AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11303/2018/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Monoxid de azot Messer 800 ppm (v/v) gaz medicinal comprimat 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Monoxid de azot (NO) 800 ppm (v/v). O butelie pentru gaz de 2 litri umplută la o presiune absolută de 200 bari furnizează 381 litri de gaz sub presiune de 1 bar la 15°C. O butelie pentru gaz de 10 litri umplută la o presiune absolută de 200 bari furnizează 1903 litri de gaz sub presiune de 1 bar la 15°C. O butelie pentru gaz de 20 litri umplută la o presiune absolută de 200 bari furnizează 3806 litri de gaz sub presiune de 1 bar la 15°C. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Gaz medicinal comprimat. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice în tratamentul nou-născuţilor cu gestaţie  34 săptămâni cu insuficienţă respiratorie hipoxică Monoxid de azot Messer, împreună cu dispozitivul de ventilaţie mecanică şi cu alte substanţe active corespunzătoare, este indicat:  asociată cu semne clinice sau ecocardiografice de hipertensiune pulmonară, pentru a ameliora oxigenarea şi a reduce nevoia de oxigenare prin membrană extracorporală.  ca parte a tratamentului hipertensiunii pulmonare peri- şi postoperatorii la adulţi şi nou-născuţi, sugari şi copii cu vârsta sub 1 an, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani, în asociere cu intervenţii chirurgicale cardiace, pentru scăderea selectivă a tensiunii arteriale pulmonare şi ameliorarea funcţiei ventriculare şi a oxigenării. 4.2 Doze şi mod de administrare Hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HTPPNN) Prescrierea de monoxid de azot trebuie supravegheată de un medic cu experienţă în terapie intensivă neonatală. Prescrierea trebuie limitată la secţiile neonatale care au beneficiat de instruire adecvată în utilizarea unui sistem de administrare a monoxidului de azot. Monoxid de azot Messer trebuie administrat doar conform prescripţiei unui neonatolog. Monoxid de azot Messer trebuie utilizat la nou-născuţi ventilaţi care pot necesita asistenţă > 24 ore. Monoxid de azot Messer trebuie utilizat doar după ce asistenţa respiratorie a fost optimizată. Acest lucru include optimizarea presiunii/volumului curent şi restabilirea pulmonară (surfactant, ventilaţie cu frecvenţă crescută şi presiune expiratorie finală pozitivă). 1 Hipertensiune pulmonară asociată cu intervenţie chirurgicală cardiacă Prescrierea de monoxid de azot trebuie supravegheată de un medic cu experienţă în anestezie cardiotoracică şi terapie intensivă. Prescrierea trebuie limitată la secţiile cardiotoracice care au beneficiat de instruire adecvată în utilizarea unui sistem de administrare a monoxidului de azot. Monoxidul de azot Messer trebuie administrat doar conform prescripţiei unui medic anestezist sau a unui medic ATI. Doze Hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HTPPNN) Doza maximă recomandată de Monoxid de azot Messer este de 20 ppm (părţi per milion) şi această doză nu trebuie depăşită. În cadrul studiilor clinice pivot, doza iniţială a fost de 20 ppm. Începând cât mai curând posibil şi în interval de 4-24 ore de terapie, doza trebuie redusă la 5 ppm, cu condiţia ca oxigenarea arterială să fie adecvată la această doză scăzută. Terapia cu monoxid de azot inhalat trebuie menţinută la 5 ppm până când se produce o ameliorare în oxigenarea nou-născutului, astfel încât FiO2 (fracţia de oxigen inspirat) să fie < 0,60. Tratamentul poate fi menţinut până la 96 ore sau până când a dispărut desaturarea primară a oxigenului, iar nou-născutul este gata să fie scos de la terapia cu Monoxid de azot Messer. Durata tratamentului este variabilă, dar în general este mai mică de patru zile. În caz de eşec privind răspunsul la monoxidul de azot inhalat, vezi pct. 4.4. Dezobişnuire Trebuie să se încerce întreruperea administrării de Monoxid de azot Messer după ce ventilaţia mecanică a fost redusă substanţial sau după 96 ore de terapie. Când se ia decizia de întrerupere a terapiei cu monoxid de azot inhalat, doza trebuie redusă la 1 ppm timp de 30 minute până la o oră. Dacă nu are loc nicio modificare a oxigenării în timpul administrării de Monoxid de azot Messer la 1 ppm, FiO2 trebuie crescută cu 10%, administrarea de Monoxid de azot Messer trebuie întreruptă, iar nou-născutul monitorizat îndeaproape pentru depistarea semnelor de hipoxemie. Dacă oxigenarea scade cu > 20%, terapia cu Monoxid de azot Messer trebuie reluată la 5 ppm şi întreruperea administrării de Monoxid de azot Messer trebuie luată din nou în considerare după 12-24 ore. Sugarii care nu pot fi scoşi de la terapia cu Monoxid de azot Messer într-un interval de 4 zile trebuie supuşi unui proces de diagnosticare atentă pentru alte boli. Hipertensiune pulmonară asociată cu intervenţie chirurgicală cardiacă Monoxid de azot Messer trebuie utilizat doar după optimizarea asistenţei conservatoare. În cadrul studiilor clinice, monoxidul de azot a fost administrat în asociere cu alte scheme de tratament standard în context perioperator, incluzând medicamente inotrope şi vasoactive. Monoxid de azot Messer trebuie administrat sub monitorizare atentă a hemodinamicii şi oxigenării. Nou-născuţi, sugari şi copii cu vârsta sub 1 an, copii şi adolescenţi cu vârsta 0-17 ani Doza iniţială de monoxid de azot inhalat este de 10 ppm. Doza poate fi crescută până la 20 ppm dacă doza mai scăzută nu a produs efecte clinice suficiente. Trebuie să se administreze doza minimă eficace, iar pentru dezobişnuire doza trebuie redusă la 5 ppm, cu condiţia ca tensiunea arterială pulmonară şi oxigenarea arterială sistemică să rămână adecvate la această doză scăzută. Datele clinice care susţin doza sugerată la categoria de vârstă 12-17 ani sunt limitate. Adulţi Doza iniţială de monoxid de azot inhalat este de 20 ppm (părți per milion) de gaz inhalat.. Doza poate fi crescută până la 40 ppm dacă doza mai scăzută nu a produs efecte clinice suficiente. Trebuie să se administreze doza minimă eficace, iar pentru dezobişnuire doza trebuie redusă la 5 ppm, cu condiţia ca tensiunea arterială pulmonară şi oxigenarea arterială sistemică să rămână adecvate la această doză scăzută. 2 Efectele monoxidului de azot inhalat sunt rapide, scăderea tensiunii arteriale pulmonare şi ameliorarea oxigenării fiind observate în interval de 5-20 minute. În caz de răspuns insuficient, doza poate fi titrată după cel puţin 10 minute. Trebuie analizată posibilitatea întreruperii tratamentului dacă nu se observă efecte fiziologice benefice după o probă terapeutică de 30 minute. Tratamentul poate fi iniţiat în orice moment perioperator pentru scăderea tensiunii pulmonare. În cadrul studiilor clinice, tratamentul a fost iniţiat adesea înainte de separarea de bypass-ul cardiopulmonar. Monoxidul de azot inhalat a fost administrat pe perioade de până la 7 zile în context perioperator, dar duratele obişnuite de tratament sunt 24-48 ore. Dezobişnuire Încercările de întrerupere a administrării de Monoxid de azot Messer trebuie iniţiate imediat ce parametri hemodinamici au fost stabilizaţi, în asociere cu întreruperea ventilaţiei mecanice şi a suportului inotrop. Întreruperea terapiei cu monoxid de azot inhalat trebuie efectuată treptat. Doza trebuie redusă gradat de la 1 ppm în decurs de 30 minute, cu observarea atentă a presiunii sistemice şi centrale şi apoi întreruptă. Trebuie să se încerce întreruperea cel puţin o dată la 12 ore, când pacientul este stabil, la o doză scăzută de Monoxid de azot Messer. O întrerupere prea rapidă a terapiei cu monoxid de azot inhalat prezintă riscul unei noi creşteri a tensiunii arteriale pulmonare, urmată de instabilitate circulatorie. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Monoxid de azot Messer la nou-născuţii prematuri cu vârsta gestaţională sub 34 săptămâni nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Mod de administrare Pentru administrare endotraheopulmonară. Monoxidul de azot este administrat pacientului prin ventilaţie mecanică după diluarea cu un amestec de oxigen/aer, utilizând un sistem aprobat de administrare a monoxidului de azot (marcat CE). Înainte de începerea terapiei, în timpul instalării, asiguraţi-vă că setarea dispozitivului corespunde cu concentraţia de gaz din butelie. Sistemul de administrare trebuie să furnizeze o concentraţie constantă de Monoxid de azot Messer inhalat, indiferent de ventilator. Cu un ventilator neonatal cu flux continuu, acest lucru se poate realiza prin administrarea unui debit scăzut de Monoxid de azot Messer în membrul inspirator al circuitului de ventilaţie mecanică. Ventilaţia neonatală cu flux intermitent poate fi asociată cu valori extreme ale concentraţiei de acid nitric. Sistemul de administrare a monoxidului de azot pentru ventilaţie cu flux intermitent trebuie să fie adecvat pentru a evita valorile extreme ale concentraţiei de monoxid de azot. Concentraţia de Monoxid de azot Messer inspirat trebuie măsurată continuu în membrul inspirator al circuitului din apropierea pacientului. De asemenea, trebuie măsurate concentraţiile de dioxid de azot (NO2) şi FiO2 în acelaşi loc, utilizând un echipament de monitorizare calibrat şi aprobat (marcat CE). Pentru siguranţa pacientului, trebuie setate alarme corespunzătoare pentru Monoxid de azot Messer (± 2 ppm din doza prescrisă), NO2 (1 ppm) şi FiO2 (± 0,05). Presiunea gazului din butelia cu Monoxid de azot Messer trebuie afişată pentru a permite înlocuirea la timp a buteliei fără întreruperi accidentale ale tratamentului şi trebuie să fie disponibile butelii cu gaz de rezervă pentru a asigura o înlocuire promptă. Terapia cu Monoxid de azot Messer trebuie să fie disponibilă pentru ventilaţie manuală, de exemplu aspiraţie, transportul pacientului şi resuscitare. În cazul unei defectări a sistemului sau al unei pene de curent, trebuie să fie disponibilă o sursă de alimentare de rezervă alimentată de la baterie şi un sistem de rezervă de administrare a monoxidului de 3 azot. Sursa de alimentare a echipamentului de monitorizare trebuie să fie independentă de funcţia dispozitivului de administrare. Limita superioară a expunerii (expunerea medie) la monoxid de azot pentru personal, definită de legislaţia muncii, este de 25 ppm la 8 ore (30 mg/m3) în majoritatea ţărilor, iar limita corespunzătoare pentru NO2 este de 2-3 ppm (4-6 mg/m3). Instruire în vederea administrării Principalele elemente care trebuie incluse în instruirea personalului din spital sunt următoarele. Instalare şi racorduri corecte - Racordurile la butelia cu gaz şi la circuitul de ventilaţie mecanică a pacientului Setarea dispozitivului la concentraţia corectă de monoxid de azot care urmează să fie Operare - Procedura listei de verificare înainte de utilizare (o serie de etape necesare imediat înainte de iniţierea tratamentului în cazul fiecărui pacient pentru a exista siguranţa că sistemul funcţionează în mod corespunzător şi că acesta este curăţat de NO2) - administrată - - - - - - Setarea monitoarelor de NO, NO2 şi O2 pentru limitele superioare şi inferioare de alarmă Utilizarea sistemului manual de administrare de rezervă Procedurile de schimbare corectă a buteliilor cu gaz şi de purjare a sistemului Alarme pentru depanare Calibrarea monitorului de NO, NO2 şi O2 Proceduri lunare de verificare a performanţelor sistemului Monitorizarea formării de methemoglobină (MetHb) Se cunoaşte că nou-născuţii şi sugarii prezintă o activitate diminuată a MetHb-reductazei comparativ cu adulţii. Concentraţia methemoglobinei trebuie măsurată în interval de o oră de la iniţierea terapiei cu Monoxid de azot Messer, utilizând un analizor care poate face distincţia în mod fiabil între hemoglobina fetală şi methemoglobină. Dacă este > 2,5%, doza de Monoxid de azot Messer trebuie redusă şi poate fi avută în vedere administrarea de medicamente reducătoare, de exemplu albastru de metilen. Cu toate că o creştere semnificativă a concentraţiei de methemoglobină este neobişnuită, dacă primul nivel este scăzut, este prudent să se repete măsurarea methemoglobinei zilnic sau o dată la două zile. La adulţii supuşi unor intervenţii chirurgicale cardiace, concentraţia methemoglobinei trebuie măsurată în interval de o oră de la iniţierea terapiei cu Monoxid de azot Messer NO. Dacă fracţia de methemoglobină creşte la un nivel care poate compromite administrarea adecvată de oxigen, doza de Monoxid de azot Messer trebuie redusă şi poate fi avută în vedere administrarea de medicamente reducătoare, de exemplu albastru de metilen. Monitorizarea formării de dioxid de azot (NO2) Imediat înainte de iniţierea tratamentului la fiecare pacient, trebuie aplicată procedura corectă de purjare a sistemului de NO2. Concentraţia de NO2 trebuie menţinută la un nivel cât mai redus posibil şi întotdeauna < 0,5 ppm. Dacă NO2 este > 0,5 ppm, sistemul de administrare trebuie evaluat pentru detectarea unei eventuale defecţiuni, analizorul de NO2 trebuie recalibrat, iar Monoxidul de azot Messer şi/sau FiO2 trebuie reduse, dacă este posibil. Dacă apare o modificare neaşteptată a concentraţiei de Monoxid de azot Messer, sistemul de administrare trebuie evaluat pentru detectarea unei eventuale defecţiuni, iar analizorul trebuie recalibrat. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4 Nou-născuţii cunoscuţi a fi dependenţi de şunt sanguin dreapta-stânga sau stânga-dreapta semnificativ. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Răspuns inadecvat Dacă se consideră că răspunsul clinic este inadecvat la 4-6 ore de la iniţierea tratamentului cu Monoxid de azot Messer, trebuie avute în vedere următoarele: Pentru pacienţii care vor fi trimişi la alt spital, pentru a preveni agravarea stării lor la întreruperea bruscă a administrării de Monoxid de azot Messer, trebuie să se asigure disponibilitatea monoxidului de azot în timpul transportului. Trebuie avute în vedere măsuri de urgenţă, precum oxigenarea prin membrană extracorporală (ECMO), dacă există, în situaţia unei deteriorări continue sau a lipsei ameliorării, definite de criterii pe baza circumstanţelor locale. Grupe speciale de pacienţi În cadrul studiilor clinice nu s-a demonstrat eficacitatea utilizării de monoxid de azot inhalat la pacienţii cu hernie diafragmatică congenitală. Tratamentul cu monoxid de azot inhalat poate agrava insuficienţa cardiacă în situaţia unui şunt stânga-dreapta. Această situaţie este determinată de vasodilataţii pulmonare nedorite cauzate de monoxidul de azot inhalat, ceea ce duce la o creştere şi mai mare a hiperperfuziei pulmonare preexistente, putând determina astfel insuficienţă cardiacă anterogradă sau retrogradă. Prin urmare, se recomandă ca, înainte de administrarea monoxidului de azot, să se efectueze cateterismul arterei pulmonare sau examinarea ecocardiografică a hemodinamicii centrale. Monoxidul de azot inhalat trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu defect cardiac complex, în care tensiunea ridicată din artera pulmonară este importantă pentru menţinerea circulaţiei. De asemenea, monoxidul de azot inhalat trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu funcţie ventriculară stângă compromisă şi presiune capilară pulmonară (PCP) crescută la nivelul iniţial, întrucât aceştia pot prezenta un risc crescut de apariţie a insuficienţei cardiace (de exemplu edem pulmonar). Întreruperea terapiei Administrarea de Monoxid de azot Messer nu trebuie întreruptă brusc deoarece poate determina creşterea presiunii arteriale pulmonare (PAP) şi/sau scăderea oxigenării sanguine (PaO2). Scăderea oxigenării şi creşterea PAP se pot produce, de asemenea, la nou-născuţii fără un răspuns evident la administrarea de Monoxid de azot Messer. Dezobişnuirea de monoxidul de azot inhalat trebuie efectuată cu prudenţă. La pacienţii transportaţi la alte unităţi medicale pentru tratament suplimentar, care necesită continuarea administrării de monoxid de azot inhalat, trebuie să se ia măsuri pentru a asigurarea administrării continue de monoxid de azot inhalat în timpul transportului. Medicul trebuie să aibă acces, la patul pacientului, la un sistem de administrare de monoxid de azot de rezervă. Formarea de methemoglobină O mare porţiune de monoxid de azot pentru inhalare este absorbită sistemic. Produşii finali ai monoxidului de azot care intră în circulaţia sistemică sunt în principal methemoglobina şi nitratul. Concentraţiile de methemoglobină din sânge trebuie monitorizate, vezi pct. 4.2. Formarea de dioxid de azot (NO2) NO2 se formează rapid în amestecurile de gaze care conţin monoxid de azot şi O2, iar monoxidul de azot poate astfel determina inflamaţii şi leziuni la nivelul căilor respiratorii. Doza de monoxid de azot trebuie redusă în cazul în care concentraţia de NO2 depăşeşte 0,5 ppm. Efecte asupra trombocitelor Modelele animale au arătat că monoxidul de azot poate interacţiona cu hemostaza, având ca rezultat o durată crescută de sângerare. Datele la subiecţi umani adulţi sunt contradictorii şi nu s-a produs nicio creştere a complicaţiilor hemoragice în cadrul studiilor randomizate controlate efectuate la pacienţi neonatali născuţi la termen şi aproape de termen cu insuficienţă respiratorie hipoxică. 5 Se recomandă monitorizarea periodică a hemostazei şi măsurarea timpului de sângerare pe parcursul administrării de Monoxid de azot Messer mai mult de 24 ore pacienţilor cu modificări funcţionale sau cantitative ale trombocitelor, cu un factor scăzut de coagulare sau care urmează tratament anticoagulant. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Pe baza datelor disponibile, nu se poate exclude o interacţiune semnificativă din punct de vedere clinic cu alte medicamente utilizate în tratamentul insuficienţei respiratorii hipoxice. Ar putea exista un efect cumulativ cu Monoxid de azot Messer asupra riscului de apariţie a methemoglobinemiei cu substanţe donoare ale monoxidului de azot, incluzând nitroprusiat de sodiu şi nitroglicerină. Monoxidul de azot a fost administrat în condiții de siguranță în asociere cu tolazolină, dopamină, dobutamină, steroizi, surfactant și ventilație de mare frecvență. Utilizarea concomitentă cu alte vasodilatatoare (de exemplu sildenafil) nu este studiată pe scară largă. Datele disponibile sugerează efecte cumulative asupra circulaţiei centrale, tensiunii arteriale pulmonare şi performanţelor ventriculului drept. Asocierea monoxidului de azot inhalat cu alte vasodilatatoare care acţionează prin intermediul sistemelor cGMP sau cAMP trebuie efectuată cu prudenţă. Există un risc crescut de formare a methemoglobinei dacă se administrează substanţe cu tendinţă cunoscută de creştere a concentraţiilor de methemoglobină concomitent cu monoxidul de azot (de exemplu nitraţi alchilici şi sulfamide). Substanţele cunoscute a cauza concentraţii crescute de methemoglobină trebuie astfel utilizate cu prudenţă în timpul terapiei cu monoxid de azot inhalat. Prilocaina, administrată pe cale orală, parenterală sau topică poate cauza methemoglobinemie. Este necesară prudenţă atunci când se administrează Monoxid de azot Messer în acelaşi timp cu medicamente ce conţin prilocaină. În prezenţa oxigenului, monoxidul de azot se oxidează rapid în derivaţi care sunt toxici pentru epiteliul bronşic şi membrana alveolo-capilară. Dioxidul de azot (NO2) este principala substanţă formată şi poate determina inflamaţii şi leziuni la nivelul căilor respiratorii. Există, de asemenea, date la animale care sugerează o susceptibilitate crescută la infecţii ale căilor respiratorii în urma expunerii la concentraţii scăzute de NO2. În timpul tratamentului cu monoxid de azot, concentraţia de NO2 trebuie să fie < 0,5 ppm în intervalul de dozare a monoxidului de azot < 20 ppm. Dacă, în orice moment, concentraţia de NO2 depăşeşte 1 ppm, doza de monoxid de azot trebuie redusă imediat. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind monitorizarea formării de NO2. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea monoxidului de azot la femeile gravide sunt inexistente. Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă monoxidul de azot se excretă în laptele uman. Monoxid de azot Messer nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau alăptării. Fertilitatea Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu sunt relevante. 6 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Întreruperea bruscă a administrării de monoxid de azot inhalat poate determina o reacţie de rebound, care constă în scăderea oxigenării şi creşterea presiunii centrale, urmată de scăderea tensiunii arteriale sistemice. Reacţia de rebound este cea mai frecventă reacţie adversă observată în asociere cu utilizarea clinică a monoxidului de azot inhalat. Reacţia de rebound poate fi observată la început, dar şi mai târziu în timpul tratamentului. În cadrul unui studiu clinic (NINOS), grupurile de tratament au fost similare în ceea ce priveşte incidenţa şi severitatea hemoragiei intracraniene, hemoragiei de gradul IV, leucomalaciei periventriculare, infarctului cerebral, convulsiilor care au necesitat tratament cu anticonvulsivante, hemoragiei pulmonare sau hemoragiei gastro-intestinale. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse (RAM) care au fost raportate în urma utilizării de monoxid de azot inhalat fie din studiul CINGRI, efectuat la 212 nou-născuţi, fie din experienţa ulterioară punerii pe piaţă a medicamentului la nou-născuţi (cu vârsta ≤ 1 lună). Categoriile de frecvenţă prezentate utilizează următoarea convenţie: Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută (≥1/10) (≥1/100 şi <1/10) (≥1/1000 şi <1/100) (≥1/10000 şi <1/1000) (<1/10000) (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte Trombocitopeniea - Methemoglobinemiea - rare - - - - Cu frecvenţă necunoscută - Bradicardieb (în urma întreruperii bruşte a terapiei) - Hipoxieb,d Dispneec Disconfort toracicc Uscăciune a gâtuluic Cefaleec Ameţealăc - - Hipotensiune arterialăa,b,d Atelectaziea - - - - - - - - - Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări ale sistemului nervos - - - - a Identificate din studiul clinic b Identificate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă c Identificate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă, manifestate de personalul medical în urma expunerii accidentale 7 d Date din cadrul supravegherii siguranţei după punerea pe piaţă (PMSS), efecte asociate cu întreruperea bruscă a administrării medicamentului şi/sau defectarea sistemului de administrare. Au fost descrise reacţii de rebound rapide, cum ar fi vasoconstricţie pulmonară accentuată şi hipoxie, în urma întreruperii bruşte a terapiei cu monoxid de azot inhalat, precipitând colapsul cardiovascular. Descrierea reacţiilor adverse selectate Terapia cu monoxid de azot inhalat poate determina o creştere a concentraţiei de methemoglobină. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptome Supradozajul cu Monoxid de azot Messer se manifestă prin creşteri ale concentraţiilor de methemoglobină şi de NO2. Concentraţia crescută de NO2 poate cauza leziuni pulmonare acute. Creşterea concentraţiei de methemoglobină reduce capacitatea sistemului circulator de a transporta oxigen. Tratament În cadrul studiilor clinice, concentraţiile de NO2 > 3 ppm sau concentraţiile de methemoglobină > 7% au fost tratate prin reducerea dozei sau întreruperea administrării de monoxid de azot inhalat. Methemoglobinemia care nu dispare după reducerea dozei sau întreruperea terapiei poate fi tratată prin administrare intravenoasă de vitamina C, administrare intravenoasă de albastru de metilen sau prin transfuzii de sânge, în funcţie de situaţia clinică. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tratamentul aparatului respirator, codul ATC: R07AX01 Mecanism de acţiune Monoxidul de azot este un compus produs de numeroase celule din organism. Acesta relaxează muşchiul neted vascular prin legarea guanilat-ciclazei citosolice de hem, activând guanilat-ciclaza şi crescând concentraţiile intracelulare de guanozină 3’,5’ciclic monofosfat, care cauzează apoi vasodilataţia. Atunci când este inhalat, monoxidul de azot produce vasodilataţie pulmonară selectivă. Efecte farmacodinamice Monoxidul de azot pare să crească presiunea parţială a oxigenului arterial (PaO2) prin dilatarea vaselor pulmonare în zonele mai bine ventilate ale plămânului, redistribuind fluxul sanguin pulmonar din regiunile plămânului cu raporturi de ventilaţie/perfuzie (V/Q) scăzute spre regiunile cu raporturi normale. Hipertensiunea pulmonară persistentă a nou-născutului (HTPPNN) se produce ca defect de dezvoltare primar sau ca o afecţiune secundară altor boli precum sindromul de aspiraţie a meconiului (SAM), pneumonia, sepsisul, boala membranelor hialine, hernia diafragmatică congenitală (HDC) şi hipoplazia pulmonară. În aceste afecţiuni, rezistenţa vasculară pulmonară (RVP) este ridicată, ceea ce determină hipoxemie secundară şuntului sanguin dreapta-stânga prin ductul arterial şi foramen ovale persistente. La nou-născuţii cu HTPPNN, monoxidul de azot inhalat poate ameliora oxigenarea (după cum s-a indicat prin creşteri semnificative ale PaO2). 8 Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea monoxidului de azot inhalat a fost investigată la nou-născuţii la termen şi aproape de termen cu insuficienţă respiratorie hipoxică rezultată dintr-o varietate de etiologii. În cadrul studiului NINOS, 235 nou-născuţi cu insuficienţă respiratorie hipoxică au fost randomizaţi pentru a li se administra 100% O2 cu (n=114) sau fără (n=121) monoxid de azot, majoritatea cu o concentraţie iniţială de 20 ppm cu dezobişnuire pe cât posibil la doze mai mici şi o durată medie de expunere de 40 ore. Obiectivul acestui studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo a fost de a determina dacă monoxidul de azot inhalat ar reduce incidenţa decesului şi/sau a iniţierii oxigenării prin membrană extracorporală (ECMO). Nou-născuţii cu un răspuns incomplet la 20 ppm au fost evaluaţi pentru un răspuns la 80 ppm de monoxid de azot sau gaz de control. Incidenţa combinată a decesului şi/sau iniţierii ECMO (criteriul final principal definit prospectiv) a arătat un avantaj semnificativ pentru grupul tratat cu monoxid de azot (46% faţă de 64%, p=0,006). Datele au mai sugerat lipsa beneficiilor suplimentare pentru doza mai ridicată de monoxid de azot. Reacţiile adverse înregistrate s- au produs cu rate de incidenţă similare la ambele grupuri. Examinările de urmărire la vârsta de 18-24 luni au fost similare la ambele grupuri în ceea ce priveşte evaluările psihice, motorii, audiologice şi neurologice. În cadrul studiului CINRGI, 186 nou-născuţi la termen şi aproape de termen cu insuficienţă respiratorie hipoxică au fost randomizaţi pentru a li se administra fie monoxid de azot (n=97), fie gaz nitric (placebo; n=89), cu o doză iniţială de 20 ppm redusă la 5 ppm în interval de 4 până la 24 ore, cu o durată medie de expunere de 44 ore. Criteriul final principal definit prospectiv l-a reprezentat primirea de ECMO. Semnificativ mai puţini nou-născuţi din grupul tratat cu monoxid de azot au necesitat ECMO comparativ cu grupul de control (31% faţă de 57%, p<0,001). Grupul tratat cu monoxid de azot a prezentat o oxigenare semnificativ ameliorată, măsurată în funcţie de PaO2, OI şi gradientul alveolar-arterial (p<0,001 pentru toţi parametri). Din cei 97 pacienţi trataţi cu monoxid de azot, la 2 (2%) administrarea medicamentului de studiu a fost întreruptă din cauza concentraţiilor de methemoglobină > 4%. Frecvenţa şi numărul de reacţii adverse au fost similare la ambele grupuri de studiu. La pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale cardiace se observă frecvent o creştere a tensiunii arteriale pulmonare din cauza vasoconstricţiei pulmonare. S-a demonstrat că monoxidul de azot inhalat reduce selectiv rezistenţa vasculară pulmonară şi scade hipertensiunea arterială pulmonară. Aceasta poate creşte fracţia de ejecţie a ventriculului drept. La rândul lor, aceste efecte determină îmbunătăţirea circulaţiei sanguine şi a oxigenării în circulaţia pulmonară. În cadrul studiului INOT27, 795 sugari prematuri (VG < 29 săptămâni) cu insuficienţă respiratorie hipoxică au fost randomizaţi pentru a li se administra fie monoxid de azot (n=395) în doză de 5 ppm, fie azot (placebo n=400), începând cu primele 24 ore de viaţă, şi trataţi timp de cel puţin 7 zile, până la 21 zile. Rezultatul principal, al criteriilor finale combinate de eficacitate, constând în deces sau boală bronhopulmonară (BBP) la vârsta gestaţională (VG) de 36 săptămâni, nu a fost semnificativ diferit de la un grup la altul, chiar şi în cazul ajustării în funcţie de vârsta gestaţională ca covariabilă (p=0,40) sau de greutatea la naştere ca covariabilă (p=0,41). Incidenţa globală a hemoragiei intraventriculare a fost de 114 (28,9%) în rândul nou-născuţilor trataţi cu NO comparativ cu 91 (22,9%) în rândul grupului de control. Numărul total de decese în săptămâna 36 a fost puţin mai mare în grupul cu NO; 53/395 (13,4%) comparativ cu 42/397 (10,6%) în grupul de control. Studiul INOT25, care a investigat efectele NO la nou-născuţi prematuri cu hipoxie, nu a indicat o îmbunătăţire a numărului de pacienţi vii fără BBP. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa hemoragiei intraventriculare sau a decesului în acest studiu. Studiul BALLR1, care a evaluat, de asemenea, efectele NO la nou-născuţi prematuri, dar în care tratamentul cu NO a fost iniţiat la 7 zile şi în doză de 20 ppm, a constatat o creştere semnificativă a numărului de nou-născuţi vii fără BBP în săptămâna gestaţională 36, 121 (45% comparativ cu 95 (35,4%)) p<0,028. Nu s-au observat semne ale unei creşteri a reacţiilor adverse în acest studiu. Monoxidul de azot intră în reacţie chimică cu oxigenul, formând dioxid de azot. 9 Monoxidul de azot are un electron liber, care face ca molecula să fie reactivă. În ţesutul biologic, monoxidul de azot poate forma peroxinitrit cu superoxidul (O2 determina leziuni tisulare prin alte reacţii de oxido-reducere. În plus, monoxidul de azot are afinitate pentru metaloproteine şi poate reacţiona de asemenea cu grupările de SH din proteine, formând compuşi nitrozilici. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a reactivităţii chimice a monoxidului de azot în ţesuturi. Studiile arată că monoxidul de azot prezintă efecte farmacodinamice pulmonare la concentraţii de numai 1 ppm în căile respiratorii. -), un compus instabil care poate Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu monoxid de azot inhalat la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiunea pulmonară persistentă şi alte boli cardiopulmonare. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie şi distribuţie Farmacocinetica monoxidului de azot a fost studiată la adulţi. Monoxidul de azot este absorbit sistemic în urma inhalării. Cea mai mare parte a acestuia traversează patul capilar pulmonar unde se combină cu hemoglobina care este 60% până la 100% saturată cu oxigen. La acest nivel de saturare cu oxigen, monoxidul de azot se combină predominant cu oxihemoglobina pentru a produce methemoglobină şi nitrat. La un nivel scăzut de saturare cu oxigen, monoxidul de azot se poate combina cu dezoxihemoglobina pentru a forma temporar nitrozilhemoglobină, care este transformată în oxizi nitrici şi methemoglobină în urma expunerii la oxigen. În cadrul sistemului pulmonar, monoxidul de azot se poate combina cu oxigenul şi apa producând dioxid de azot, respectiv nitrit, care interacţionează cu oxihemoglobina pentru a produce methemoglobină şi nitrat. Astfel, produsele finale ale monoxidului de azot care intră în circulaţia sistemică sunt în principal methemoglobina şi nitratul. Metabolizare Dispunerea methemoglobinei a fost investigată la nou-născuţii cu insuficienţă respiratorie în funcţie de timp şi concentraţia de expunere la monoxidul de azot. Concentraţiile de methemoglobină cresc în primele 8 ore de expunere la monoxid de azot. Concentraţiile medii de methemoglobină au rămas sub 1% la grupul cu placebo şi la grupurile tratate cu monoxid de azot în doză de 5 ppm şi 20 ppm, dar au atins aproximativ 5% la grupul tratat cu monoxid de azot în concentraţie de 80 ppm. Au fost atinse concentraţii de methemoglobină > 7% doar la pacienţii cărora li s-a administrat doza de 80 ppm, reprezentând 35% din grup. Timpul mediu de atingere a concentraţiei maxime de methemoglobină a fost de 10 ± 9 (AS) ore (în medie 8 ore) la aceşti 13 pacienţi; un singur pacient nu a depăşit 7% înainte de 40 de ore. Eliminare Nitratul a fost identificat ca metabolitul predominant al monoxidului de azot excretat în urină, reprezentând > 70% din doza de monoxid de azot inhalat. Nitratul este eliminat din plasmă pe cale renală la rate care se apropie de rata de filtrare glomerulară. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, indicând o relevanţă mică în utilizarea clinică. Toxicitatea acută este legată de anoxia determinată de concentraţiile crescute de methemoglobină. Monoxidul de azot este genotoxic în unele sisteme de testare. Nu s-au observat dovezi ale vreunor efecte carcinogene la expuneri prin inhalare până la doza recomandată (20 ppm) la șobolan, timp de 20 ore/zi timp de până la doi ani. Nu s-au investigat expuneri mai crescute. Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 10 6.1 Lista excipienţilor Azot. 6.2 Incompatibilităţi În prezența oxigenului NO formează rapid NO2, vezi pct. 4.5. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 50°C. Trebuie respectate toate reglementările privind manipularea recipientelor sub presiune. A se păstra în butelia pentru gaz originală. A nu se transfera conţinutul din butelia pentru gaz originală în altă butelie pentru gaz. Păstraţi buteliile cu gaz în interior, în încăperi bine aerisite sau în exterior, în magazii aerisite unde sunt ferite de ploaie şi lumina directă a soarelui. Feriţi buteliile cu gaz de şocuri, căderi, materiale oxidante şi inflamabile, umezeală, surse de căldură sau aprindere. Păstrarea în departamentul farmaceutic Buteliile cu gaz trebuie păstrate într-un loc aerisit, curat şi încuiat, destinat exclusiv păstrării gazului medicinal. În acest loc, un spaţiu separat trebuie dedicat păstrării buteliilor ce conţin monoxid de azot. Păstrarea în departamentul medical Butelia cu gaz trebuie amplasată într-un loc dotat cu materialele corespunzătoare pentru a menţine butelia cu gaz în poziţie verticală. Transportul buteliilor cu gaz Buteliile cu gaz trebuie transportate cu ajutorul unor materiale corespunzătoare, pentru a le proteja împotriva riscurilor de şocuri şi căderi. În timpul transferurilor pacienţilor trataţi cu Monoxid de azot Messer NO între spitale sau în cadrul spitalelor, buteliile cu gaz trebuie ambalate fix şi menţinute în poziţie verticală, pentru a se evita riscul căderii sau al unui debit modificat necorespunzător. De asemenea, trebuie acordată o atenţie deosebită fixării regulatorului de presiune pentru a se evita riscul unor defectări accidentale. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului O butelie pentru gaz din aluminiu de 2 litri, de 10 litri și de 20 litri (identificare după calota acvamarin şi corpul alb) umplută la o presiune de 200 bari, prevăzută cu o valvă de menţinere a presiunii reziduale din oţel inoxidabil, cu racord de ieşire specific. Capacitatea de apă a recipientului (l) 2 10 20 Cantitatea echivalentă de monoxid de azot gazos în litri la 1 bar şi 15°C 381 1903 3806 Mărimi de ambalaj: Butelie pentru gaz din aluminiu de 2 litri 11 Butelie pentru gaz din aluminiu de 10 litri Butelie pentru gaz din aluminiu de 20 litri 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Instrucţiuni de utilizare/manipulare a Monoxidului de azot Messer La conectarea unei butelii cu Monoxid de azot Messer la sistemul de administrare, asiguraţi-vă întotdeauna că butelia conţine aceeaşi concentraţie pentru care este configurat sistemul. trebuie să se verifice starea corespunzătoare a materialului înainte de utilizare buteliile cu gaz trebuie ambalate fix pentru a preveni căderea valva nu trebuie deschisă cu violenţă, ci lent nu trebuie să se utilizeze o butelie cu gaz a cărei valvă nu este protejată cu un capac sau o Pentru a se evita orice incidente, trebuie respectate cu stricteţe următoarele instrucţiuni. - - - - carcasă - utilizări pentru a preveni inhalarea de dioxid de azot - distribuitorului/fabricantului - de etanşare o valvă defectă nu trebuie să fie nici utilizată, nici reparată. Aceasta trebuie returnată regulatorul de presiune trebuie purjat de amestecul azot-monoxid de azot înaintea fiecărei noi regulatorul de presiune nu trebuie strâns cu cleştele, din cauza riscului de deteriorare a garniturii Toate echipamentele utilizate la administrarea de monoxid de azot, incluzând conectorii, tubulatura şi circuitele, trebuie să fie fabricate din materiale compatibile cu gazul. Din punct de vedere al coroziunii, sistemul de administrare poate fi împărțit în două zone: 1) De la supapa buteliei cu gaz la umidificator (gaz uscat) și 2) De la umidificator la orificiul de evacuare (gaz umed care poate conține NO2). Testele arată că amestecurile de monoxid de azot uscat pot fi utilizate în asociere cu majoritatea materialelor. Cu toate acestea, prezența dioxidului de azot și a umidității creează o atmosferă agresivă. Dintre materialele metalice de construcție, poate fi recomandat numai oțelul inoxidabil. Polimerii testați care pot fi utilizați în sistemele de administrare de monoxid de azot includ polietilena (PE) și polipropilena (PP). Nu trebuie să se utilizeze cauciuc butilic, poliamidă și poliuretan. Politrifluorocloroetilena, copolimerul hexafluoropropen-viniliden și politetrafluoretilena au fost utilizate masiv în asociere cu monoxidul de azot pur și alte gaze corozive. Acestea au fost considerate inerte în atât de mare măsură încât nu a fost necesară testarea. Este interzisă instalarea unui sistem de tuburi de monoxid de azot cu o stație de alimentare cu butelii de gaz, rețea fixă și unități terminale. În general, nu este necesară eliminarea gazului în exces, însă trebuie luată în considerare calitatea aerului din mediul de la locul de muncă, iar concentrațiile reziduale de NO sau NO2/NOx trebuie să nu depășească limitele de expunere ocupațională stabilite la nivel național. Expunerea accidentală la monoxid de azot a personalului spitalicesc a fost asociată cu evenimente adverse (vezi pct. 4.8). Instrucţiuni de eliminare a buteliei pentru gaz Butelia pentru gaz nu trebuie aruncată când este goală. Buteliile pentru gaz golite vor fi colectate de furnizor. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Messer Romania Gaz SRL Str. Delea Veche nr. 24, Corp A, Etaj 3, 024102 Bucureşti S2 România 12 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11303/2018/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Decembrie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie 2018 13