AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9309/2016/01-02 Anexa 2 9310/2016/01-02 9311/2016/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Nicergolină Slavia 5 mg comprimate filmate Nicergolină Slavia 10 mg comprimate filmate Nicergolină Slavia 30 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Nicergolină Slavia 5 mg Fiecare comprimat filmat conţine nicergolină 5 mg. Excipient cu efect cunoscut: glucoză monohidrat 0,7 mg. Nicergolină Slavia 10 mg Fiecare comprimat filmat conţine nicergolină 10 mg. Excipient cu efect cunoscut: glucoză monohidrat 0,7 mg. Nicergolină Slavia 30 mg Fiecare comprimat filmat conţine nicergolină 30 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: glucoză monohidrat 0,7 mg, Roşu coşenilă A (E 124) 0,005 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Nicergolină Slavia 5 mg Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă. Nicergolină Slavia 10 mg Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare cărămiziu deschis. Nicergolină Slavia 30 mg Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare brun-roşcat. 4. DATE CLINICE Indicaţii terapeutice 4.1 Nicergolină Slavia este indicat ca adjuvant în: • tratamentul simptomatic al afecţiunilor caracterizate prin deteriorarea funcţiei cognitive asociate demenţei vasculare (demenţă multiinfarct), afecţiunilor degenerative asociate demenţei (demenţă senilă şi presenilă de tip Alzheimer, demenţă Parkinson). Produsul medicamentos are efecte favorabile şi asupra tulburărilor de comportament şi dispoziţie. Medicamentul influenţează favorabil capacitatea de vigilenţă, funcţia de concentrare şi starea emoţională. Prin îmbunătăţirea activităţii zilnice, pacientul îşi recapătă încrederea în forţele proprii şi își ameliorează comunicarea cu anturajul. 1 • • • tulburările vasculare şi metabolice cerebrale apărute în cazul accidentelor vasculare cerebrale trombotice; terapia de recuperare la pacienţii cu hemiplegie; tratamentul tulburărilor cohleo-vestibulare. 4.2 Doze şi mod de administrare Doza iniţială recomandată este de 30-60 mg nicergolină administrată în una sau mai multe prize. Doza uzuală zilnică pentru adulţi este de 30 mg. Temporar, doza zilnică poate fi crescută la 60 mg. În cazul afecţiunilor urechii interne sunt recomandate 15-30 mg pe zi. Se recomandă administrarea dimineaţa şi înaintea unei mese principale. Comprimatele se administrează întregi, fără a se mesteca, cu o cantitate suficientă de lichid. Dacă se prescrie o doză unică, este preferabilă administrarea la micul dejun. Utilizarea la vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de Nicergolină Slavia în cazul pacienților vârstnici, conform studiilor farmacocinetice și de tolerabilitate. Utilizarea la copii și adolescenți Nu se recomandă administrarea Nicergolină Slavia la copii. Siguranța și eficacitatea nicergolinei la copii nu au fost stabilite. În prezent nu exista suficiente date disponibile. Utilizarea la pacienţii cu afecţiuni renale Deoarece excreția renală este principala cale de eliminare (80%) a nicergolinei și a metaboliților săi este indicată reducere dozelor în cazul pacienților care suferă de insuficiență renală (creatinina serică > 2%) (vezi pct. 5.2). Efectul tratamentului se instalează treptat. Deoarece tratamentul durează, de obicei, perioade lungi de timp, la intervale adecvate, dar cel puţin o dată la 6 luni, este necesar controlul medical periodic, medicul evaluând oportunitatea continuării tratamentului. 4.3 Contraindicaţii • • • • • • hipersensibilitate la nicergolină, alţi alcaloizi din ergot sau la oricare dintre excipienţii medicamentului (enumerați la pct. 6.1); infarct miocardic recent; hemoragii acute; tumori cerebrale asociate cu sindrom de hipertensiune intracraniană; bradicardie marcată (< 50 bătăi pe minut); hipotensiune ortostatică; 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Studiile cu doze unice sau repetate de nicergolină au indicat faptul că aceasta poate să scadă valorile tensiunii arteriale sistolice şi, într-o măsură mult mai mică, ale tensiunii arteriale diastolice, la pacienţi normotensivi şi hipertensivi. Aceste efecte pot să varieze, alte studii nedemonstrând modificări ale valorilor tensiunii arteriale sistolice sau diastolice. Agoniştii simpatomimeticelor (alfa şi beta) trebuie utilizaţi cu precauţie în cazul pacienţilor cărora li se administrează nicergolină (vezi pct. 4.5). Se recomandă administrarea cu prudenţă și în doze mici a nicergolinei în caz de hipotensiune arterială sau bradicardie. 2 La pacienţii cu insuficienţă renală excreţia nicergolinei şi a metaboliţilor săi este scăzută, fiind necesară o reducere a dozei. Nicergolina trebuie administrată cu prudenţă pacienţilor cu hiperuricemie sau antecedente de gută şi/sau în timpul tratamentului concomitent cu medicamente care pot influenţa metabolismul şi eliminarea acidului uric (vezi pct. 4.8). Utilizarea unor alcaloizi de ergot cu activitate asupra receptorului serotoninergic 5HT 2β a fost asociată cu apariția fibrozei (de exemplu: fibroză pulmonară, fibroză cardiacă, fibroză valvulară şi/sau fibroză retroperitoneală). Simptome de ergotism (incluzând greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi vasoconstricţie periferică) au fost raportate la ingerarea anumitor alcaloizi din ergot şi a derivaţilor acestora. Medicii trebuie să fie informaţi cu privire la semnele şi simptomele de supradozaj cu alcaloizi din ergot înainte de a prescrie această clasă de medicamente. Nicergolină Slavia conţine glucoză Pacienţii cu sindrom rar de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Nicergolină Slavia 30 mg conţine Roşu coşenilă A (E 124) Aceasta componentă a medicamentului poate provoca reacţii alergice. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nicergolina trebuie administrată cu prudenţă în cazul tratamentului concomitent cu următoarele medicamente: • medicamentele antihipertensive: Nicergolină Slavia poate potenţa efectul acestora, chiar și efectul cardiac al beta blocantelor; • medicamente metabolizate de izoenzima CYP 2D6 deoarece nicergolina este metabolizată de izoenzima CYP 2D6, interacțiunile cu alte medicamente metabolizate prin aceeași cale nu pot fi excluse; • medicamente anticoagulante şi antiagregante plachetare (de exemplu – acidul acetilsalicilic): nicergolina inhibă agregarea trombocitară şi reduce vâscozitatea sanguină. Din acest motiv este necesară o monitorizare frecventă a parametrilor coagulării sanguine (timpul de sângerare) la pacienţii predispuşi; • medicamente care pot influenţa metabolismul acidului uric: nicergolina poate afecta metabolismul şi excreţia acidului uric, determinând creșterea asimptomatică a concentrației serice de acid uric; • medicamentele simpatomimetice (alfa şi beta): nicergolina poate antagoniza efectul vasoconstrictor al medicamentelor simpatomimetice din cauza efectului său blocant alfa-adrenergic (vezi pct. 4.4); • asocierea cu alte medicamente nootrope necesită ajustarea dozelor. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nicergolina nu a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri gestanţi. Nu s-au efectuat studii la femei însărcinate. Având în vedere indicaţiile aprobate, administrarea nicergolinei femeilor însărcinate sau care alăptează este improbabilă. Nicergolina nu trebuie administrată în timpul sarcinii decât dacă posibilele beneficii aduse pacientei justifică posibilele riscuri asupra fătului. Alăptarea Nu este cunoscut dacă nicergolina se excretă în laptele uman. De aceea, nu se recomandă administrarea nicergolinei în cazul femeilor care alăptează. Fertilitatea 3 Nicergolina nu a afectat fertilitatea în cadrul unui studiu efectuat la şobolani masculi. Cu toate acestea, nicergolina a scăzut fertilitatea la femelele de şobolan cărora li s-au administrat 50 mg/kg şi zi (de 8 ori doza maximă recomandată pentru uz uman de 60 mg/zi în funcţie de raportul mg/m2) (vezi pct 5.3). Implicaţiile clinice ale descoperirilor în urma studiilor efectuate la animale (la doze supraterapeutice) pentru pacienţii umani nu sunt cunoscute. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Deşi efectele clinice ale nicergolinei includ îmbunătăţirea stării de vigilenţă şi concentrare, efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu au fost studiate în mod specific. În funcţie de boala de bază a pacienţilor, se recomandă precauţie. În timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau somnolenţei (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Foarte frecvente ≥ 1/10 Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 Disconfort abdominal Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări psihice ale Tulburări sistemului nervos Tulburări vasculare Tulburări gastrointestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Mai frecvente 1/1000 <1/100 puţin ≥ şi Agitaţie, confuzie, insomnie Somnolenţă, ameţeli, cefalee Hipotensiune, hiperemie Diaree, greaţă, constipaţie Prurit Creşterea concentraţiei de acid uric sanguin Rare ≥ 1/10000 şi <1/1000 Foarte rare <1/10000 frecvenţă Cu necunoscută (care nu fi poate estimată din datele disponibile) Senzaţie căldură* de Erupţie tranzitorie* cutanată Fibroză* *Evaluarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost bazată pe studiile din cadrul Rezumatului de siguranţă integrat (reacţii rezultate în urma tratamentului, toate cauzalităţile). Conţinutul acestei analize de siguranţă integrată conţine date provenite din 8 studii controlate, în regim dublu-orb, la pacienţi cu demenţă uşoară până la moderată, în cadrul cărora 1246 pacienţi au fost expuşi la nicergolină. „Regula celor 3” nu a fost aplicată, deoarece setul de date al Rezumatului de siguranţă integrat pentru nicergolină a avut un numitor mai mic de 3000 subiecţi. 4 Următoarele reacţii adverse au fost raportate la unii derivaţi din ergot: • Pneumopatie interstiţială izolată sau cu implicare pleurală, implicare pleurală izolată, fibroză pulmonară. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Ingestia unei cantităţi mari de nicergolină poate induce o scădere accentuată, tranzitorie a tensiunii arteriale şi bradicardie. Intensitatea reacţiilor adverse poate varia interindividual. De obicei, nu este necesar niciun tratament; este suficient ca pacientul să se întindă pentru câteva minute. În cazul excepţional al unei deficienţe majore de irigare a creierului şi inimii, poate fi recomandată reechilibrarea hidroelectrolitică, administrarea de simpatomimetice, cu monitorizarea continuă a tensiunii arteriale. Nu există antidot specific. Tratamentul supradozajului constă în evacuarea conţinutului gastric prin provocarea de vărsături şi scăderea absorbţiei prin lavaj gastric, administrarea de cărbune activat şi accelerarea tranzitului gastro - intestinal (sulfat de sodiu) şi tratament simptomatic de susţinere a funcţiilor vitale. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: vasodilatatoare periferice, alcaloizi din ergot, cod ATC: C04AE02. Mecanism de acțiune Nicergolina este un derivat semisintetic din ergot cu activitate blocantă alfa-1-adrenergică. Are efect vasodilatator cerebral şi periferic determinat atât de blocarea receptorilor alfa-adrenergici cât şi prin acţiunea directă de relaxare a musculaturii netede vasculare. Nu are efect vasodilatator asupra circulaţiei coronariene. Efecte farmacodinamice Studiile cu doze unice sau repetate de nicergolină au indicat faptul că nicergolina poate să scadă valorile tensiunii arteriale sistolice şi, într-o măsură mult mai mică, ale tensiunii arteriale diastolice, la pacienţii normotensivi şi hipertensivi. Aceste efecte pot să varieze, alte studii nedemonstrând modificări ale valorilor tensiunii arteriale sistolice sau diastolice. Unele dintre efectele farmacodinamice ale nicergolinei constau în efectul vasodilatator cerebral şi periferic, cu creşterea fluxului arterial, evidentă în special la pacienţii cu insuficienţă circulatorie datorată arteriopatiei şi un efect metabolic de îmbunătăţire a utilizării oxigenului şi glucozei la nivel celular. Pe lângă aceste efecte nicergolina are şi un efect inhibitor al agregării plachetare, demonstrat atât in vitro cât şi in vivo în studiile preclinice şi clinice efectuate. Nicergolina este indicată în insuficienţa circulatorie cerebrală pentru a trata diverse afecţiuni cognitive evidenţiate în variate forme de demenţă şi insuficienţă circulatorie a membrelor inferioare. În studiile preclinice efectuate, nicergolina are un spectru larg de acţiune pe mecanismele celulare şi moleculare implicate în fiziopatologia demenţei senile. Intensifică neurotransmisia colinergică şi turnover-ul catecolaminergică fosfoinozitolului, modulează translocarea proteinkinazei C (PKC) şi procesele alfa-secretante mediate de proteinkinaza C ale proteinelor precursoare de amiloid: creşte fluxul cerebral, creşte recaptarea şi utilizarea glucozei, creşte biosinteza proteinelor şi a acizilor nucleici, previne distrugerea neuronilor prin stres oxidativ sau apoptoză, şi interacţionează cu procesele mediate de factori de creştere neuronală îmbunătăţeşte deficitele stimulează cognitive asociate, şi 5 endogeni, cu rol trofic pentru neuronii colinergici. După administrare orală, nicergolina este metabolizată rapid şi extensiv, rezultând o serie de metaboliţi activi, de asemenea cu efecte observate la mai multe niveluri ale SNC, care pe lângă rolul trofic acţionează pe diferite sisteme neurotransmiţătoare şi mecanisme de transducţie. Nicergolina îmbunătăţeşte funcţia cerebrală colinergică, mai ales la animalele bătrâne. Tratamentul de durată al şobolanilor bătrâni previne in vivo în mod semnificativ scăderea concentraţiei dependentă de vârstă a Ach la nivelul cortexului şi corpilor striaţi, precum şi eliberarea Ach la nivelul hipocampusului. După tratamentul oral prelungit cu nicergolină au mai fost observate creşterea activităţii CAT (colin- acetiltransferază) şi a densităţii receptorilor muscarinici. Mai mult, în experimentele in vivo şi in vitro, nicergolina inhibă semnificativ activitatea AchE (acetilcolinesterază). În anumite experimente de acest tip, efectele neurochimice au fost paralele cu îmbunătăţiri comportamentale constante, cum ar fi testul labirintului radial, tratamentul cronic cu nicergolină inducând la animalele în vârstă un răspuns similar celui de la animalele mai tinere. Nicergolina a fost de asemenea capabilă să îmbunătăţească la animale deficitul cognitiv indus de anumiţi agenţi (hipoxie, ECT, scopolamină). Doze mici de nicergolină administrate oral cresc turnover-ul dopaminei la animalele în vârstă, mai ales în aria mezolimbică, probabil prin modularea receptorilor dopaminergici. Nicergolina îmbunătăţeşte la animalele bătrâne mecanismele de transducţie a semnalelor celulare. Tratamentul oral cronic şi exclusiv a crescut turnover-ul bazal şi agonist-sensibil al fosfoinozitiolului. Nicergolina induce de asemenea şi translocarea în compartimentul celular al izoformelor PKC Ca- dependente. Aceste enzime sunt implicate în mecanismul de secreţie al APP (proteina precursoare a amiloidului), ducând la creşterea eliberării sale şi la scăderea producţiei anormale de beta-amiloid, cum a fost demonstrat în culturile celulare de neuroblastom uman. Prin efectul antioxidant şi prin activarea enzimelor de detoxifiere, nicergolina previne stresul oxidativ al celulelor nervoase cauzator al morţii celulare, precum şi apoptoza, fapt demonstrat de studii pe modele experimentale in vivo şi in vitro. Nicergolina reduce scăderea expresiei legată de vârstă a ARNm- sintetazei oxidului nitric neuronal (nNOS), ceea ce poate contribui la ameliorarea funcţiei cognitive. Eficacitate și siguranță clinică Au fost efectuate studii de farmacodinamie folosind tehnici de EEG computerizat, atât cu voluntari vârstnici şi tineri, cât şi cu pacienţi vârstnici cu afecţiuni cognitive. Nicergolina normalizează EEG la pacienţii în vârstă şi la adulţii tineri supuşi hipoxiei, crescând activitatea α şi β şi scăzând activitatea δ şi θ. Ca urmare a tratamentului cronic cu nicergolină (2-6 luni), la pacienţii afectaţi de demenţă uşoară până la moderată de diferite etiologii (SDAT şi MID) s-au înregistrat modificări pozitive ale variaţiei negative contingente şi ale potenţialelor evocate. Aceste modificări sunt corelate cu ameliorarea clinică. În concluzie, nicergolina acţionează prin modularea unui spectru larg de mecanisme celulare şi moleculare implicate în fiziopatologia demenţei. Studii dublu-orb controlate cu placebo au implicat peste 1500 pacienţi cu demenţă (de tip Alzheimer, vasculare sau mixte), trataţi cu 60 mg nicergolină pe zi sau placebo. După tratamentul de durată cunicergolină, a fost observată ameliorarea continuă a tulburărilor cognitive şi comportamentale. Aceste modificări au fost observate după 2 luni de tratament şi au fost permanente în cursul unui an de tratament. Au fost influenţate favorabil tulburările de memorie şi concentrare, tulburările afective, lipsa de iniţiativă şi a motivaţiei, tulburările de comportament şi disfuncţiile somatice cum sunt oboseala, inapetenţa sau vertijul. Aceste efecte terapeutice au fost demonstrate astfel: la nivel psihiatric prin 6 intermediul scalei de evaluare psihopatometrică, la nivelul pacientului prin intermediul procedurii de testare psihologică şi la nivelul relaţiilor prin intermediul evaluării activităţilor zilnice. Efectul terapeutic s-a instalat treptat şi a fost pronunţat comparativ cu rezultatele iniţiale, după aproximativ 3 luni. La pacienţii cu răspuns terapeutic la nicergolină, ameliorarea sindromului de demenţă a continuat până în a 6-a lună de tratament. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală, nicergolina se absoarbe rapid şi aproape complet. Radioactivitatea plasmatică maximă după administrarea de doze mici (4-5 mg) de nicergolină marcată radioactiv la voluntarii sănătoşi, a fost obţinută în 1,5 ore. Totuşi, dozele orale terapeutice (30 mg) de nicergolină marcată radioactiv cu [3H] la voluntarii sănătoşi, au dus la o radioactivitate plasmatică maximă în 3 ore, cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 15 ore. Biodisponibilitatea absolută a nicergolinei după administrarea orală este de aproximativ 5%, datorită metabolizării intense la primul pasaj hepatic. La 1 oră de la administrarea orală a 14C-nicergolinei la şobolani (5 mg/kg), nicergolina şi principalul său metabolit activ farmacodinamic, MMDL (1,6-dimetil-8β-hidroximetil-10α-metoxi-ergolină, 50% din radioactivitatea totală) au fost detectate în creier. După administrarea orală de doze terapeutice la voluntarii sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a radioactivităţii plasmatice a fost de 81% şi de 6%, calculate pentru principalii metaboliţi ai nicergolinei – MDL (6- metil-8 β-hidroximetil-10α -metoxi-ergolină) şi, respectiv, MMDL. Concentraţiile plasmatice maxime ale MMDL şi MDL au fost atinse în aproximativ 1 h şi 4 h de la administrare, cu un timp de înjumătăţire de 13 h şi, respectiv, 14 h. În studiile clinice ce au inclus voluntari sănătoşi trataţi cu 30 - 60 mg nicergolină, s-a demonstrat farmacocinetica lineară a acesteia. Distribuţie Volumul de distribuţie este relativ mare, > 105 L, ceea ce reflectă, probabil, metabolismul la nivel sanguin şi distribuţia în celulele sanguine şi/sau ţesuturi. Nicegolina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice umane, cu afinitate mai mare pentru α-glicoproteina acidă decât pentru albumina serică. Deoarece concentraţia plasmatică a α1-glicoproteinei poate creşte la pacienţii vârstnici în condiţii patologice, de exemplu în cazul proceselor inflamatorii acute, afecţiuni maligne sau stres, concentraţia efectivă a substanţei active poate fi redusă în aceste condiţii. Metabolism Principala cale de eliminare a nicergolinei este metabolizarea hepatică. Nicergolina este metabolizată extensiv la primul pasaj hepatic. Principala cale de metabolizare constă în hidroliza legăturii esterice, rezultând MMDL, iar apoi, prin demetilare, MDL. Procesul de demetilare are loc prin acţiunea catalitică a izoenzimei CYP 2D6. La om se formează mai ales MDL, care reprezintă 50% din doza totală şi 74% din radioactivitatea regăsită în urină. Excreţia Excreţia urinară este principala cale de eliminare atât la om, cât şi la animale, 80% şi numai 10-20% din doza totală marcată radioactiv fiind recuperate din urină şi, respectiv, fecale. Pacienţii cu insuficienţă renală Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii nicergolinei a fost evaluat la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (Clcr 60-80 mL/min), moderată (Clcr 30-50 mL/min) şi severă (Clcr 10-25 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (n=5), moderată (n=5) şi severă (n=4) s-au observat diferenţe semnificative cu privire la cantitatea de MDL excretată în urină în primele 120 de ore după administrarea orală a unei doze de 7 30 mg de nicergolină (38,1%, 42,6% şi, respectiv, 25,7% din doză); pentru MMDL, valorile corespunzătoare au fost de 1,7%, 0,6% şi, respectiv, 0,2%. Pacienţii cu insuficienţă renală severă au prezentat o scădere semnificativă a excreţiei de MDL în urină, comparativ cu celelalte două grupuri. În plus, pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă au prezentat o scădere medie a excreţiei urinare de MDL (0-72 ore) de 32%, 32% şi 59%, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, într-un alt studiu efectuat cu doza de 30 mg. Farmacocinetica nicergolinei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Farmacocinetica nicergolinei nu a fost studiată la copii. Influenţa vârstei asupra farmacocineticii nicergolinei nu a fost studiată pe deplin. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută Studiile de toxicitate acută efectuate la diferite specii de animale au evidenţiat o marjă largă de siguranţă, cu valori ale dozei letale 50 (DL50) de 20 - 47 mg/kg/zi după administrarea intravenoasă şi 790 - 2950 mg/kg/zi după administrarea orală. Doza orală unică cu efect letal a fost de 2800 mg/kg la şobolani şi de 860 mg/kg la şoareci. Tabloul clinic al intoxicaţiei a evidenţiat sedare, ataxie, dispnee, exoftalmie şi tremor. Decesul a apărut după bradicardie şi convulsii tonicoclonice. Toxicitate subcronică şi cronică În cursul studiilor de toxicitate subacută şi cronică, dozele orale multiple de nicergolină nu au produs leziuni tisulare grave la nivelul organului-ţintă. Simptome de toxicitate uşoară şi moderată au fost observate la doze cu cel puţin 10 ori mai mari decât doza terapeutică. Nicergolina produce mult mai puţine reacţii adverse periferice decât medicamentele pur colinomimetice. Conform studiilor efectuate la şoareci, şobolani şi câini, cu doze de 100 mg/kg, 790 mg/kg şi, respectiv, 1500 mg/kg, nicergolina nu influenţează semnificativ funcţia cardiovasculară şi renală. Studii asupra funcţiei de reproducere Datele preclinice privind influenţa nicergolinei administrată oral asupra funcţiei de reproducere au indicat faptul că nicergolina nu afectează fertilitatea, dezvoltarea embrionară şi postnatală. La iepure, efectele teratogene au apărut chiar la cele mai mici doze administrate intramuscular – 4 mg/kg şi zi şi respectiv, oral - 8 mg/kg şi zi. După administrarea intramusculară a unei doze toxice materne de 25 mg/kg şi zi au fost observate efecte embriotoxice (greutate fetală redusă) şi embrioletale. La şobolan, administrarea intramusculară şi orală a unor doze de 10-50 mg/kg şi zi, respectiv 5-25 mg/kg şi zi a dus la apariţia unei osificări premature a scheletului care este atribuită unui flux sanguin crescut prin placentă. În cadrul unui studiu asupra fertilităţii, nicergolina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculine la doze de până la 50 mg/kg şi zi (de 8 ori doza maximă recomandată pentru uz uman de 60 mg/zi în funcţie de raportul mg/m2). La femelele de şobolan cărora li s-au administrat 50 mg/kg şi zi, s-a înregistrat un număr semnificativ mai redus de gestaţii, iar la cezariana din ziua 13 de gestaţie s-a înregistrat un număr semnificativ mai redus de corpi luteali şi un număr redus de implantări şi embrioni. Cu toate acestea, nu s-au înregistrat efecte asupra puilor femelelor tratate care au fătat în cadrul acestui studiu. Potenţial carcinogen şi mutagen Nu au fost observate efecte nocive în studiile de mutagenitate şi carcinogenitate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nicergolină Slavia 5 mg Nucleu 8 Celuloză microcristalină porumb de Amidon Povidonă Talc Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film Carboximetilceluloză sodică Maltodextrină/dextrină Glucoză Lecitină de soia monohidrat Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172) Nicergolină Slavia 10 mg Nucleu Celuloză microcristalină Amidon de porumb Povidonă Talc Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film Carboximetilceluloză sodică Maltodextrină/dextrină Glucoză monohidrat Lecitină de soia Talc Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172) Oxid roşu de fer (E 172) Nicergolină Slavia 30 mg Nucleu Celuloză microcristalină Amidon de porumb Povidonă Talc Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film Carboximetilceluloză sodică Maltodextrină/dextrină Glucoză monohidrat Lecitină de soia Talc Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172) Oxid roşu de fer (E 172) Roșu coșenilă A (E 124) 6.2 Incompatibilităţi 9 Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Nicergolină Slavia 5 mg Nicergolină Slavia 10 mg Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 15 comprimate filmate. Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 15 comprimate filmate Nicergolină Slavia 30 mg Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 150 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Slavia Pharm SRL B-dul Theodor Pallady nr. 44C, Sector 3, Bucureşti România 8 NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Nicergolină Slavia 5 mg comprimate filmate 9309/2016/01-02 Nicergolină Slavia 10 mg comprimate filmate 9310/2016/01-02 Nicergolină Slavia 30 mg comprimate filmate 9311/2016/01-02 9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Septembrie 2016. 10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2025 10