AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14258/2022/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Enstilum 50 micrograme/0,5 mg/g spumă cutanată 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Un gram de spumă cutanată conține 50 micrograme calcipotriol (sub formă de monohidrat) și 0,5 mg betametazonă (sub formă de dipropionat). Excipient cu efect cunoscut: Butilhidroxitoluen (E 321) 50 micrograme/g spumă cutanată. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Spumă cutanată. După pulverizare, se formează o spumă de culoare albă până la aproape albă. Spuma cutanată are aspectul unei spume non-expandabile, care colapsează treptat după pulverizare. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Tratamentul topic al psoriazisului vulgar la adulți. 4.2 Doze și mod de administrare Doze Tratament de atac Enstilum spumă trebuie aplicat la nivelul zonei afectate, o dată pe zi. Durata recomandată de tratament este de 4 săptămâni. Dacă este necesar să se continue sau să se reînceapă tratamentul după această perioadă, tratamentul trebuie continuat după reevaluarea medicală și sub supraveghere regulată. Tratament de întreținere de lungă durată Pacienții care au răspuns la tratamentul de patru săptămâni folosind Enstilum spumă o dată pe zi, au indicație pentru tratamentul de întreținere de lungă durată. Enstilum trebuie aplicat de două ori pe săptămână, în două zile neconsecutive, pe zonele care au fost afectate de psoriazis vulgar. Între aplicări trebuie să existe 2-3 zile fără tratament cu Enstilum. Dacă apar semne de recidivă, trebuie reînceput tratamentul de atac, așa cum este descris mai sus. Doza maximă Doza maximă zilnică de Enstilum nu trebuie să depășească 15 g, adică un recipient de 60 g trebuie să ţină cel puțin 4 zile de tratament. 15 g corespund cantității de spumă administrată din recipient în cazul în care dispozitivul de acționare este apăsat complet timp de aproximativ un minut. O acționare a dispozitivului timp de două secunde eliberează aproximativ 0,5 g. Ca şi orientare, 0,5 g de spumă trebuie să acopere o suprafaţă de piele care corespunde aproximativ cu suprafaţa unei palme de adult. Dacă se utilizează și alte produse topice care conțin calcipotriol, în plus față de Enstilum, doza totală a tuturor medicamentelor care conțin calcipotriol nu trebuie să depășească 15 g pe zi. Suprafața corporală totală tratată nu trebuie să depăşească 30%. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală şi hepatică Siguranţa şi eficacitatea utilizării Enstilum spumă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau la pacienţii cu tulburări hepatice severe nu au fost evaluate. Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea utilizării Enstilum spumă la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile până în prezent la copiii între 12 şi 17 ani sunt descrise la Pct. 4.8 şi 5.1, dar nu se poate face o recomandare de dozaj. Mod de administrare Pentru utilizare cutanată. Recipientul trebuie agitat timp de câteva secunde înainte de utilizare. Enstilum trebuie aplicat prin pulverizare, ținând recipientul la o distanță de cel puțin 3 cm de piele. Spuma poate fi pulverizată ținând recipientul orientat în orice poziție, cu excepția celei orizontale. Enstilum se pulverizează direct pe fiecare zonă afectată a pielii și se masează ușor. Dacă este utilizat pe scalp, Enstilum trebuie pulverizat în palmă și apoi aplicat cu vârful degetelor pe zonele afectate de pe scalp. Instrucțiunile pentru spălarea părului sunt furnizate în prospect. Mâinile trebuie spălate după utilizarea Enstilum (cu excepția cazului în care Enstilum este utilizat pentru tratamentul mâinilor) pentru a evita răspândirea accidentală în alte părți ale corpului cât și absorbția neintenționată a medicamentului la nivelul mâinilor. Trebuie evitată aplicarea sub pansamente ocluzive, deoarece acest lucru determină creșterea absorbției sistemice a corticosteroizilor. Se recomandă să nu faceți baie sau duș imediat după aplicarea Enstilum. Lăsați spuma să rămână pe corp și/sau pe scalp pe parcursul zilei sau pe parcursul nopții. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Enstilum este contraindicat în psoriazisului eritrodermic şi pustular. Din cauza conţinutului de calcipotriol, Enstilum este contraindicat la pacienţii cu tulburări diagnosticate ale metabolismului calciului (vezi pct. 4.4). Din cauza conţinutului de corticosteroizi, Enstilum este contraindicat în următoarele afecţiuni, dacă acestea sunt prezente în zona de tratament: leziuni cutanate de etiologie virală (de exemplu, herpes sau varicelă), infecţii cutanate fungice sau bacteriene, infecţii determinate de paraziţi, manifestări cutanate ale tuberculozei, dermatită periorală, atrofie cutanată, vergeturi atrofice, fragilitate venoasă cutanată, ihtioză, acnee vulgară, acnee rozacee, rozacee, ulceraţii și plăgi (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Efecte asupra sistemului endocrin: Din cauza absorbţiei sistemice, care poate să apară şi în cazul tratamentului topic cu corticosteroizi, pot să apară reacţii adverse legate de tratamentul cu corticosteroizi sistemici, cum sunt supresia funcției corticosuprarenale sau impactul asupra controlului metabolic al diabetului zaharat. Trebuie evitată aplicarea sub pansamente ocluzive, deoarece acest lucru determină creșterea absorbției sistemice a corticosteroizilor. Trebuie evitată aplicarea pe suprafeţe extinse de piele afectată, la nivelul membranelor mucoase sau pliurilor cutanate, deoarece acest lucru determină creşterea absorbţiei sistemice a corticosteroizilor (vezi pct. 4.8). 2 Tulburări de vedere Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă pacientul se prezintă cu simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), care au fost raportate după utilizarea sistemică și topică de corticosteroizi. Efecte asupra metabolismului calciului: Din cauza conţinutului de calcipotriol din Enstilum, poate să apară hipercalcemie. La întreruperea tratamentului, concentrația plasmatică a calciului revine la normal. Riscul de apariţie a hipercalcemiei este minim atunci când nu este depășită doza maximă zilnică de Enstilum (15 g) (vezi pct. 4.2). Reacţii adverse locale: Enstilum conţine un steroid potent de clasă III şi trebuie evitat tratamentul concomitent cu alţi steroizi pe aceeași zonă de tratament. Tegumentele feţei şi de la nivelul zonei genitale sunt foarte sensibile la corticosteroizi. Medicamentul nu trebuie utilizat la nivelul acestor zone. Pacientul trebuie instruit să utilizeze corect medicamentul, pentru a evita aplicarea şi transferul accidental la nivelul feţei, gurii şi ochilor. Pentru a evita transferul accidental la nivelul acestor zone și absorbția neintenționată la nivelul mâinilor, mâinile trebuie să fie spălate după fiecare aplicare. Infecţii cutanate concomitente: Dacă leziunile sunt infectate secundar, trebuie să se administreze tratament antimicrobian. Cu toate acestea, dacă infecţia se agravează, tratamentul cu corticosteroizi trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3). Întreruperea tratamentului: În tratamentul psoriazisului cu corticosteroizi topici poate exista riscul de apariţie a efectelor de rebound la întreruperea tratamentului. Prin urmare, în perioada de după tratament trebuie continuată supravegherea medicală. Utilizarea pe termen lung: Utilizarea pe termen lung a corticosteroizilor poate duce la creșterea riscului de reacţii adverse locale şi sistemice. Dacă apar reacţii adverse determinate de utilizarea pe termen lung a corticosteroizilor, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8). Utilizări neevaluate: Nu există nicio experienţă privind utilizarea Enstilum la pacienţii cu psoriazis gutat. Reacţii adverse la excipienţi: Enstilum conţine excipientul butilhidroxitoluen (E321), care poate provoca reacţii adverse cutanate locale (de exemplu, dermatită de contact) sau iritaţie a ochilor sau a mucoaselor. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu Enstilum. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina: Nu există date adecvate privind utilizarea Enstilum la femeile gravide. Studiile asupra calcipotriolului nu au evidențiat efecte teratogene în cazul administrării pe cale orală la animale, deși au fost demonstrate efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Studiile cu glucocorticoizi efectuate la animale au arătat prezenţa unor efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3), însă un număr de studii epidemiologice (mai puțin de 300 rezultate din sarcini) nu au evidenţiat 3 malformaţii congenitale la copiii născuţi de mamele tratate cu corticosteroizi în timpul sarcinii. Riscul potenţial pentru om nu este pe deplin cunoscut. Prin urmare, Enstilum trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potenţial. Alăptarea: Betametazona se elimină în laptele matern, dar riscul apariţiei reacţiilor adverse la sugari este foarte scăzut la administrarea de doze terapeutice. Nu există date referitoare la eliminarea de calcipotriol în laptele matern. În cazul în care se recomandă Enstilum la femeile care alăptează, trebuie luate măsuri de precauţie. Pacienta trebuie informată să nu utilizeze Enstilum la nivelul sânilor atunci când alăptează. Fertilitatea: Studiile efectuate la şobolani cu administrare orală de doze de calcipotriol şi dipropionat de betametazonă nu au demonstrat niciun efect negativ asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3). Nu există informații referitoare la fertilitatea la oameni. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Enstilum nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 4.8 Reacții adverse Estimarea frecvenței reacțiilor adverse se bazează pe o analiză globală a datelor din studiile clinice. Cele mai frecvente reacții adverse raportate în timpul tratamentului sunt reacțiile la locul aplicării. Reacţiile adverse sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, iar reacţiile adverse individuale sunt prezentate începând cu reacţia raportată cel mai frecvent. În cadrul fiecărei grupe în funcţie de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (≥1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) 4 Infecții și infestări Mai puțin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Foliculită Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Hipersensibilitate Tulburări metabolice și de nutriție Mai puțin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Hipercalcemie* Tulburări oculare Frecvență necunoscută Vedere încețoșată** Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puțin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Hipopigmentare cutanată Frecvență necunoscută Schimbări ale culorii părului*** Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Mai puțin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Efect de rebound Prurit la locul aplicării Iritație la locul aplicării Durere la locul aplicarii**** *S-a observat hipercalcemie ușoară. ** Vezi, de asemenea, pct. 4.4 ***A fost raportată modificarea trecătoare spre o culoare gălbuie, a culorii părului alb sau gri la locul de aplicare pe scalp a medicamentelor care conțin calcipotriol si betametazonă **** Arsura la locul de aplicare este inclusă în durerea la locul de aplicare Copii şi adolescenţi Nu au fost observate diferențe relevante din punct de vedere clinic între profilurile de siguranță la adulți și adolescenți. Un total de 106 adolescenți au fost tratați într-un studiu clinic deschis. Consultați secțiunea 5.1 pentru detalii suplimentare privind studiile clinice. Următoarele reacţii adverse sunt considerate a fi asociate claselor farmacologice ale calcipotriolului şi betametazonei, după cum urmează: Calcipotriolul: Reacţiile adverse includ reacţii la nivelul locului aplicării, prurit, iritaţie cutanată, senzaţie de arsură şi înţepătură, xerodermie, eritem, erupţie cutanată tranzitorie, dermatită, agravare a psoriazisului, reacţii de fotosensibilitate şi hipersensibilitate, inclusiv cazuri foarte rare de angioedem şi edem facial. Foarte rar, în urma utilizării topice, pot apărea efecte sistemice care cauzează hipercalcemie sau hipercalciurie (vezi pct. 4.4). Betametazona (sub formă de dipropionat): Pot apărea reacţii locale după utilizarea topică, mai ales în timpul utilizării prelungite, inclusiv atrofie cutanată, telangiectazii, vergeturi, foliculită, hipertricoză, dermatită periorală, dermatită alergică de contact, depigmentare şi milium coloid. În timpul tratamentului psoriazisului cu corticosteroizi topici, poate exista riscul apariţiei psoriazisului pustular generalizat. Reacţiile sistemice determinate de utilizarea topică a corticosteroizilor sunt rare la adulţi, însă pot fi severe. Pot apărea suprimarea funcţiei adrenocorticale, cataracta, infecţiile, impactul asupra controlului metabolic al diabetului zaharat şi creşterea presiunii intraoculare, mai ales după tratamentul pe perioadă îndelungată. Reacţiile sistemice apar mai frecvent în cazul aplicării sub 5 pansament ocluziv (plastic, la nivelul pliurilor cutanate), aplicării pe zone mari şi în timpul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.4). Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, Sector 1, București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Depăşirea dozei recomandate poate determina creşteri ale calcemiei, care revine la normal la întreruperea tratamentului. Simptomele hipercalcemiei includ poliurie, constipație, slăbiciune musculară, confuzie și comă. Utilizarea excesivă, de lungă durată de corticosteroizi topici poate determina supresie a funcției corticosuprarenale, care este, în general, reversibilă. În aceste cazuri, este indicat tratamentul simptomatic. În caz de toxicitate cronică, tratamentul cu corticosteroizi trebuie întrerupt treptat. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antipsoriazice. Alte antipsoriazice de uz topic, calcipotriol, combinaţii. Codul ATC: D05AX52. Mecanism de acțiune: Enstilum spumă combină efectele farmacologice ale calcipotriolului hidrat ca analog sintetic al vitaminei D3 și ale betametazonei dipropionat ca și corticosteroid sintetic. În psoriazis, vitamina D și analogii săi acționează, în principal, pentru a inhiba proliferarea keratinocitelor și a induce diferențierea keratinocitelor. Mecanismul antiproliferativ de bază al vitaminei D în keratinocite presupune inducerea factorului de inhibare a proliferării, care transformă factorul de creștere-β și a inhibitorilor de kinaze dependenți de ciclină, cu oprirea ulterioară a creșterii în faza G1 a ciclului celular și diminuarea celor doi factori de proliferare, și anume factorul de creștere timpurie-1 și kinaza „polo-like”-2. În plus, vitamina D are un efect imunomodulator, suprimând activarea și diferențierea celulelor Th17/Th1 în timp ce induce un răspuns Th2/Treg. În psoriazis, corticosteroizii suprimă sistemul imunitar, în special citokinele pro-inflamatorii și chemokinele, inhibând astfel activarea celulelor T. La nivel molecular, corticosteroizii acționează prin intermediul receptorilor glucocorticoizi intracelulari iar funcția antiinflamatoare se datorează transrepresiei factorilor de transcripție pro-inflamatori, cum sunt factorul nuclear κB, factorul activator al proteinei-1 și factorul reglator al interferonului-3. În combinație, calcipotriolul monohidrat și betametazona dipropionat determină efecte antiinflamatoare și antiproliferative mai mari comparativ cu fiecare component utilizat în monoterapie. 6 Efecte farmacodinamice: Date pe termen scurt În condițiile unei utilizări maxime, la pacienți cu psoriazis extins pe corp și scalp tratați până la 4 săptămâni, a fost determinat răspunsul glandei suprarenale la ACTH prin măsurarea concentrațiilor plasmatice de cortizol. Niciunul din cei 35 de subiecți nu a prezentat concentrații plasmatice supresate de cortizol la 30 sau 60 de minute după stimularea cu ACTH. Astfel, se constată faptul că, în cazul utilizării Enstilum, riscul de supresie suprarenală este scăzut atunci când este utilizat pentru tratarea psoriazisului vulgar extins, timp de 4 săptămâni. În mod asemănător, nu a existat niciun indiciu de metabolism anormal al calciului în urma aplicării Enstilum în tratamentul psoriazisului vulgar extins, timp de 4 săptămâni. Date pe termen lung Răspunsul glandei suprarenale la modificările ACTH a fost evaluat la pacienți adulți cu psoriazis vulgar moderat până la sever care interesează cel puțin 10% din suprafața corpului. Subiecții au fost randomizați pentru a primi Enstilum sau spumă de două ori pe săptămână timp de până la 52 de săptămâni (tratament de întreținere de lungă durată). Pacienții care au prezentat o recădere au fost tratați cu Enstilum o dată pe zi timp de 4 săptămâni și apoi au continuat tratamentul randomizat. Rezultatele studiului au fost în concordanță cu un risc scăzut de supresie corticală la pacienții cu psoriazis extins (BSA 10-30%) care utilizează Enstilum de două ori pe săptămână și, așa cum este menționat, până la 52 de săptămâni. Nu a existat niciun efect clinic relevant asupra metabolismului calciului în acest studiu. Eficacitate clinică: Date pe termen scurt Eficacitatea utilizării Enstilum o dată pe zi a fost investigată în trei studii clinice randomizate, dublu- orb sau orb pentru investigator, cu o durată de 4 săptămâni, care au inclus peste 1100 subiecți cu psoriazis pe suprafața corpului (și a scalpului în Studiul Doi) cu o formă cel puțin ușoară conform Raportului global de evaluare al medicului cu privire la intensitatea bolii (PGA), care afectează cel puțin 2% din suprafața corporală (BSA) și cu un Indice al Severităţii şi Ariei Psoriazice modificat (m- PASI) de cel puțin 2. Evaluarea globală a medicului se realizează cu ajutorul unei scale în 5 trepte (fără leziuni aparente, aproape fără leziuni, leziuni ușoare, leziuni moderate și leziuni severe) pe baza mediei leziunilor psoriazice. Obiectivul principal a fost reprezentat de subiecții care au atins „rata de succes a tratamentului” („fără leziuni aparente” sau „aproape fără leziuni” pentru subiecții cu boală cel puțin moderată la momentul inițial, „fără leziuni aparente” pentru subiecții cu boală uşoară la momentul inițial) conform scorului PGA în săptămâna 4. Caracteristici inițiale legate de boală Studiul Unu (N=426) Studiul Doi (N=302) Studiul Trei (N=376) Severitatea bolii la momentul inițial (PGA): Ușoară Moderată Severă 63 (16,8%) 292 (77,7%) 21 (5,6%) 7,5% (2-30%) 6,8 (2,0-22,6) Procentul de subiecți care au atins „rata de succes a tratamentului” conform PGA la nivelul corpului în săptămâna 4 65 (15,3%) 319 (74,9%) 42 (9,9%) 7,5% (2-30%) 7,5 (2,0-47,0) 41 (13,6%) 230 (76,2%) 31 (10,3%) 7,1% (2-28%) 7,6 (2,0-28,0) Media BSA (interval) Media m-PASI (interval) 7 Enstilum Vehicul spumă Betametazonă dipropionat în vehicul spumă Calcipotriol în vehicul spumă Daivobet unguent Vehicul unguent Studiul Unu Studiul Doi Studiul Trei (N=323) 53,3% (N=100) 45,0% (N=141) 54,6% (N=103) 4,8% – (N=49) 6,1% – (N=101) 30,7% – – (N=101) 14,9% – – – – – (N=135) 43,0% (N=51) 7,8% Rezultatele în ceea ce privește obiectivul principal „rata de succes a tratamentului” (PGA) la nivelul corpului în săptămâna 4 au arătat că Enstilum este mai eficient din punct de vedere statistic față de toate medicamentele comparatoare incluse și s-au observat rezultate la toate categoriile de severitate a bolii de la momentul inițial. În Studiul Doi, efectul Enstilum asupra psoriazisului de la nivelul scalpului a fost investigat ca procent de subiecți cu „rata de succes a tratamentului” conform PGA la nivelul scalpului în săptămâna 4. Procentul de subiecți care au atins „rata de succes a tratamentului” conform PGA la nivelul scalpului în săptămâna 4 Enstilum Studiul Doi (N=100) 53,0 % Betametazonă dipropionat în vehicul spumă (N=101) 47,5 % Calcipotriol în vehicul spumă (N=101) 35,6 % Enstilum a fost semnificativ mai eficient din punct de vedere statistic comparativ cu calcipotriolul și, de asemenea, a fost asociat cu o rată mai ridicată de succes a tratamentului față de betametazona dipropionat, dar această comparație nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Efectul Enstilum asupra pruritului și insomniei din cauza pruritului a fost investigat în Studiul Unu utilizând o scală analog vizuală (SAV) cu un interval de la 0 mm (fără prurit/fără pierderea somnului) până la 100 mm (cel mai sever prurit pe care vi-l puteți imagina/cea mai severă pierdere a somnului). Un număr semnificativ mai mare din punct de vedere statistic de subiecți din grupul Enstilum au obținut o reducere cu 70% a pruritului și a pierderii somnului din cauza pruritului începând cu ziua 3 și pe tot parcursul perioadei de tratament, comparativ cu subiecții din grupul cu vehicul. Efectul Enstilum asupra calității vieții a fost investigat în Studiul Unu utilizând chestionarul general EQ-5D-5L și chestionarul DLQI specific dermatologic. A fost demonstrată o îmbunătățire a calității vieții semnificativ statistic mai mare în favoarea Enstilum în cazul DLQI din săptămâna 1 și pe tot parcursul perioadei de tratament, iar în cazul EQ-5D-5L în săptămâna 4. Date pe termen lung Eficacitatea și siguranța tratamentului cu Enstilum au fost investigate într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu vehicul (Studiul Patru). Subiecții au fost tratați o data pe zi în mod deschis cu Enstilum timp de 4 săptămâni iar cei care au răspuns la tratament au fost randomizați pentru a primi fie Enstilum (tratament de întreținere de lungă durată) fie vehicul spumă, de două ori pe săptămână, până la 52 de săptămâni. Subiecții din ambele brațe de tratament care au experimentat o recidivă au fost tratați cu Enstilum o data pe zi timp de 4 săptămâni, iar cei care au răspuns au continuat tratamentul randomizat. 8 Caracteristici inițiale legate de boală (toți subiecții randomizați) Studiul Patru (N=545) Severitatea bolii la momentul inițial (PGA) Ușoară Moderată Severă Media BSA (interval) Media m-PASI (interval) 58 (10.6%) 447 (82.0%) 40 (7.3%) 8.3 (1.0-38.0) 7.8 (2.0-28.0) Subiecții care urmează tratament de întreținere de lungă durată cu Enstilum au avut mai mult timp până la prima recidivă, o proporție mai mare de zile de remisie în timpul studiului și mai puține recidive decât subiecții care utilizează vehicul spumă. Tabelul de mai jos prezintă o imagine de ansamblu a efectului asupra recăderii în acest studiu. Rezumatul eficacității până la 52 de săptămâni de tratament de întreținere pe termen lung (Studiul Patru) Obiectiv Datele observate în studiu Tratament de întreținere de lungă durată + tratamentul recidivei (N=256) Vehicul + tratamentul recidivei (N=265) Rezultatele analizei statistice (N=521)* Estimări [95% CI] valoarea p Proporția mediană de zile=69.3% Timpul median până la prima recidivă=30 zile Timpul median până la prima recidivă=56 zile HR=0.57 [0.47; 0.69] (Reducere 43% [31%; 53%]) Primar: Timpul până la prima recidivă Secundar: Proporția de zile în remisie Secundar: Număr de recidive *Analiza statistică a comparat tratamentul de întreținere de lungă durată + tratamentul recidivelor cu Vehicul+tratamentul recidivelor CI: Intervalul de încredere; DP: Diferența în proporție a zilelor pe an; HR: Risc relativ; N: numărul de subiecți din setul complet de analiză; RR: Rate-ratio RR=0.54 [0.46;0.63] (Reducere 46% [37%; 54%]) DP=11% [8%;14%] (Creștere 41 [29; 53] zile) Numărul median de recidive=3.0 Numărul median de recidive=2.0 Proporția mediană de zile=56.6% p<0.001 p<0.001 p<0.001 Copii și adolescenți Au fost investigate efectele asupra metabolismului calciului într-un studiu deschis necontrolat, de 4 săptămâni, care a inclus 106 adolescenţi cu vârste cuprinse între 12 şi 17 ani cu psoriazis al scalpului și corpului. Subiecții au utilizat până la 105 grame de Enstilum pe săptămână. Nu au fost raportate cazuri de hipercalcemie şi nici modificări relevante clinic ale calciului urinar. Răspunsul glandei suprarenale la ACTH a fost măsurat la o subgrupă de 33 de pacienţi cu psoriazis în plăci extensiv care interesa cel puțin 20% din scalp și 10% din suprafața corpului. După 4 săptămâni de tratament cu Enstilum, doi subiecți au avut un nivel al cortizolului ≤18 mcg/dL la 30 de minute după provocarea cu ACTH, dar au avut un răspuns normal la 60 de minute. Un al treilea pacient a avut un răspuns cortizolic minimal la testul provocării cu ACTH la momentul initial, ceea ce a dus la rezultate neconcludente după tratament. Nici unul dintre aceste cazuri nu a avut manifestări clinice. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice În urma expunerii sistemice, ambele substanţe active – calcipotriol şi dipropionatul de betametazonă – sunt metabolizate rapid şi în proporţie mare. 9 Calea principală de excreţie a calcipotriolului este prin intermediul materiilor fecale (şobolani şi porci pitici), iar pentru dipropionatul de betametazonă este prin urină (şobolani şi şoareci). La şobolani, studiile privind distribuţia tisulară a calcipotriolului şi a dipropionatului de betametazonă, marcate radioactiv, au arătat faptul că rinichii şi ficatul au prezentat cea mai mare valoare de radioactivitate. Gradul de absorbție percutanată a celor două substanțe active după aplicarea topică de Enstilum a fost determinată într-un studiu clinic asupra axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale care a inclus subiecți cu psoriazis vulgar extins (vezi pct. 5.1). Calcipotriolul şi dipropionatul de betametazonă s-au aflat sub limita inferioară de cuantificare în majoritatea mostrelor de sânge prelevate de la 35 de pacienţi trataţi o dată pe zi, timp de 4 săptămâni pentru psoriazis extins la nivelul corpului şi scalpului. Calcipotriolul a fost cuantificat la un anumit moment în cazul unui subiect, betametazona dipropionat la 5 subiecți și metaboliții calcipotriolului și ai betametazonei dipropionat au putut fi identificați la 3, respectiv 27 de subiecți. 5.3 Date preclinice de siguranță Studiile cu corticosteroizi efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (palatoschizis, malformaţii ale scheletului). La şobolani, în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, în cadrul cărora s-au administrat oral corticosteroizi pe termen lung, au fost observate gestaţie prelungită şi travaliu prelungit şi dificil. Mai mult, au fost observate reducerea supravieţuirii puilor, scăderea greutăţii şi a câştigului ponderal ale acestora. Nu a existat nicio influenţă asupra fertilităţii. Nu este cunoscută relevanţa studiilor la om. Calcipotriolul a arătat toxicitate maternă și fetală la șobolani și iepuri atunci când a fost administrat pe cale orală în doze de 54 ug/kg/zi, respectiv 12 µg/kg/zi. Anomaliile fetale observate concomitent cu toxicitatea maternă au inclus semne care indică imaturitate a scheletului (osificare incompletă a oaselor pubiene și falangelor membrelor anterioare și fontanele mărite) și o incidență crescută a coastelor supranumerare. Datele non-clinice bazate pe studii convenţionale de siguranţă farmacologică, toxicitate după doze repetate și genotoxicitate nu au evidențiat niciun risc special pentru om. Studiile cu calcipotriol şi cu dipropionat de betametazonă cu privire la carcinogenitatea dermică, efectuat la șoareci și studiile de carcinogenitate orală, efectuate la șobolan, nu au evidențiat niciun risc special pentru om. Într-un studiu cu privire la tolerabilitatea locală la porci pitici, Enstilum a determinat iritație cutanată ușoară până la moderată. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Parafină moale albă Eter stearilic de polioxipropilenă alfa-tocoferol racemic total Parafină lichidă Butilhidroxitoluen (E 321) Butan Dimetil eter 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 10 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. După prima deschidere: 6 luni. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. Atenție: Aerosol extrem de inflamabil. Recipient sub presiune: Poate exploda dacă este încălzit. A se proteja de razele solare. A nu se expune la temperaturi care depășesc 50°C. A nu se găuri sau arde, nici după utilizare. A nu se pulveriza spre flacără deschisă sau alte surse de aprindere. A se păstra departe de scântei, flăcări deschise și alte surse de aprindere. Fumatul interzis. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Recipient presurizat din aluminiu cu un strat interior din lac poliamid-imidic prevăzut cu valvă dozatoare și sistem de acționare. Un recipient conține 60 g de spumă, fără a include valoarea excipienților de propulsie. Mărimi de ambalaj: 60 g și 2 x 60 g Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ LEO Pharma A/S Industriparken 55, DK-2750 Ballerup Danemarca 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 14258/2022/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data primei autorizării - Iunie 2016 Data reînnoirii autorizației – Ianuarie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România www.anm.ro 11