1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13580/2020/01-14 Anexa 2 13581/2020/01-14 13582/2020/01-14 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Siranalen 75 mg capsule Siranalen 150 mg capsule Siranalen 300 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine pregabalin 75 mg. Fiecare capsulă conţine pregabalin 150 mg. Fiecare capsulă conţine pregabalin 300 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat. Siranalen 300 mg capsule conţine carmoizină (E122). Siranalen 75 mg capsule Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 8,25 mg. Siranalen 150 mg capsule Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 16,50 mg. Siranalen 300 mg capsule Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 33 mg și carmoizină (E122) 0,088. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Siranalen 75 mg capsule Capsule gelatinoase cu cap albastru și corp alb, de mărime 4 (aproximativ 14,3 mm în lungime), ce conțin o pulbere de culoare aproape albă. Siranalen 150 mg capsule Capsule gelatinoase cu cap alb / corp alb, de mărime 2 (aproximativ 18 mm în lungime), ce conțin pulbere de culoare aproape albă. Siranalen 300 mg capsule Capsule gelatinoase cu cap maro / corp alb, de mărime 0 (aproximativ 21,4 mm în lungime), ce conțin pulbere de culoare aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice 2 Durere neuropată Siranalen este indicat pentru tratamentul durerii neuropate periferice şi centrale la adulţi. Epilepsie Siranalen este indicat ca tratament adjuvant, la adulţii cu convulsii parţiale, cu sau fără generalizare secundară. Tulburare anxioasă generalizată Siranalen este indicat pentru tratamentul tulburării anxioase generalizate (TAG) la adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi, administrată în 2 sau 3 prize. Durere neuropată Tratamentul cu pregabalin poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi, administrată fracţionat în două sau trei prize. În funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 3 până la 7 zile şi, dacă este necesar, până la doza maximă de 600 mg pe zi, după încă un interval de 7 zile. Epilepsie Tratamentul cu pregabalin poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi, administrată fracţionat în două sau trei prize. În funcţie de răspunsul individual şi tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după o săptămână. Doza maximă de 600 mg pe zi poate fi atinsă după încă o săptămână. Tulburare anxioasă generalizată Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi, administrată fracționat în două sau trei prize. Necesitatea tratamentului trebuie reevaluată regulat. Tratamentul cu pregabalin trebuie iniţiat cu doza de 150 mg pe zi. În funcţie de răspunsul individual şi tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de o săptămână. După încă o săptămână, doza poate fi crescută la 450 mg pe zi. Doza maximă de 600 mg pe zi poate fi atinsă după încă o săptămână. Întreruperea tratamentului cu pregabalin În conformitate cu practica clinică actuală, dacă tratamentul cu pregabalin trebuie întrerupt, se recomandă ca acest lucru să fie făcut treptat, în decurs de minim o săptămână, indiferent de indicaţie (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Pacienţi cu insuficienţă renală Pregabalin se elimină din circulaţia sistemică în primul rând prin excreţie renală, sub formă de medicament netransformat. Deoarece clearance-ul pregabalinului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2), reducerea dozei la pacienţii cu afectare a funcţiei renale trebuie individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei (Cl cr ), după cum se prezintă în Tabelul 1 şi determinat conform următoarei formule: Cl cr (ml/min) = [ 1,23 x [140 - vârstă (ani)] x greutate (kg) ] (x 0,85 pentru femei) creatinină serică (μmol/l) Pregabalin se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore). Pentru pacienţii care efectuează ședințe de hemodializă, doza zilnică de pregabalin trebuie ajustată pe baza funcţiei renale. În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă (vezi Tabelul 1). 3 Tabelul 1. Ajustarea dozării pregabalinului pe baza funcţiei renale Clearance-ul creatininei (Cl cr ) (ml/min) Doza totală de pregabalin * Schema de administrare Doza de iniţiere (mg/zi) Doza maximă (mg/zi) ≥ 60 150 600 BID sau TID ≥ 30 până la < 60 75 300 BID sau TID ≥ 15 până la < 30 25 până la 50** 150 O dată pe zi sau BID < 15 25** 75 O dată pe zi Suplimentarea dozei după hemodializă (mg) 25** 100 Doza unică + TID = divizată în trei prize BID = divizată în două prize * Doza totală de pregabalin (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de schema de administrare, fiind exprimată în mg/doză. **Aceste doze nu pot fi utilizate folosind concentrațiile de Siranalen. Sunt disponibile alte produse în concentrații mai mici de 75 mg. + Doza suplimentară se administrează ca doză unică. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării pregabalinului la copii cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţi (între 12 şi 17 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate emite nicio recomandare cu privire la doze. Vârstnici La pacienţii vârstnici este necesară scăderea dozei de pregabalin, din cauza scăderii funcţiei renale (vezi pct.5.2). Mod de administrare Siranalen poate fi administrat cu sau fără alimente. Siranalen este numai pentru administrare orală. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienţi cu diabet zaharat În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi cu diabet zaharat, care au prezentat creștere ponderală în timpul tratamentului cu pregabalin, pot necesita ajustarea dozelor medicamentelor hipoglicemiante. Reacţii de hipersensibilitate În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, inclusiv cazuri de angioedem. Dacă apar simptome de angioedem, de exemplu edem facial, perioral sau al căilor respiratorii superioare, tratamentul cu pregabalin trebuie întrerupt imediat. 4 Reacţii adverse cutanate severe (RACS) În asociere cu tratamentul cu pregabalin, s-au raportat rar reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), care pot pune viața în pericol și pot fi letale. În momentul prescrierii, pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome și trebuie monitorizați cu atenție pentru a se observa reacțiile cutanate. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, pregabalin trebuie retras imediat și trebuie luat în considerare alt tratament (după caz). Ameţeală, somnolenţă, pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală Tratamentul cu pregabalin s-a asociat cu ameţeală şi somnolenţă, care pot creşte incidenţa leziunilor accidentale (căderi accidentale) la populaţia vârstnică. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, au existat, de asemenea, raportări de pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală. De aceea, pacienţii trebuie avertizaţi să fie prudenţi, până când se obişnuiesc cu posibilele reacţii adverse la medicament. Efecte asupra vederii În cadrul studiilor clinice controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi cărora li s-a administrat pregabalin, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, a fost raportată vedere înceţoşată, care a dispărut în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice care au inclus teste oftalmologice, incidenţa reducerii acuităţii vizuale şi a modificărilor de câmp vizual a fost mai mare la pacienţii trataţi cu pregabalin, decât la pacienţii la care s-a administrat placebo; incidenţa modificărilor examenului fundului de ochi a fost mai mare la pacienţii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). În cadrul experienţei de după punerea pe piață, au fost, de asemenea, raportate reacţii adverse vizuale, inclusiv pierdere a vederii, înceţoşare a vederii sau alte modificări ale acuităţii vizuale, dintre care multe au fost tranzitorii. Întreruperea tratamentului cu pregabalin poate duce la dispariţia sau reducerea acestor simptome vizuale. Insuficienţă renală Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală, iar întreruperea tratamentului cu pregabalin, în câteva cazuri, a demonstrat reversibilitatea acestei reacţii adverse. Întreruperea tratamentului concomitent cu medicamente antiepileptice Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice administrate concomitent, atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalin, şi care să susţină monoterapia cu pregabalin. Insuficienţă cardiacă congestivă După punerea pe piaţă, au existat raportări de insuficienţă cardiacă congestivă la anumiţi pacienţi cărora li s-a administrat pregabalin. Aceste reacţii au fost de cele mai multe ori raportate la pacienţi vârstnici cu funcţie cardiovasculară compromisă. Pregabalin trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Reacţia adversă poate să dispară la întreruperea tratamentului cu pregabalin. Tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării, incidenţa reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central şi în special a somnolenţei a fost crescută. Aceasta poate fi atribuită unui efect aditiv, apărut din cauza administrării concomitente a medicamentelor (de exemplu antispastice) necesare în tratamentul acestei patologii. Acest fapt trebuie luat în considerare atunci când se prescrie pregabalin pentru tratamentul acestei patologii. Deprimare respiratorie Au existat raportări de deprimare respiratorie severă în legătură cu utilizarea pregabalinului. Pacienţii cu funcţie respiratorie compromisă, boală respiratorie sau neurologică, insuficienţă renală, utilizare 5 concomitentă de sedative ale SNC şi vârstnicii pot avea un risc mai mare de a prezenta această reacţie severă. Pot fi necesare ajustări ale dozei al aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2). Ideaţie suicidară şi comportament suicidar Ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice în câteva indicaţii. O meta-analiză a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo efectuate cu medicamente antiepileptice a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut. S-au observat cazuri de ideație suicidară și comportament suicidar la pacienții tratați cu pregabalin în experiența după punerea pe piață (vezi pct. 4.8). Un studiu epidemiologic în care s-a utilizat un design de studiu autocontrolat (de comparare a perioadelor de tratament cu perioadele fără tratament la fiecare pacient) a indicat dovezi ale unui risc crescut de debut nou al comportamentului suicidar și de deces prin suicid la pacienții tratați cu pregabalin. Pacienții (și persoanele care îngrijesc pacienții) trebuie îndrumați să ceară sfatul medicului în cazul apariției de semne ale ideației suicidare sau comportamentului suicidar. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne ale ideaţiei suicidare şi ale comportamentului suicidar şi trebuie să fie luat în considerare un tratament adecvat. Trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu pregabalin în cazul apariției ideației suicidare și a comportamentului suicidar. Scăderea funcţiei tractului gastro-intestinal inferior După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente legate de scăderea funcţiei tractului gastro- intestinal inferior (de exemplu, obstrucţie intestinală, ileus paralitic, constipaţie) atunci când pregabalin a fost administrat concomitent cu medicamente care pot induce constipaţia, cum sunt analgezicele opioide. Pot fi luate în considerare măsuri de prevenire a constipaţiei (în mod special la femei şi pacienţi vârstnici), atunci când pregabalin şi opioidele sunt utilizate concomitent. Utilizare concomitentă cu opioide Se recomandă prudenţă în cazul prescrierii pregabalin concomitent cu opioide, din cauza riscului de deprimare a SNC (vezi pct. 4.5). Într-un studiu de caz-control efectuat la utilizatori de opioide, pacienţii tratați cu pregabalin concomitent cu un opioid au prezentat un risc crescut de deces asociat opioidelor, comparativ cu utilizarea opioidelor în monoterapie (riscul relativ ajustat [RRa], 1,68 [IÎ 95%, 1,19 până la 2,36]). Acest risc crescut a fost observat la doze mici de pregabalin (≤ 300 mg, RRa 1,52 [IÎ 95%, 1,04-2,22]) și a existat o tendință pentru un risc mai mare la doze mari de pregabalin (> 300 mg, RRa 2,51 [IÎ 95 %, 1,24-5,06]). Administrare incorectă, potenţial de abuz sau dependență Pregabalin poate provoca dependenţă de medicament, care poate să apară la doze terapeutice. Au fost raportate cazuri de abuz şi administrare incorectă. Pacienţii cu antecedente de abuz de substanţe pot avea un risc mai mare de administrare incorectă, abuz şi dependenţă de pregabalin, iar pregabalin trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. Înainte de a prescrie pregabalin, trebuie evaluat cu atenţie riscul pacientului de administrare incorectă, abuz sau dependenţă. Pacienţii trataţi cu pregabalin trebuie monitorizaţi pentru simptome de administrare incorectă, abuz sau dependenţă de pregabalin, precum apariţia toleranţei, creşterea dozelor şi comportament de căutare de droguri. Simptome de întrerupere După întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalin, au fost observate simptome de întrerupere. Au fost raportate următoarele simptome: insomnie, cefalee, greaţă, anxietate, diaree, sindrom gripal, nervozitate, depresie, ideație suicidară, durere, convulsii, hiperhidroză şi ameţeli. Apariţia simptomelor de întrerupere după întreruperea administrării pregabalinului poate indica dependenţă de medicament (vezi pct. 4.8). Pacientul trebuie informat despre aceasta la începutul tratamentului. Dacă administrarea de pregabalin trebuie întreruptă, se recomandă ca acest lucru să fie făcut în mod treptat, în timp de minimum 1 săptămână, indiferent de indicaţie (vezi pct. 4.2). În timpul administrării pregabalinului sau la scurt timp după întreruperea administrării pregabalinului, pot apărea convulsii, incluzând status epilepticus şi convulsii de tip grand mal. În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalin, datele sugerează că 6 incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere pot fi dependente de doză. Encefalopatie Au fost raportate cazuri de encefalopatie, cele mai multe fiind la pacienţi cu afecţiuni prexistente, care pot determina apariţia encefalopatiei. Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia Utilizarea Siranalen în primul trimestru de sarcină poate provoca fătului malformaţii congenitale majore. Pregabalin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, exceptând cazul în care beneficiul terapeutic matern depăşeşte net riscul potenţial pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului (vezi pct. 4.6). Intoleranţă la lactoză Siranalen conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament. Siranalen 300 mg capsule conţine carmoizină (E122) care poate provoca reacţii alergice. Siranalen conţine sodiu. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per 1 capsulă, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Deoarece pregabalin se excretă în urină predominant ca medicament netransformat, prezintă o metabolizare neglijabilă la om (<2% din doza regăsită în urină sub formă de metaboliţi), metabolizarea medicamentului nu este inhibată in vitro, precum şi din cauza faptului că nu se leagă de proteinele plasmatice, interacţiunile farmacocinetice sunt improbabile. Studii in vivo şi studii farmacocinetice populaţionale În acest sens, în studiile in vivo nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante clinic între pregabalin şi fenitoină, carbamazepină, acid valproic, lamotrigină, gabapentină, lorazepam, oxicodonă sau etanol. În studiile farmacocinetice populaţionale s-a demonstrat că antidiabeticele orale, diureticele, insulina, fenobarbitalul, tiagabina şi topiramatul nu influenţează clinic semnificativ clearance-ului pregabalinului. Contraceptive orale noretisteronă şi/sau etinilestradiol Administrarea concomitentă a pregabalinului cu contraceptivele orale noretisteronă şi/sau etinilestradiol nu influenţează farmacocinetica la starea de echilibru a niciuneia dintre substanţe. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central Pregabalin poate amplifica efectele etanolului şi lorazepamului. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, există raportări de insuficienţă respiratorie, comă şi decese la pacienţii trataţi cu pregabalin concomitent cu opioide şi/sau alte medicamente cu efect deprimant asupra sistemului nervos central (SNC). Pregabalin pare să aibă efect aditiv în tulburările funcţiei cognitive şi a funcţiei motorii grosiere determinate de oxicodonă. Interacţiuni la pacienţi vârstnici La voluntarii vârstnici nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacodinamice specifice. Studiile de interacţiune s-au realizat numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului (vezi pct. 4.4). 7 Sarcina Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). S-a demonstrat că pregabalin traversează placenta la şobolan (vezi pct. 5.2). Pregabalin poate traversa placenta la om. Malformaţii congenitale majore Datele obţinute în urma unui studiu observaţional din ţările nordice, care a inclus peste 2700 de sarcini cu expunere la pregabalin în primul trimestru, au demonstrat o răspândire mai ridicată a malformaţiilor congenitale majore (MCM) în grupa copiilor (vii sau născuţi morţi) expuşi la pregabalin, faţă de grupa copiilor fără expunere (5,9% faţă de 4,1%). Riscul de MCM în rândul grupei copiilor cu expunere la pregabalin în primul trimestru a fost puţin mai mare, faţă de cel al populaţiei fără expunere (rata de răspândire ajustată şi interval de încredere 95%: 1,14 (0,96 – 1,35)) şi comparativ cu populaţia expusă la lamotrigină (1,29 (1,01 – 1,65)) sau la duloxetină (1,39 (1,07 – 1,82)). Analizele efectuate asupra malformaţiilor specifice au demonstrat riscuri mai mari de malformaţii ale sistemului nervos, ochiului, fantelor oro-faciale, malformaţii urinare şi malformaţii genitale, însă numărul a fost redus şi estimările imprecise. Pregabalin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar (beneficiul terapeutic matern depăşeşte net riscul potenţial pentru făt). Alăptarea Pregabalin se excretă în laptele uman (vezi pct. 5.2). Efectul pregabalinului asupra nou-născuţilor/sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu pregabalin, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu sunt disponibile date clinice privind efectele pregabalinului asupra fertilităţii la femeii. Într-un studiu clinic de evaluare a efectului pregabalinului asupra motilităţii spermatozoizilor, subiecţii sănătoşi de sex masculin au fost expuşi la pregabalin în doză de 600 mg/zi. După 3 luni de tratament, nu au existat efecte asupra motilităţii spermatozoizilor. Un studiu de fertilitate efectuat la femelele de şobolan a evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii. Studiile de fertilitate la şobolani masculi au evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii şi dezvoltării. Relevanţa clinică a acestor observaţii este necunoscută (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pregabalin poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pregabalin poate determina ameţeli şi somnolenţă şi, de aceea, poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule, să nu folosească utilaje complexe sau să nu se implice în alte activităţi potenţial periculoase, decât dacă se cunoaşte în ce mod medicamentul afectează aceste activităţi. 4.8 Reacţii adverse Într-un studiu clinic în care au fost incluşi peste 8900 de pacienţi cu expunere la pregabalin, dintre care peste 5600 au fost implicaţi în studii dublu-orb placebo controlate, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la moderată. În toate studiile controlate, frecvenţa întreruperii administrării din cauza reacţiilor adverse a fost de 12% pentru pacienţii cărora li s-a administrat pregabalin şi de 5% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu pregabalin au fost ameţeala şi somnolenţa. 8 În tabelul de mai jos, toate reacţiile adverse care apar cu o incidenţă mai mare decât cea observată în grupu cu administrare de placebo şi la mai mult de un pacient sunt prezentate pe clase şi frecvenţă [foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100), rare (>1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)]. În cadrul aceleiaşi categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Reacţiile adverse prezentate pot fi asociate şi cu bolile preexistente şi/sau cu medicamentele administrate concomitent. În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării, incidenţa reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul SNC şi în special a somnolenţei a fost crescută (vezi pct. 4.4). În lista de mai jos, cu caractere italice, sunt incluse reacţii adverse adiţionale raportate după punerea pe piaţă. Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă la medicament Infecţii şi infestări Frecvente Rinofaringită Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente Neutropenie Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Hipersensibilitate Rare Angioedem, reacţii alergice Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Apetit alimentar crescut Mai puţin frecvente Anorexie, hipoglicemie Tulburări psihice Frecvente Stare de euforie, confuzie, iritabilitate, dezorientare, insomnie, libido scăzut Mai puţin frecvente Halucinaţii, atac de panică, nelinişte, agitaţie, depresie, comportament depresiv, stare de exaltare, agresivitate, labilitate emoţională, depersonalizare, găsirea cu dificultate a cuvintelor, vise anormale, libido crescut, anorgasmie, apatie Rare Dezinhibiţie, comportament suicidar, ideaţie suicidară Cu frecvenţă necunoscută Dependenţă de medicament Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Ameţeală, somnolenţă, cefalee Frecvente Ataxie, tulburări de coordonare, tremor, dizartrie, amnezie, tulburări de memorie, tulburări de atenţie, parestezii, hipoestezii, sedare, tulburări de echilibru, letargie Mai puţin frecvente Sincopă, stupoare, mioclonii, pierdere a conştienţei, hiperactivitate psihomotorie, dischinezie, ameţeală ortostatică (posturală), tremor intenţional, nistagmus, tulburări cognitive, afectare mentală, tulburări de vorbire, hiporeflexie, hiperestezie, senzaţie de arsură, ageuzie, stare generală de rău 9 Rare Convulsii, parosmie, hipochinezie, disgrafie, parkinsonism Tulburări oculare Frecvente Vedere înceţoşată, diplopie Mai puţin frecvente Pierdere a vederii periferice, tulburări de vedere, tumefiere oculară, afectare a câmpului vizual, reducere a acuităţii vizuale, dureri oculare, astenopie, fotopsie, xeroftalmie, hiperlacrimaţie, iritare oculară Rare Pierdere a vederii, keratită, oscilopsie, alterare profundă a percepţiei vizuale, midriază, strabism, percepţie de imagini strălucitoare Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente Vertij Mai puţin frecvente Hiperacuzie Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Tahicardie, bloc atrioventricular de gradul I, bradicardie sinusală, insuficienţă cardiacă congestivă Rare Prelungire a intervalului QT, tahicardie sinusală, aritmie sinusală Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, bufeuri, congestie facială, extremităţi reci Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Dispnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, rinită, sforăit, uscăciune nazală Rare Edem pulmonar, contracție la nivelul gâtului Cu frecvenţă necunoscută Deprimare respiratorie Tulburări gastro-intestinale Frecvente Vărsături, greaţǎ, constipaţie, diaree, flatulență, distensie abdominală, xerostomie Mai puţin frecvente Reflux gastro-esofagian, hipersecreţie salivară, hipoestezie orală Rare Ascită, pancreatită, tumefiere a limbii, disfagie Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente hepatice* Valori mari ale enzimelor hepatice* Rare Icter Foarte rare Insuficienţă hepatică, hepatită Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Erupţii cutanate papulare, urticarie, hiperhidroză, prurit 10 Rare Necroliză epidermică toxică, Sindrom Stevens-Johnson, transpiraţii reci Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Crampe musculare, artralgii, dureri lombare, dureri la nivelul membrelor, spasm cervical Mai puţin frecvente Tumefieri articulare, mialgii, spasme musculare, durere cervicală, rigiditate musculară Rare Rabdomioliză Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente Incontinenţă urinară, disurie Rare Insuficienţă renală, oligurie, retenţie urinară Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente Disfuncţie erectilă Mai puţin frecvente Disfuncţie sexuală, ejaculare întârziată, dismenoree, mastodinie Rare Amenoree, scurgeri mamelonare, mărirea în volum a sânilor, ginecomastie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Edeme periferice, edeme, mers anormal, căzături, senzaţie de ebrietate, stare de rău, fatigabilitate Mai puţin frecvente Edem generalizat, edem facial, constricție toracică, durere, pirexie, sete, frisoane, astenie Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere a greutăţii corporale Mai puţin frecvente Creştere a creatinfosfokinazei sanguine, creşterea valorilor glicemiei, scădere a numărului de trombocite, creştere a creatininemiei, scădere a potasemiei, scădere a greutăţii corporale Rare Scădere a numărului de leucocite * Creştere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT) şi aspartataminotransferazei (AST). După întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalin, s-au observat simptome de întrerupere. S-au raportat următoarele simptome: insomnie, cefalee, greaţă, anxietate, diaree, sindrom gripal, convulsii, nervozitate, depresie, ideație suicidară, dureri, hiperhidroză şi ameţeli. Aceste simptome pot indica dependența la medicament. La începutul tratamentului, pacientul trebuie informat despre acestea. În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalin, datele sugerează că incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză (vezi pct. 4.2 și 4.4). Copii şi adolescenţi Profilul de siguranţă al pregabalinului observat în cinci studii efectuate la pacienţi copii şi adolescenţi cu convulsii parţiale cu sau fără generalizare secundară (un studiu cu privire la siguranţă şi eficacitate, cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi cu vârsta de la 4 până la 16 ani, n=295, un studiu cu durata de 14 zile privind eficacitatea şi siguranţa la pacienţi cu vârsta de la 1 lună până la sub 4 ani, n=175; un studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, n=65 şi 2 studii de continuare cu privire la siguranţă, 11 în regim deschis, cu durata de 1 an, n=54 și n=431) a fost similar cu cel observat în studiile la adulţi, la pacienţi cu epilepsie. Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiul cu durata de 12 săptămâni la tratamentul cu pregabalin au fost somnolenţă, pirexie, infecţii ale tractului respirator superior, creştere a poftei de mâncare, creştere în greutate şi rinofaringită. Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiul cu durata de 14 zile la tratamentul cu pregabalin au fost somnolenţă, infecţii ale tractului respirator superior şi pirexie (vezi pct. 4.2, 5.1 şi 5.2). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, cele mai frecvent raportate reacţii adverse observate în cazul supradozajului cu pregabalin au inclus somnolenţă, stare confuzională, agitaţie şi stare de nelinişte. De asemenea, au fost raportate şi convulsii. Au fost raportate cazuri rare de comă. Tratamentul supradozajului cu pregabalin trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi, dacă este necesar, poate include hemodializă (vezi pct. 4.2 Tabelul 1). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Gabapentinoizi, codul ATC: N02BF02. Substanţa activă, pregabalin, este un analog al acidului gama-aminobutiric [acidul (S)-3-(aminometil)- 5-metilhexanoic)]. Mecanism de acţiune Pregabalin se leagă de o subunitate auxiliară (α2-δ proteina) a canalelor de calciu voltaj-dependente din sistemul nervos central. Eficacitate şi siguranţă clinică Durerea neuropată În studii, eficacitatea pregabalinului s-a demonstrat în cazul neuropatiei diabetice, nevralgiei postherpetice şi leziunilor măduvei spinării. Nu s-a studiat eficacitatea pe alte modele de durere neuropată. S-au efectuat 10 studii clinice controlate, pe o perioadă mai mare de 13 săptămâni, cu o schemă de administrare de două ori pe zi (BID) şi pe o perioadă de până la 8 săptămâni cu o schemă de administrare de trei ori pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru schemele de administrare BID şi TID au fost similare. În studiile clinice desfăşurate pe o perioadă de până la 12 săptămâni pentru durerea neuropată periferică şi cea centrală s-a observat o reducere a durerii încă din prima săptămână, care s-a menţinut pe toată durata tratamentului. În studiile clinice controlate privind durerea neuropată periferică, la 35% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 18% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50% a scorului durerii. Pentru pacienţii care nu au dezvoltat somnolenţă, o asemenea îmbunătăţire s-a observat la 33% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 18% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Pentru pacienţii care au dezvoltat somnolenţă, frecvenţa răspunsului a fost de 48% pentru pregabalin şi de 16% pentru placebo. În studiul clinic controlat privind durerea neuropată centrală, la 22% dintre pacienţii trataţi cu 12 pregabalin şi la 7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50% a scorului durerii. Epilepsie Tratament adjuvant S-au efectuat 3 studii clinice controlate, desfăşurate pe o durată de 12 săptămâni, fie cu administrarea dozei de două ori pe zi (BID), fie cu cu administrarea dozei de trei ori pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru shemele de administrare BID şi TID au fost similare. Reducerea frecvenţei convulsiilor s-a observat încă din prima săptămână de tratament. Copii şi adolescenţi Eficacitatea şi siguranţa pregabalinului ca tratament adăugat pentru indicaţia de epilepsie la pacienţii copii cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţi nu au fost stabilite. Evenimentele adverse observate în cadrul unui studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, care a înrolat pacienţi cu vârsta între 3 luni şi 16 ani (n=65) cu convulsii cu debut parţial, au fost similare cu cele observate la adulţi. Rezultatele unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, realizat la 295 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani şi ale unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 14 zile, realizat la 175 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi sub 4 ani, pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa pregabalinului ca terapie adăugată pentru tratamentul convulsiilor cu debut parţial şi două studii cu privire la siguranţă, în regim deschis, cu durata de 1 an, efectuate la 54, respectiv la 431 de pacienţi copii şi adolescenţi cu epilepsie, cu vârsta între 3 luni şi 16 ani, indică faptul că evenimentele adverse reprezentate de febră cu valori mari şi infecţii ale căilor respiratorii superioare au fost observate cu frecvenţă mai mare, decât în studiile efectuate la adulţi cu epilepsie (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). În studiul cu durata de 12 săptămâni, controlat cu placebo, au fost incluşi copii şi adolescenţi (vârsta între 4 şi 16 ani) la care a fost administrat pregabalin 2,5 mg/kg şi zi (maxim 150 mg/zi), pregabalin 10 mg/kg şi zi (maxim 600 mg/zi), sau placebo. Procentul de pacienți la care s-a obținut o îmbunătăţire semnificativă a ratei convulsiilor cu debut parţial, faţă de momentul iniţial a fost de 40,6% în grupul de pacienţi trataţi cu pregabalin 10/mg/kg şi zi (p=0,0068, comparativ cu placebo), 29,1% în grupul de pacienţi trataţi cu pregabalin 2,5 mg/kg şi zi (p=0,2600, comparativ cu placebo) și 22,6% în grupul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. În studiul controlat cu placebo, cu durata de 14 zile, au fost incluşi pacienţi copii şi adolescenţi (vârsta între 1 lună şi sub 4 ani) la care a fost administrat pregabalin 7 mg/kg/zi, pregabalin 14 mg/kg/zi sau placebo. Incidențele medii ale convulsiilor la momentul iniţial şi la vizita finală au fost de 4,7 şi 3,8 în grupul la care s-a administrat pregabalin 7 mg/kg/zi, 5,4 şi 1,4 în grupul la care s-a administrat pregabalin 14 mg/kg/zi şi, respectiv, 2,9 şi 2,3 în grupul la care s-a administrat placebo. Administrarea dozei de pregabalin 14 mg/kg/zi a redus semnificativ frecvenţa transformată logaritmic a convulsiilor cu debut parţial, faţă de placebo (p=0,0223); administrarea dozei de pregabalin 7 mg/kg/zi nu a demonstrat ameliorări faţă de placebo. Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, au fost incluși 219 subiecţi cu convulsii tonico-clonice generalizate primare (PGTC), (cu vârsta de la 5 până la 65 ani, dintre care 66 cu vârsta cuprinsă între 5 și 16 ani) cărora li s-a administrat pregabalin 5 mg/kg/zi (maximum 300 mg/zi), pregabalin 10 mg/kg/zi (maxim 600 mg/zi) sau placebo ca terapie adjuvantă. Procentul de subiecţi la care s-a obținut o reducere de cel puţin 50% a ratei convulsiilor PGTC a fost de 41,3%, 38,9% şi respectiv 41,7% pentru pregabalin 5 mg/kg/zi, pregabalin 10 mg/kg/zi şi respectiv placebo. Monoterapie (pacienţi recent diagnosticaţi) Pregabalin a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic controlat cu durată de 56 de săptămâni cu o schemă de administrare BID. Pregabalin nu a demonstrat non-inferioritate, comparativ cu lamotrigina, din punct de vedere al criteriului final de evaluare, constând în 6 luni fără convulsii. Pregabalin şi lamotrigina au fost similare din punct de vedere al siguranţei şi au fost la fel de bine tolerate. Tulburare anxioasă generalizată Pregabalin a fost investigat în 6 studii clinice controlate, cu durata de 4-6 săptămâni, un studiu la 13 vârstnici cu durata de 8 săptămâni şi un studiu pentru prevenirea recăderii pe termen lung, cu o fază în dublu-orb cu durata de 6 luni de prevenire a recăderii. Ameliorarea simptomelor din TAG, aşa cum este reflectată de scala Hamilton de evaluare a anxietăţii (HAM-A), s-a observat din prima săptămână. În studiile clinice controlate (cu durata de 4-8 săptămâni) la 52% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi 38% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o ameliorare cu cel puţin 50% a scorului HAM-A total între stadiul iniţial şi cel final al studiului. În cadrul studiilor clinice controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi cărora li s-a administrat pregabalin, decât la pacienţii la care s-a administrat placebo a fost raportată vedere înceţoşată, care a dispărut în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice controlate, testarea oftalmologică (incluzând testarea acuităţii vizuale, testarea formală a câmpului vizual şi examinarea fundoscopică prin dilatarea pupilei) a fost realizată la peste 3600 pacienţi. La aceşti pacienţi, acuitatea vizuală a fost redusă la 6,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat pregabalin şi la 4,8% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Modificările de câmp vizual au fost detectate la 12,4% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 11,7% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Modificările fundoscopice au fost observate la 1,7% dintre pacienţii tratați cu pregabalin şi la 2,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Starea de echilibru farmacocinetic pentru pregabalin este similară la voluntarii sănătoşi, pacienţii cu epilepsie care utilizează medicaţie antiepileptică și la pacienții cu durere cronică. Absorbţie Pregabalin se absoarbe rapid atunci când se administrează în condiții de repaus alimentar, cu atingerea concentraţiei plasmatice maxime într-o oră după administrarea atât a unei doze unice, cât şi a dozelor repetate. Biodisponibilitatea orală a pregabalinului este estimată la ≥90% şi este independentă de doză. După administrări repetate, starea de echilibru este atinsă în 24 până la 48 ore. Viteza de absorbţie a pregabalinului este scăzută atunci când se administrează concomitent cu alimentele, rezultând scăderea C max cu aproximativ 25-30% şi întârzierea t max cu aproximativ 2,5 ore. Totuşi, administrarea pregabalinului odată cu alimentele nu a prezentat efecte semnificative clinic asupra gradului de absorbţie a pregabalinului. Distribuţie În studiile preclinice, s-a demonstrat că pregabalin traversează bariera hematoencefalică la şoarece, şobolan şi maimuţă. S-a demonstrat că pregabalin traversează placenta la șobolan şi este prezentă în laptele femelelor de şobolan. La om, volumul aparent de distribuţie al pregabalinului după administrarea orală este de aproximativ 0,56 l/kg. Pregabalin nu se leagă de proteinele plasmatice. Metabolizare La om, pregabalin are o metabolizare neglijabilă. După administrarea unei doze de pregabalin marcată radioactiv, aproximativ 98% din radioactivitatea regasită în urină a fost sub formă de pregabalin netransformată. Derivatul N-metilat al pregabalinului, principalul metabolit al pregabalinului descoperit în urină, reprezintă 0,9% din doză. Studiile preclinice nu au relevat niciun indiciu al racemizării enantiomerului S al pregabalinului la enantiomer R. Eliminare Pregabalin se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală, sub formă de medicament netransformat. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al pregabalinului este de 6,3 ore. Clearance-ul plasmatic al pregabalinului şi clearance-ul renal sunt direct proporţionale cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2 Insuficienţă renală). La pacienţii cu afectare a funcţiei renale sau care efectuează ședințe de hemodializă este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 Tabelul 1). Liniaritate/non-liniaritate Farmacocinetica pregabalinului este liniară la doze mai mari decât doza zilnică recomandată. 14 Variabilitatea farmacocinetică inter-individuală pentru pregabalin este mică (<20%). Farmacocinetica în cazul administrării de dozelor repetate este predictibilă din datele pentru doza unică. De aceea, nu este necesară monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de pregabalin. Sex Studiile clinice evidenţiază că sexul nu influenţează clinic semnificativ concentraţiile plasmatice ale pregabalinului. Insuficienţă renală Clearance-ul pregabalinului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. În plus, pregabalin se elimină eficace din plasmă prin hemodializă (după 4 ore de hemodializă concentraţiile plasmatice ale pregabalinului sunt scăzute cu aproximativ 50%). Deoarece eliminarea renală este calea majoră de eliminare, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară scăderea dozelor, iar după efectuarea şedinţelor de hemodializă sunt necesare doze suplimentare (vezi pct. 4.2 Tabel 1). Insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece pregabalin nu are o metabolizare semnificativă la om şi se excretă în urină predominant sub formă de medicament netransformat, se poate afirma că insuficienţa hepatică nu afectează semnificativ concentraţiile plasmatice ale pregabalinului. Copii şi adolescenţi Farmacocinetica pregabalinului a fost evaluată la pacienţii copii şi adolescenţi cu epilepsie (grupe de vârstă: 1-23 luni, 2-6 ani, 7-11 ani şi 12-16 ani), cu scheme terapeutice de 2,5 mg/kg și zi, 5 mg/kg și zi, 10 mg/kg și zi şi 15 mg/kg și zi, într-un studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea. În general, după administrarea orală, în condiții de repaus alimentar, a pregabalinului, la pacienţii copii şi adolescenţi, timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost similar la toate grupele de vârstă şi a fost de 0,5 până la 2 ore după administrarea dozei. Parametrii C max şi ASC ai pregabalinului au crescut liniar cu creşterea dozei în cadrul fiecărei grupe de vârstă. ASC a fost mai mică cu 30% la pacienţii copii cu o greutate mai mică de 30 kg, pe baza unui clearance crescut, ajustat cu greutatea corporală, de 43% pentru aceşti pacienţi, în comparaţie cu pacienţii cu o greutate ≥30 kg. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost, în medie, de 3-4 ore la pacienţii copii cu vârsta de până la 6 ani şi de 4-6 ore la cei cu vârsta de 7 ani şi peste. Analiza farmacocinetică populaţională a arătat faptul că clearance-ul creatininei a fost o covariabilă semnificativă a clearance-ului oral al pregabalinului, greutatea corporală a fost o covariabilă semnificativă a volumului aparent de distribuiţie după administrarea orală, iar aceste relaţii sunt similare la pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi. Farmacocinetica pregabalinului la pacienţii cu vârsta sub 3 luni nu a fost studiată (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1). Vârstnici Clearance-ul pregabalinului tinde să scadă odată cu înaintarea în vârstă. Această scădere a clearance- ului oral al pregabalinului este în concordanță cu scăderea clearance-ului creatininei asociat cu înaintarea în vârstă. Scăderea dozelor de pregabalin poate fi necesară la pacienţi cu funcţie renală compromisă din cauza vârstei (vezi pct. 4.2 Tabelul 1). Mame care alăptează Farmacocinetica dozei de pregabalin 150 mg administrată la interval de 12 ore (doză zilnică de 300 mg) a fost evaluată la 10 femei care alăptau, la interval de cel puțin 12 săptămâni postpartum. Alăptarea a avut o influență mică sau nicio influență asupra farmacocineticii pregabalinului. Pregabalin a fost excretat în laptele uman, cu concentrații medii la starea de echilibru de aproximativ 76% din cele din plasma maternă. Doza estimată primită de sugari prin lapte (presupunând un consum mediu de lapte matern de 150 ml/kg greutate corporală pe zi) de la mame care au utilizat pregabalin în doză de 300 mg/zi sau doza maximă de 600 mg/zi, ar fi de 0,31, respectiv 0,62 mg/kg greutate corporală pe zi. Aceste doze estimate reprezintă aproximativ 7% din doza maternă zilnică totală calculată, exprimată în mg/kg greutate corporală. 15 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile convenţionale privind siguranţa farmacologică la animale, pregabalin a fost bine tolerat la doze relevante clinic. În studii privind toxicitatea după doze repetate la şobolan şi maimuţă s-au observat efecte asupra SNC, incluzând hipoactivitate, hiperactivitate şi ataxie. Creşterea incidenţei atrofiei retiniene observate frecvent la şobolanul vârstnic albinos s-a observat după expunerea îndelungată la pregabalin, de ≥ 5 ori mai mare decât expunerea medie la om, la doza maximă recomandată clinic. S-a demonstrat că pregabalin nu este teratogen la şoarece, şobolan sau iepure. Toxicitatea fetală la şobolan şi iepure a apărut doar la expuneri cu mult peste expunerea la om. În studii privind toxicitatea prenatală/postnatală, pregabalin induce toxicitate asupra dezvoltării embrionilor de şobolan la expuneri > 2 ori faţă de expunerea maximă recomandată la om. Reacţiile adverse asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele au fost observate numai la expuneri suficient mai mari faţă de expunerile terapeutice. Reacţiile adverse asupra organelor de reproducere masculine şi parametrilor spermei au fost reversibile şi au apărut numai la expuneri suficient de mari faţă de expunerile terapeutice sau au fost asociate cu procese degenerative spontane la nivelul organelor reproducătoare masculine la şobolan. Prin urmare aceste efecte au fost considerate cu relevanţă clinică scăzută sau lipsite de relevanţă clinică. Bateriile de teste in vitro şi in vivo au arătat că pregabalin nu este genotoxic. La şobolan şi la şoarece s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pregabalin, cu durata de 2 ani. La şobolan, nu s-a observat apariţia de tumori, la expuneri mai mari de 24 ori faţă de expunerea medie umană la doza clinică maximă recomandată, de 600 mg/zi. La şoarece, nu s-a observat creşterea incidenţei tumorale la expuneri similare cu expunerea medie la om, dar s-a observat o creştere a incidenţei hemangiosarcomului la expuneri mai mari. Mecanismul non-genotoxic al formaţiunilor tumorale induse de pregabalin la şoarece implică modificări trombocitare şi proliferare celulară endotelială asociată. Aceste modificări trombocitare nu au fost prezente la şobolan sau la om, fapt bazat pe datele clinice pe termen scurt şi pe termen lung limitat. Nu există dovezi care să sugereze un risc asociat la om. La puii de şobolan, tipurile de toxicitate nu diferă calitativ de cele observate la şobolanii adulţi. Totuşi, puii de şobolan sunt mult mai sensibili. La expuneri terapeutice, au existat dovezi de semne clinice la nivel de SNC, de hiperactivitate şi bruxism şi câteva modificări în procesul de creştere (întreruperea tranzitorie a creşterii în greutate). Efecte asupra ciclului de împerechere s-au observat la expuneri de 5 ori mai mari față de expunerea terapeutică la om. La puii de şobolan s-a observat reducerea răspunsului acustic neaşteptat, la 1-2 săptămâni după expunerea > de 2 ori expunerea terapeutică la om. La nouă săptămâni după expunere, acest efect nu s- a mai observat. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conținutul capsulei: Amidon de porumb Lactoză monohidrat Talc Corpul capsulei: Dioxid de titan (E 171) Gelatină Laurilsulfat de sodiu Apă purificată Capul capsulei: Siranalen 75 mg: Dioxid de titan (E 171) 16 Gelatină Albastru brevetat V (E131) Laurilsulfat de sodiu Apă purificată Siranalen 150 mg: Dioxid de titan (E 171) Gelatină Laurilsulfat de sodiu Apă purificată Siranalen 300 mg: Dioxid de titan (E 171) Gelatină Eritrozină (E127) Carmoizină (E 122) Albastru briliant FCF (E 133) Laurilsulfat de sodiu Apă purificată 6.2 Incompatilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Capsulele de Siranalen sunt disponibile în cutii cu blistere din PVC/Al sau din PVC-PVDC/Al conținând 14, 21, 30, 56, 84, 100 și 112 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale la eliminare. 7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Cipru 8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 13580/2020/01-14 13581/2020/01-14 13582/2020/01-14 17 9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări – Octombrie 2016 Reînnoirea autorizaţiei – Decembrie 2020 10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2024