AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13504/2020/01-20 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ONELAR 20 mg capsule gastrorezistente 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine duloxetină 20 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină). Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine zahăr (sucroză) 51 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă gastrorezistentă. Capsule gastrorezistente, de mărime 4, de lungime ~14,3 mm, cu corp alb şi cap turcoaz, care conține pelete de culoare aproape albă. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaţii terapeutice Onelar este indicat la femei pentru tratamentul incontinenţei urinare de efort (IUE), moderată până la severă. Onelar este indicat la adulţi Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată de Onelar este de 40 mg de două ori pe zi, indiferent de orarul meselor. După 2-4 săptămâni de tratament, pacientele trebuie reexaminate pentru a se evalua beneficiul şi tolerabilitatea tratamentului. Unele paciente pot beneficia de începerea tratamentului cu doza de 20 mg de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, înainte de creşterea până la doza recomandată, de 40 mg de două ori pe zi. Creşterea treptată a dozei poate să diminueze, dar nu să elimine, riscul de apariţie a senzaţiei de greaţă şi al ameţelilor. Datele care susţin eficacitatea Onelar 20 mg de două ori pe zi sunt limitate. 1 Eficacitatea duloxetinei nu a fost evaluată mai mult de 3 luni în studii controlate cu placebo. Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat la intervale regulate. Asocierea duloxetinei cu un program de antrenare a musculaturii platoului pelvin (AMPP) poate fi mai eficientă decât oricare dintre cele două tratamente. Se recomandă să se ia în considerare AMPP concomitentă. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţa hepatică Onelar nu trebuie utilizat de femeile cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Insuficienţa renală Nu este necesară modificarea dozajului la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei 30-80 ml/min). Onelar nu trebuie utilizat la paciente cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul incontinenţei urinare nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date. Vârstnici Tratamentul femeilor vârstnice necesită prudenţă. Întreruperea tratamentului Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu Onelar, doza trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent. Mod de administrare Pentru administrare orală. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Este contraindicată utilizarea concomitentă a Onelar cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminoxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5). Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Onelar nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP1A2), dat fiind că administrarea concomitentă a acestora duce la concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5). Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4). 2 Iniţierea tratamentului cu Onelar este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată, deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Manie şi convulsii Onelar trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare bipolară, şi/sau crize comiţiale. Sindrom serotoninergic Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, IRSN, antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu, agitaţie, halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi / sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree). Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergică este justificat punct de vedere clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi creşterii dozei. Sunătoare În cursul utilizării concomitente a Onelar cu preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente. Midriază În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea Onelar la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi închis. Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când duloxetina este utilizată împreună cu medicamente care îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În cazul pacienţilor care prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu duloxetină, trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu duloxetină nu va fi iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată (vezi pct. 4.3). Insuficienţa renală 3 La pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează ședințe de hemodializă (clearance al creatininei <30 ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie renală uşoară sau moderată, vezi pct. 4.2. Hemoragii S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Duloxetina poate crește riscul hemoragiilor postpartum (vezi pct. 4.6). Se recomandă prudenţă la pacienţii care utilizează anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare cunoscute. Întreruperea tratamentului Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, reacții adverse constatate la întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 44% dintre pacienţii trataţi cu Onelar şi 24% dintre cei trataţi cu placebo. Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto- limitate şi se remit de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii definitive a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2). Hiponatremie La administrarea Onelar a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de sodiu plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi o urmare a sindromului de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au predispus la dezechilibru volemic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu diuretice. Depresia, ideaţia şi comportamentele suicidare Cu toate că Onelar nu este indicat în tratamentul depresiei, substanţa sa activă (duloxetina) există şi ca medicament antidepresiv. Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacientele trebuie monitorizate îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării. Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 de ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo. În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului s-au raportat cazuri de 4 ideaţie şi comportamente suicidare (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie să încurajeze pacientele să raporteze ori de câte ori apar orice fel de gânduri sau sentimente neplăcute sau simptome depresive. Dacă, în cursul tratamentului cu Onelar, pacienta dezvoltă agitaţie sau simptome depresive, trebuie solicitat suport medical specializat, dat fiind că depresia este o afecţiune medicală severă. Dacă se ia decizia de a se institui tratament farmacologic antidepresiv, se recomandă întreruperea treptată a Onelar (vezi pct. 4.2). Utilizarea la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani Onelar nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi idei suicidare) şi ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesității clinice, decizia de tratament este totuși luată, pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru apariția simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală. Medicamente care conţin duloxetină Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de produse trebuie evitată. Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşteri severe ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului), hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe au avut loc în primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacientele tratate cu alte medicamente care determină afectare hepatică. Acatizia/neliniştea psihomotorie Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva săptămâni de tratament. La pacientele care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna. Disfuncție sexuală Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) pot cauza simptome de disfuncție sexuală (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind disfuncție sexuală de lungă durată în care simptomele s-au menținut în pofida întreruperii administrării ISRS/IRSN. Zahăr Capsulele gastrorezistente Onelar conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inhibitorii monoaminoxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminoxidazei (IMAO) sau timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea 5 Onelar (vezi pct. 4.3). Utilizarea Onelar concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la pacienţii trataţi cu Onelar (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină, deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100 mg o dată/zi), un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut ASC0-t de 6 ori. Prin urmare, Onelar nu trebuie administrat concomitent cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2, ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3). Medicaţia SNC: Riscul utilizării Onelar concomitent cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă prudenţă atunci când Onelar se administrează în asociere cu alte medicamente sau substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative). Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă Onelar se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice, cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive triciclice, cum este clomipramina sau amitriptilina, IMAO, cum este moclobemida sau linezolid, sunătoare (Hypericum perforatum), triptani, opioide (precum buprenorfină, tramadol sau petidină) și triptofan (vezi pct. 4.4). Efectul duloxetinei asupra altor medicamente Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al izoenzimei CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de două ori pe zi). Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al izoenzimei CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat al izoenzimei CYP2D6, ASC pentru desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la administrarea Onelar în asociere cu medicamente metabolizate predominant de izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC], ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi imipramină), în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum sunt flecainida, propafenona şi metoprololul). Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase. Anticoagulantele şi antiagregante plachetare: Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau 6 antiagregante plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare. S-au raportat creşteri ale valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată concomitent cu warfarină. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina în condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei. Efectele altor medicamente asupra duloxetinei Antiacide şi antagonişti H2: Administrarea concomitentă a Onelar cu antiacide care conţin aluminiu şi magneziu sau a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbţiei duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40 mg. Inductori ai izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Fertilitatea În studiile pe animale, duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au fost evidente numai la doze care au provocat toxicitate maternă. Sarcina Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3). Două studii mari observaționale nu au indicat un risc general crescut al malformațiilor congenitale majore (un studiu efectuat în SUA care a inclus 2500 de paciente expuse la duloxetină în timpul primului trimestru de sarcină și un al doilea studiu efectuat în UE care a inclus 1500 de paciente expuse la duloxetină în primul trimestru de sarcină). Rezultatele analizei privind apariția malformațiilor congenitale specifice, cum ar fi malformațiile cardiace, au fost neconcludente. În studiul efectuat în UE, expunerea maternă la duloxetină în timpul sarcinii avansate (oricând începând cu săptămâna 20 de sarcină până la naștere) a fost asociată cu un risc crescut de naștere prematură (mai puțin de 2 ori, corespunzând la aproximativ 6 nașteri premature adiționale la 100 de femei tratate cu duloxetină în timpul sarcinii avansate). Majoritatea nașterilor au avut loc între saptămânile 35 și 36 de sarcină. Asocierea nu a fost observată în studiul efectuat în SUA. În studiul observațional efectuat în SUA datele au furnizat dovezi pentru un risc crescut (mai puțin de 2 ori) de hemoragie postpartum după expunerea la duloxetină cu mai puțin de o lună înainte de naștere. Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou-născut (HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei, având în vedere mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei). Similar altor medicamente serotoninergice, la nou-născut pot apare simptome de întrerupere după utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la duloxetină pot include: hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere, fie în primele zile după naştere. 7 Onelar trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului. Alăptarea Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii, duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar este aproximativ 0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu este cunoscută, utilizarea Onelar în cursul alăptării nu este recomandată. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Utilizarea Onelar se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca, în cazul în care prezintă sedare sau ameţeli, să evite activităţi potenţial periculoase, ca de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse a. Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienții cu IUE şi alte tulburări ale căilor urinare inferioare tratate cu duloxetină în studiile clinice au fost: greaţă, gură uscată, fatigabilitate şi constipaţie. Analiza datelor din studiile clinice cu durata de 12 săptămâni, controlate placebo, la paciente cu IUE, incluzând 958 de paciente tratate cu duloxetină şi 955 cu placebo, a arătat că debutul reacţiilor adverse raportate a avut loc tipic în prima săptămână de tratament. Reacţiile adverse cele mai frecvente au fost în majoritatea cazurilor uşoare până la moderate şi s-au rezolvat în decurs de 30 zile de la apariţie (de exemplu, greaţa). b. Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate în rapoartele spontane, cât şi cele din cursul studiilor clinice placebo-controlate (cuprinzând un total de 8241 de pacienți, 4504 tratați cu duloxetină, 3737 tratați cu placebo) în IUE și alte tulburări ale tractului urinar inferior. Tabelul 1: Reacţii adverse Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi 1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Foarte frecvente Infecţii şi infestări Frecvente Mai puţin frecvente Laringită Tulburări ale sistemului imunitar Rare Foarte rare Tuburări endocrine Tulburare de hipersensibilitate Reacţie anafilactică 8 Tulburări metabolice şi de nutriţie Scăderea apetitului alimentar Hipotiroidie Deshidratare Hiperglicemie (raportată în special la pacienţii diabetici), Hiponatremie, SIADH6 Tulburări psihice Insomnie, Agitaţie, Scădere a libidoului, Anxietate, Tulburare a somnului Bruxism, Dezorientare, Apatie, Tulburări ale orgasmului, Vise neobişnuite Comportament suicidar5,6, Ideaţie suicidară5,7, Manie6, Halucinaţii, Agresivitate şi furie 4,6 Tulburări ale sistemului nervos Cefalee, Ameţeli, Letargie, Somnolenţă, Tremor, Parestezii Nervozitate, Tulburări ale atenţiei, Disgeuzie, Somn neodihnitor Sindrom serotoninergic6, Convulsii1, 6, Mioclonie, Acatizie6, Nelinişte psihomotorie6, Simptome extrapiramidale6, Diskinezie, Sindromul picioarelor neliniștite Tulburări oculare Vedere neclară Midriază, Glaucom Afectarea vederii, Xerostomie Tulburări acustice şi vestibulare Vertij Tulburări cardiace Tinitus1, Otalgie Palpitaţii, Tahicardie Tulburări vasculare Aritmie supraventricu- lară, în special fibrilaţie 6 atrială 9 Hipertensiune arterială3,7, Congestie facială Sincopă2, Creşterea tensiunii arteriale3 Criză hipertensivă3,6, Hipotensiune ortostatică2, Răcire a extremităţilor Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Căscat Tulburări gastro-intestinale Greaţă Xerostomie Constipaţie Diaree, Durere abdominală, Vărsături, Dispepsie Tulburări hepatobiliare Hemoragie gastrointestinală7, Gastroenterită, Stomatită, Eructaţii, Gastrită, Disfagie, Flatulenţă, Halitoză Hepatită3, Creştere a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (ALAT, ASAT, fosfataza alcalină), Leziuni hepatice acute Constricţie faringiană, Epistaxis, Boală interstițială pulmonară10, Pneumonie eozinofilică6 Hematochezie, Colită microscopică9 Insuficienţă hepatică6, Icter 6 Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Vasculită cutanată Hipersudoraţie Sindrom Stevens- Johnson6, Angioedem6, Reacţii de fotosensibilizare Erupţii cutanate, Transpiraţii nocturne, Urticarie, Dermatită de contact, Transpiraţii reci, Tendinţă crescută la echimoze Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv 10 Fasciculaţii musculare Durere musculo- scheletală, Tensiune musculară, Spasme musculare, Trismus Tulburări renale şi ale căilor urinare Retenţie urinară6, Poliurie, Scădere a fluxului urinar Dificultate la urinare, Disurie, Nicturie, Polakiurie, Miros anormal al urinii Tulburări ale aparatului genital şi sânului Hemoragii în sfera ginecologică, Simptome specifice menopauzei Tulburări menstruale, Galactoree, Hiperprolactinemie, Hemoragii postpartum6 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Oboseală Tulburări de mers Astenie, Frison Durere toracică7, Căderi8, Indispoziţie, Senzaţie de frig, Senzaţie de cald, Sete, Stare generală de rău Investigaţii diagnostice Creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului Scădere în greutate, Creştere în greutate, Creşterea colesterolemiei, Creşteri ale valorilor creatinin fosfokinazei 1Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea tratamentului. 2Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi de sincopă s-au raportat în special la începutul tratamentului. 3Vezi pct. 4.4 4Cazurile de agresiune şi furie au fost raportate în mod special la începutul tratamentului sau după întreruprea tratamentului. 5Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4) 11 6Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost observate în studiile clinice placebo controlate. 7Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo. 8Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 ani). 9 Frecvenţă estimată pe baza datelor din toate studiile clinice. 10Frecvenţa estimată pe baza studiile clinice controlate cu placebo. c. Descrierea reacţiilor adverse selectate Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv parestezii sau senzaţii asemănătoare şocurile electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale somnului (inclusiv insomnie şi vise intense), oboseală, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij. În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto- limitante, dar la unii pacienţi pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă, se recomandă ca, atunci când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo. În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină, la pacienţi cu neuropatie diabetică dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină, cât şi la cei la care s-a administrat placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 de săptămâni, a existat o creştere a HbA1c atât în grupele cu duloxetină, cât şi în cele cu asistenţă de rutină, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupele tratate cu duloxetină. A existat, de asemenea, o mică creştere a glucemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce, la grupele cu asistenţă de rutină, analizele de laborator au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro. 4.9 Supradozaj S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus 12 somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie. Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua în considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al temperaturii). Trebuie asigurată permeabilitatea căilor aeriene. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună cu tratament simptomatic şi de susținere corespunzător. Spălătura gastrică poate fi indicată dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare, fiind puţin probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive, codul ATC: N06AX21. Proprietăţi farmacodinamice Mecanism de acţiune Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici, dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale. Efecte farmacodinamice În studiile la animale, cantităţi crescute ale 5-HT şi NA în măduva sacrată au dus la creşterea tonusului uretral prin creşterea stimulării muşchiului striat al sfincterului uretral de către nervul genital, numai în cursul fazei de depozitare a ciclului micţional. La femei, se consideră că un mecanism similar duce la închiderea uretrală mai intensă în cursul depozitării urinii sub stres fizic, ceea ce poate explica eficacitatea duloxetinei în tratamentul femeilor cu IUE. Eficacitate clinică şi date de siguranţă Eficacitatea duloxetinei 40 mg administrată de două ori pe zi în tratamentul IUE a fost stabilită în patru studii controlate placebo, dublu-orb, care au randomizat 1913 de femei (22-83 ani) cu IUE; dintre acestea, 958 de paciente au fost randomizate pentru administrare de duloxetină şi 955 placebo. Măsurile primare ale eficacităţii au fost Frecvenţa Episoadelor de Incontinenţă (FEI) din jurnale şi un scor la un chestionar al calităţii vieţii cu specificitate pentru incontinenţă (I-QOL). Frecvenţa episoadelor de incontinenţă: în toate cele patru studii, grupul tratat cu duloxetină a avut o valoare mediană a reducerii FEI cu 50% sau mai mult în comparaţie cu 33% în grupul tratat cu placebo. S-au constatat diferenţe la fiecare vizită după 4 săptămâni (duloxetină 54% şi placebo 22%), 8 săptămâni (52% şi 29%) şi 12 săptămâni (52% şi 33%) de medicaţie. Într-un studiu adiţional, limitat la paciente cu IUE gravă, toate răspunsurile la duloxetină s-au obţinut în decurs de 2 săptămâni. Eficacitatea duloxetinei nu a fost evaluată pentru mai mult de 3 luni prin studii controlate placebo. Beneficiul clinic al duloxetinei, în comparaţie cu placebo, nu a fost demonstrat la femeile cu IUE uşoară, definite în studiile randomizate drept pacientele cu FEI <14 pe săptămână. La aceste femei, se poate ca duloxetina să nu ofere beneficii mai mari decât cele oferite de intervenţiile comportamentale mai conservatoare. Calitatea veţii: Scorurile la chestionarul Calitatea Vieţii - Incontinenţă (I-QOL) s-au ameliorat 13 semnificativ la grupul de paciente tratate cu duloxetină în comparaţie cu grupul tratat cu placebo (ameliorare a scorului cu 9,2 faţă de 5,9, p<0,001). Utilizând o scală globală a ameliorării (PGI), semnificativ mai multe femei care au utilizat duloxetină au considerat că simptomele lor de incontinenţă de efort s-au ameliorat sub tratament în comparaţie cu femeile care au utilizat placebo (64,6% faţă de 50,1%, p<0,001). Duloxetina şi intervenţiile chirurgicale anterioare de creştere a continenţei: există date limitate care sugerează că beneficiile Onelar nu sunt diminuate la femeile cu incontinenţă urinară de efort care au avut anterior intervenţii chirurgicale de creştere a continenţei. Duloxetina şi antrenarea muşchilor planşeului pelvin (AMPP): în cursul unui studiu de 12 săptămâni, orb, randomizat, controlat, Onelar a demonstrat reduceri mai mari ale FEI în comparaţie atât cu tratamentul placebo, cât şi cu AMPP, aplicate izolat. Tratamentul concomitent (duloxetină + AMPP) a dus la ameliorări mai mari atât ale utilizării tampoanelor absorbante, cât şi ale măsurilor calităţii vieţii specifice acestei condiţii, în comparaţie cu Onelar sau AMPP, utilizate separat. Copii şi adolescenţi Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu duloxetină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul incontinenţei urinare de efort (vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea Onelar la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex, vârstă, fumat şi statusul de metabolizator al izoenzimei CYP2D6. Absorbţie Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80% (medie de 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraţiei maxime şi secundar reduc gradul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu au nici o semnificaţie clinică. Distribuţie Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de insuficienţa renală sau hepatică. Metabolizare Duloxetina este metabolizată extensiv, iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea celor doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5- hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic. Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin izoenzima CYP2D6 nu a fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17 ore (în 14 medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră). Grupe speciale de pacienţi Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de sex feminin. Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice (≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire plasmică este cu aproximativ 25% mai lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica modificări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţă renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), care efectuează ședințe de dializă, au valori ale Cmax şi ASC ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Datele de farmacocinetică ale duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Insuficienţă hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare, iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei şi a metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă. Femei care alăptează: distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12 săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern, iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 μg/zi. Lactaţia nu a influenţat farmacocinetica duloxetinei. 5.3 Date preclinice de siguranţă Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolan. În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la şoareci este necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină înaintea şi în cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente şi greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la valori de expunere sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenţă mai mare a malformaţiilorcardiovasculare şi ale scheletului la valori de expunere sistemică sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC). 15 Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea enzimelor hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Valoarea fără efecte adverse a fost determinată a fi de 20 mg / kg / zi. 6. 6.1 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE Lista excipienţilor Nucleu pelete: Sfere de zahăr: zahăr (sucroză) amidon de porumb Înveliș pelete: Hipromeloză. 2910 5mPa∙s Crospovidonă tip A Zahăr (sucroză) Acetat succinat de hipromeloză Trietil citrat Talc Macrogol 8000 Dioxid de titan (E171) Capsulă: Dioxid de titan (E 171) Gelatină Albastru brevetat V (E 131) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Blistere din PA-Al-PVC/Al: 2 ani Blistere transparente din PVC-PE-PVDC/Al: 1 an 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30 °C, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere transparente din PVC-PE-PVDC/Al sau blistere din PA-Al-PVC/Al. Mărimi de ambalaj: 7, 28, 30, 56, 84, 98, 100, 140, 196 și 500 capsule gastrorezistente. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor 16 Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Str., Limassol 3011, Cipru 8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13504/2020/01-20 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Mai 2016 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2020 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie 2023 17