esofagită de iradiere Pneumonită de iradiere Fenome n ,,recall” 10 Sindrom Stevens- Johnsonb Necroliză epidermică toxicăb Pemfigus Dermatită buloasă Epidermoli ză buloasă dobândită Edem eritematosf Pseudocelu lită Dermatită Eczema Prurit Diabet insipid nefrogen Necroză tubulară renală procedurile utilizate a cu sau fără neutropenie b letală, în unele cazuri c conducând uneori la necrozarea extremităților d cu insuficiență respiratorie e observată doar în asocierea cu cisplatină f în principal ale membrelor superioare Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Au fost raportate simptome de supradozaj care au inclus neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită, polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată tranzitorie. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot observa infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu/acidului folinic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1. Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04 Pemetrexed este un medicament antineoplazic anti-folat multi-ţintă, care acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale, folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice. Pemetrexedul este transportat în celulă atât de către purtătorul de folat redus, cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexedul este transformat în mod rapid şi eficient în forme de poliglutamat de către enzima folil- poliglutamat-sintetază. Formele de poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai puternici ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie, care se desfăşoară în celulele tumorale şi, într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp de înjumătăţire intracelulară crescut, ceea ce duce la acţiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne. Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.2). 11 Eficacitate clinică şi siguranţă Mezoteliom EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, în regim simplu-orb, de fază 3, cu pemetrexed şi cisplatină comparativ cu cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au prezentat un avantaj în ceea ce priveşte supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora li s-a administrat cisplatină în monoterapie. În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi vitamină B12, pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi randomizat într-unul dintre grupele de tratament cărora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamină B12 pe întreaga durată a studiului (suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de mai jos: Tabel 5 Eficacitatea pemetrexedului şi cisplatinei în comparaţie cu cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne Parametrul de eficacitate Supravieţuirea generală mediană (luni) (IÎ 95%) Valoarea p Log Ranka Timpul median până la progresia tumorii (luni) (IÎ 95%) Valoarea p Log Ranka Timpul până la eşecul tratamentului (luni) (IÎ 95%) Valoarea p Log Ranka Rata generală de răspuns b (IÎ 95%) Pacienţi randomizaţi şi trataţi Pacienţi cu suplimentare completă Pemetrexed/ cisplatină (N = 226) 12,1 (10,0 – 14,4) Cisplatină (N = 222) 9,3 (7,8 – 10,7) Pemetrexed/ cisplatină (N = 168) 13,3 (11,4 – 14,9) Cisplatină (N = 163) 10,0 (8,4 – 11,9) 0,020 0,051 5,7 3,9 6,1 3,9 (4,9 – 6,5) (2,8 -4,4) (5,3 – 7,0) (2,8 – 4,5) 0,001 0,008 4,5 2,7 4,7 2,7 (3,9 – 4,9) (2,1 – 2,9) (4,3 – 5,6) (2,2 – 3,1) 0,001 41,3% (34,8 – 48,1) 16,7% (12,0 – 22,2) 0,001 45,5% (37,8 – 53,4) 19,6% (13,8 – 26,6) Valoarea p, testul exact Fishera Abreviere: IÎ = Interval de încredere a valoarea p se referă la comparaţia dintre grupele de tratament. b În grupul de tratament cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N = 167) < 0,001 < 0,001 Utilizarea Scalei de simptome pentru neoplasmul pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în grupul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) în comparaţie cu grupul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre grupele de tratament a fost realizată prin îmbunătăţirea funcţiei pulmonare în grupul de tratament cu pemetrexed/cisplatină şi prin deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în grupul de control. 12 Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie. Pemetrexed în doza de 500 mg/m2 a fost studiat în monoterapie la 64 pacienţi cu mezoteliom pleural malign, cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie. Rata generală de răspuns a fost de 14,1%. NSCLC, a doua linie de tratament Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3, cu pemetrexed în comparaţie cu docetaxel la pacienţii cu NSCLC (neoplasm pulmonar fără celule mici) local avansat sau metastatic, după chimioterapie anterioară, a evidenţiat valori mediane ale timpului de supravieţuire de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia cu intenţie de tratament (IdT) n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (IdT n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexedului în comparaţie cu docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n=399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95%=0,61-1,00, p=0,047) şi a fost în favoarea docetaxelului pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n=172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95%=1,08-2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice. Date clinice limitate din cadrul unui studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresia bolii) pentru pemetrexed sunt similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n=41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n=540). Tabel 6 Eficacitatea pemetrexedului în comparaţie cu docetaxel la populaţia cu NSCLC - IdT Timp de supravieţuire (luni) IÎ 95% pentru valoarea mediană ▪ Mediană (luni) ▪ ▪ RR ▪ ▪ Valoarea p de non-inferioritate (RR) IÎ 95% pentru RR Supravieţuirea fără progresia bolii (luni) ▪ Mediană ▪ RR (IÎ 95%) Timpul până la eşecul tratamentului (TET - luni) ▪ Mediană ▪ RR (IÎ 95%) Răspuns (nr. calificaţi pentru evaluarea răspunsului) ▪ Rata de răspuns (%)(IÎ 95%) ▪ Boală stabilă (%) Pemetrexed (n = 283) 8,3 (7,0 – 9,4) Docetaxel (n = 288) 7,9 (6,3 – 9,2) 0,99 (0,82 – 1,20) 0,226 (n = 283) 2,9 (n = 288) 2,9 0,97 (0,82 – 1,16) (n = 283) (n = 288) 2,3 2,1 0,84 (0,71 - 0,997) (n = 264) (n = 274) 9,1 (5,9 – 13,2) 45,8 8,8 (5,7 – 12,8) 46,4 Abrevieri: totală a populaţiei. IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; IdT = intenţie de tratament; n = mărimea NSCLC, prima linie de tratament Un studiu multicentric, randomizat, în regim deschis, de fază 3, care a evaluat administrarea pemetrexedului şi cisplatinei comparativ cu administrarea gemcitabinei şi cisplatinei la pacienţi cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie, a demonstrat că administrarea pemetrexedului şi cisplatinei (populaţia cu intenţie de tratament [IdT] n=862) a întrunit criteriul 13 principal final de evaluare şi a avut o eficacitate similară administrării gemcitabinei şi cisplatinei (IdT n=863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Analiza eficacităţii primare a fost bazată pe populaţia IdT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale sensibilităţii criteriilor finale principale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu analizele pentru populaţia IdT şi susţin non-inferioritatea asocierii PC faţă de GC. Supravieţuirea fără progresia bolii (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între grupurile de tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed şi cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină şi cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94-1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95% 27,3-33,9) pentru pemetrexed şi cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0-31,4) pentru gemcitabină şi cisplatină. Datele privind SFP au fost confirmate parţial printr-o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi în mod randomizat pentru evaluare). Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos. Tabel 7 Eficacitatea pemetrexed + cisplatină în comparaţie cu gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al neoplasmului pulmonar fără celule mici – Populaţia IdT şi subgrupurile histologice Populaţia IdT şi subgrupurile histologice Populaţia IdT (N = 1725) Adenocarcinom (N=847) Celule mari (N=153) Altele (N=252) Celule scuamoase (N=473) Supravieţuirea generală mediană în luni (IÎ 95%) Pemetrexed + cisplatină Gemcitabină + cisplatină 10,3 (9,8 – 11,2) N=862 10,3 (9,6 – 10,9) N=863 12,6 (10,7 – 13,6) 10,4 (8,6 – 14,1) N=436 N=76 10,9 (10,2 – 11,9) 6,7 (5,5 – 9,0) N=411 N=77 8,6 (6,8 – 10,2) N=106 9,2 (8,1 – 10,6) N=146 9,4 (8,4 – 10,2) N=244 10,8 (9,5 – 12,1) N=229 Risc relativ ajustat (RR) (IÎ 95%) 0,94a (0,84 – 1,05) 0,84 (0.71 - 0.99) 0,67 (0,48 – 0,96) 1,08 (0,81 – 1,45) 1,23 (1,00 – 1,51) Superioritatea valorii p 0,259 0,033 0,027 0,586 0,050 Abrevieri: IÎ = interval de încredere; IdT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <0,001). Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea generală în funcţie de tipul histologic 14 Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în privinţa profilului de siguranţă al pemetrexedului şi cisplatinei, în cadrul diferitelor subgrupuri histologice. Pacienţii trataţi cu pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%, p<0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p<0,001) şi transfuzii de masă trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p=0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p=0,021). NSCLC, tratament de întreţinere JMEN Un studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, placebo-controlat, de fază 3 (JMEN), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu neoplasm pulmonar fără celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV), a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament de primă linie cu dublete conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienților li s-a administrat tratamentul de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate din momentul randomizării, după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie). Pacienților li s-a administrat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri de tratament şi placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri de tratament. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au primit ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) a primit ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed. Studiul a întrunit obiectivul final primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu pemetrexed faţă de cel la care s-a administrat placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49-0,73, p < 0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor imagistice ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de către investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a SG (supravieţuirii generale) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru grupul de studiu cu pemetrexed şi de 10,6 luni pentru grupul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p=0,01192). În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în ceea ce priveşte eficacitatea în funcţie de tipul histologic de NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru grupul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru grupul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60, p=0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG) la pacienţii cu NSCLC, altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru grupul cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru grupul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56- 0,88, p=0,002). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (SG), incluzând faza de inducţie, la 15 pacienţii cu NSCLC, altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru grupul cu pemetrexed şi de 13,6 luni pentru grupul cu placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56- 0,88, p=0,002). Rezultatele în ceea ce priveşte SFP şi SG la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă au sugerat faptul că pemetrexed nu prezintă niciun avantaj faţă de placebo. Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice. JMEN: Curba Kaplan Meier privind supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP) şi supravieţuirea generală în cazul pemetrexedului comparativ cu placebo la pacienţi cu NSCLC, altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă: PARAMOUNT Un studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, placebo-controlat, de fază 3 (PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed şi cu cel mai bun tratament de susţinere (BSC) (n = 359) comparativ cu administrarea de placebo şi BSC (n = 180) la pacienţi cu neoplasm pulmonar fără celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastatic (stadiul IV), de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase, a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament de primă linie cu dublete conţinând pemetrexed în asociere cu cisplatină. Dintre cei 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat, 44,9 % au avut un răspuns complet /parţial şi 51,9% au prezentat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed şi inducţie cu cisplatină. Pacienţii repartizaţi randomizat pentru tratamentul de întreţinere trebuiau să aibă un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni, atât în grupul cu pemetrexed, cât şi în grupul la care s-a administrat placebo. Pacienților repartizaţi randomizat li s-a administrat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate din momentul randomizării, după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie). Pacienților li s-a administrat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 4 cicluri şi placebo pentru o perioadă de 4 cicluri. Un număr total de 169 pacienţi (47,1%) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed, reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de pemetrexed. Studiul a întrunit obiectivul final primar de eficacitate şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu pemetrexed comparativ cu cel la care s-a administrat placebo (n = 472, 16 populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 3,9 luni, respectiv 2,6 luni) (risc relativ = 0,64, IÎ 95%: 0,51-0,81, p = 0,0002). Evaluarea independentă a examinărilor imagistice ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de către investigatori la evaluarea SFP. La pacienţii repartizaţi randomizat, SFP mediană evaluată de către investigator, măsurată de la începerea tratamentului de inducţie de primă linie, constând din pemetrexed şi cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc= 0,59% IÎ 95% =0,47-0,74). Ulterior inducţiei prin asocierea pemetrexedului cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost statistic superior faţă de placebo în ceea ce priveşte SG (valoare mediană de de 13,9 luni faţă de 11,0 luni, rata de risc=0,78 , IÎ95%=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize finale privind supravieţuirea, 28,7% dintre pacienţii din grupul cu pemetrexed erau în viaţă sau pierduţi la urmărire, faţă de 21,7% în grupul cu placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (incluzând stadiul bolii, răspunsul la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate privind SG şi SFP. Ratele de supravieţuire la 1 an şi la 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% şi, respectiv, de 32% comparativ cu 45% şi, respectiv, de 21% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul tratamentului de inducţie de primă linie cu pemetrexed şi cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost de 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi de 14 luni pentru grupul cu placebo (rata riscului=0,78 , IÎ95%=0,64-0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament după încheierea studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo. PARAMOUNT: Curba Kaplan Meier privind supravieţuirea fără progresie (SFP) şi supravieţuirea generală (SG) la continuarea administrării tratamentului de întreţinere cu pemetrexed comparativ cu placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare). Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi PARAMOUNT au fost similare. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexedului în monoterapie au fost evaluate la 426 pacienţi oncologici cu diferite tipuri de tumori solide, cărora li s-au administrat doze de la 0,2 la 838 mg/m2, sub formă de perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexed este supus unei metabolizări hepatice limitate. Pemetrexed se elimină în 17 principal prin urină, 70% - 90% din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 („organic anion transporter 3” - transportorul organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexedului este de 91,8 ml/min iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance-ul creatininei de 90 ml/min). Variabilitatea interindividuală a clearance-ului la pacienţi este moderată, 19,3%. Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza. Farmacocinetica pemetrexedului este constantă pe parcursul mai multor cicluri terapeutice. Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de cisplatină. Suplimentarea orală cu acid folic şi intramusculară cu vitamina B12 nu afectează farmacocinetica pemetrexedului. 5.3 Date preclinice de siguranţă Administrarea pemetrexedului la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută, greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletice şi palatoschizis. Administrarea pemetrexedului la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. În cadrul unui studiu în care s-a administrat medicamentul în bolus intravenos timp de 9 luni la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează faptul că pemetrexedul poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea la femele nu a fost investigată. Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a demonstrat faptul că pemetrexed este clastogen. Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexedului. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi Pemetrexed este incompatibil cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia injectabilă Ringer lactat şi soluţia injectabilă Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate Flaconul nedeschis: 2 ani Soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă de pemetrexed nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării soluţiei reconstituite perfuzabile de pemetrexed a fost demonstrată timp de 24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C. 18 Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, intervalele de păstrare în perioada de utilizare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi cuprinse între 2 şi 8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea sau diluarea au avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Flaconul nedeschis: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Pemetrexed SUN 100 mg este conţinut în flacon tubular din sticlă de tip I (cu bună rezistenţă la alcali), transparentă, de 10 ml, cu dop din cauciuc brombutilic de culoare gri şi sigilat cu sigiliu de culoare verde deschis. Pemetrexed SUN 500 mg este conţinut în flacon din sticlă turnată (cu bună rezistenţă la alcali) de tip I, transparentă, de 50 ml, cu dop din cauciuc brombutilic de culoare gri şi sigilat cu sigiliu de culoare verde deschis. Pemetrexed SUN 1000 mg este conţinut în flacon din sticlă turnată (cu bună rezistenţă la alcali) de tip I, transparentă, de 50 ml, cu dop din cauciuc brombutilic de culoare gri şi sigilat cu sigiliu de culoare gri-cenuşiu. Pemetrexed SUN este disponibil în cutii care conţin un singur flacon. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 1. 2. 3. În vederea administrării sub formă de perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice în timpul reconstituirii şi diluării ulterioare a pemetrexedului. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de Pemetrexed SUN. Fiecare flacon conţine o cantitate suplimentară de pemetrexed pentru a facilita furnizarea cantităţii înscrise pe etichetă. Pemetrexed SUN 100 mg: Pentru fiecare flacon de 100 mg, reconstituirea se face cu 4,2 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie care conţine pemetrexed 25 mg/ml. Pemetrexed SUN 500 mg: Pentru fiecare flacon de 500 mg, reconstituirea se face cu 20 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie care conţine pemetrexed 25 mg/ml. Pemetrexed SUN 1000 mg: Pentru fiecare flacon de 1000 mg, reconstituirea se face cu 40 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant, rezultând o soluţie care conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede iar culoarea variază de la incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie, fără ca acest fapt să afecteze în mod negativ calitatea produsului. pH-ul soluţiei reconstituite este cuprins între 6,6 şi 7,8. Osmolalitatea soluţiei reconstituite este cuprinsă între 480 şi 570 mOsm/kg. Este necesară diluarea ulterioară. 19 4. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie diluat în continuare până la 100 ml cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fără conservant şi se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute. 5. 6. 7. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate conform instrucţiunilor de mai sus sunt compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil și căptuşite cu poliolefine. Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual pentru se vedea dacă există particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se administrează. Soluţiile de pemetrexed sunt numai de unică folosinţă. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale pentru medicamente citotoxice. Precauţii pentru preparare şi administrare Ca şi în cazul altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla abundent cu apă. Pemetrexed nu provoacă apariţia de vezicule. Nu există un antidot specific în cazul extravazărilor pemetrexedului. Au fost raportate puţine cazuri de extravazare a pemetrexedului, pe care investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor substanţe nevezicante. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Olanda 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13690/2021/01 13691/2021/01 13692/2021/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări - Mai 2016 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2025 20