AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 8467/2016/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Neurotop retard 600 mg comprimate cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine carbamazepină 600 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat cu eliberare prelungită. Comprimate oblongi, de culoare albă până la uşor gălbui, cu o linie mediană de rupere pe ambele feţe. Comprimatul poate fi divizat în jumătăţi egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice - - - - - - Crize epileptice de tip grand mal, convulsii focale, convulsii având originea în lobul temporal, forme complexe de convulsii, convulsii cu predominenţa modificărilor psihice; Crize maniacale; Profilaxia recăderilor în tulburarea bipolară la bolnavii la care tratamentul cu litiu este ineficient sau contraindicat; Nevralgie de trigemen; Neuropatie diabetică; Sindrom de sevraj la alcool. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Pentru doze mai mici este disponibil Neurotop retard 300 mg comprimate cu eliberare prelungită. Terapie anticonvulsivantă Se recomandă o doză iniţială mică de carbamazepină, care se creşte treptat, simultan cu reducerea treptată a dozelor de anticonvulsivante administrate anterior. Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi chineză Han trebuie testaţi în vederea depistării HLA-B* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un indicator de risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării carbamazepinei (Vezi informaţiile despre testarea genetică şi reacţiile cutanate la pct. 4.4). Adulţi şi copii cu vârsta peste 10 ani: În general, tratamentul trebuie început cu 150 mg carbamazepină, de două ori pe zi, crescându-se apoi treptat până se atinge doza individuală optimă. Acest mod de administrare este valabil pentru doze cuprinse între 800-1200 mg, administrate divizat în 2 prize. 1 La adulţi, în cazuri individuale, se pot administra 1600 până la 2000 mg. Copii cu vârsta cuprinsă între 6 - 10 ani: Doza recomandată este de 15 - 20 mg carbamazepină/kg corp zilnic: 150-300 mg carbamazepină de două ori pe zi (dimineaţa şi seara) Crize maniacale şi profilaxia recăderilor în tulburarea bipolară Doza zilnică variază în intervalul 300-1500 mg carbamazepină. În general, doza zilnică de 600 mg carbamazepină este împărţită în 2 prize. Se recomandă ca în tratamentul crizelor maniacale acute, creşterea dozelor să se facă relativ rapid, în timp ce, în profilaxia recăderilor în tulburarea bipolară creşterea trebuie făcută treptat astfel încât să se obţină tolerabilitatea optimă. Nevralgia de trigemen În general, doza iniţială este de 300 mg carbamazepină pe zi, urmând apoi o creştere treptată până la dispariţia durerii. Ulterior, doza minimă eficace trebuie stabilită prin reducerea progresivă a dozei. Doza medie zilnică este de 600 mg carbamazepină. Neuropatia diabetică Doza medie de întreţinere este de 600 mg carbamazepină pe zi, administrată fie într-o singură doză fie divizată în două doze de 300 mg carbamazepină, dimineaţa şi seara. Simptome acute în cadrul sindromului de sevraj la alcool Doza medie zilnică este de 600 mg carbamazepină. În cazuri severe, pot fi administrate zilnic 1200 mg carbamazepină, în timpul primelor zile de tratament. Insuficienţă renală severă La pacienţii cu rată de filtrare glomerulară sub 10 ml/min precum şi la pacienţii care necesită dializă trebuie administrată 75% din doza uzuală. Mod de administrare Comprimatele se vor înghiţi cu puţin lichid în timpul sau după masă. Comprimatele pot fi divizate fără modificarea efectului retard. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la carbamazepină, la substanţe înrudite structural (antidepresive triciclice) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1; Bloc atrioventricular; Insuficienţă hepatică severă; Antecedente de mielosupresie; Antecedente de porfirie acută intermitentă; Copii cu vârsta sub 6 ani. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare S-a demonstrat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine Thai şi chineză Han, există o legătură strânsă între prezenţa HLA-B* 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de reacţii cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SSJ). Ori de câte ori este posibil, înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie testate în vederea depistării acestor alele. În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepina nu trebuie început decât dacă nu există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA-B* 1502 este negativ prezintă risc mic de apariţie a SSJ, deşi, foarte rar, reacţiile pot totuşi surveni. Din cauza absenţei datelor, nu se cunoaşte cu claritate dacă toate persoanele de origine sud-est asiatică prezintă acest risc. S-a demonstrat, la populaţia caucaziană, faptul că prezenţa alelelor HLA-B* 1502 nu se asociază cu apariţia SSJ. Suicid/ideaţie suicidară sau deteriorare clinică 2 La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi a comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca şi carbamazepina să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi a comportamentului suicidar. Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Înaintea iniţierii terapiei trebuie efectuate teste sanguine şi hepatice. În timpul tratamentului trebuie controlate: - hemoleucograma: săptămânal în timpul primei luni, apoi lunar; - funcţia hepatică: la fiecare 3-4 luni, dacă valorile obţinute sunt normale; la intervale mai mici, în cazul valorilor patologice. Tratamentul cu carbamazepină trebuie întrerupt dacă apar simptome sau semne de afectare a hematopoiezei, leucopenie simptomatică sau progresivă, reacţii alergice cutanate sau dacă funcţia hepatică este semnificativ afectată. Monitorizarea regulată şi dozarea atentă sunt necesare la pacienţii cu boli cardiovasculare, cu tulburări ale funcţiei renale sau hepatice şi la pacienţii cu glaucom. În timpul tratamentului trebuie evitat consumul de alcool etilic, acesta potenţând efectele carbamazepinei. La întreruperea bruscă a tratamentului cu carbamazepină sau în cazul înlocuirii acesteia cu alt anticonvulsivant se recomandă protecţie cu diazepam sau derivaţi barbiturici. Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă de către carbamazepină. De aceea, trebuie utilizate metode contraceptive alternative. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Datorită efectului inductor enzimatic, efectul altor medicamente cum sunt anticoagulantele orale (derivaţii cumarinici), chinidina, contraceptivele hormonale, anumite antibiotice (de exemplu doxiciclina) poate fi scăzut. Metabolizarea carbamazepinei poate fi inhibată prin administrarea în asociere cu eritromicină, troleandomicină, izoniazidă, unele blocante ale canalelor de calciu (de exemplu verapamil, diltiazem), dextropropoxifen şi viloxazină, determinând concentraţii plasmatice mari de carbamazepină. De asemenea, concentraţii plasmatice crescute de carbamazepină pot fi înregistrate la administrarea concomitentă a altor anticonvulsivante (fenitoină, primidonă, acid valproic), a cimetidinei şi a antidepresivelor serotoninergice. Nu se recomandă administrarea concomitentă de litiu datorită riscului de reacţii neurotoxice. Acestea pot fi reversibile la întreruperea tratamentului. Carbamazepina trebuie administrată doar după un interval de 2 săptămâni de la oprirea terapiei cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO). Sucul de grepfruit creşte semnificativ biodisponibilitatea carbamazepinei şi, de aceea, trebuie evitat pe toată perioada tratamentului (vezi pct. 5.2). Influenţarea testelor de laborator: valoarea parametrilor caracteristici pentru funcţia tiroidiană poate fi modificată. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea În timpul sarcinii, în special în primul trimestru, orice tratament medicamentos reprezintă un pericol potenţial. Totuşi, dacă este necesar tratamentul cu anticonvulsivante, el nu trebuie întrerupt în timpul sarcinii, deoarece acest fapt ar putea constitui un risc şi mai mare atât pentru mamă cât şi pentru făt. 3 În studiile la animale, carbamazepina a prezentat un potenţial teratogen relativ scăzut. La rozătoare, cărora li s-au administrat doze zilnice de 10-25 de ori mai mari decât doza terapeutică la om (calculată pe kilogram), au fost observate reducerea greutăţii la naştere şi a greutăţii organelor, precum şi osificarea incompletă şi, rareori, palatoschizis. Pentru o mai mare siguranţă în administrare, precum şi pentru o mai uşoară determinare a dozei minime eficace, se recomandă monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice (domeniul terapeutic: 3 - 12 mg/l = 13 - 50 moli/l). Carbamazepina traversează bariera feto-placentară şi se excretă în laptele matern. Pentru a realiza o reducere treptată a concentraţiilor de carbamazepină la nou-născuţi, alăptarea trebuie întreruptă gradat. Carbamazepina excretată în laptele matern poate duce la dificultăţi de supt la nou- născuţi, datorită efectului sedativ asupra sistemului nervos central (SNC). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Neurotop retard 600 mg poate afecta reactivitatea, influenţând negativ capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, datorită reacţiilor care pot să apară la nivelul sistemului nervos central. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse sunt clasificate după frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 pînă la <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100), rare (≥1/10000 până la <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: leucopenie. Frecvente: trombocitopenie, eozinofilie periferică. Rare: leucocitoză, limfadenopatie, deficit de acid folic. Foarte rare: agranulocitoză, anemie aplastică, pancitopenie, anemie izolată, anemie, anemie megaloblastică, porfirie intermitentă acută, porfirie variegata, porfirie cutanată tardivă, reticulocitoză şi posibil anemie hemolitică. Tulburări ale sistemului imunitar Rare: hipersensibilitate multi-organ întârziată asociată cu febră, erupţii cutanate tranzitorii, vasculită, limfadenopatie, pseudolimfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepatosplenomegalie, alterarea testelor funcţiei hepatice şi sindrom de dispariţie a ductului biliar (distugerea şi dispariţia ductului biliar intrahepatic). De asemenea, pot fi afectate alte organe (de exemplu ficatul, plămânii, rinichii, pancreasul, miocardul, colonul). Foarte rare: meningită aseptică cu mioclonie şi eozinofilie periferică, reacţii anafilactice, edem angioneurotic. Tulburări endocrine Frecvente: edem, retenţie de lichide, creşterea greutăţii, hiponatremie şi osmolaritate serică scăzută datorită efectului hormonului antidiuretic (ADH), asociată în cazuri rare cu intoxicaţie hidrică însoţită de letargie, vărsături, cefalee, confuzie, tulburări neurologice. Foarte rare: creşterea prolactinemiei cu sau fără simptome clinice cum sunt galactoree, ginecomastie, rezultate modificate ale testelor funcţiei tiroidiene, valori scăzute ale L-tiroxinei (tiroxină liberă, tiroxină, triiodotironină) şi valori crescute ale hormonului de stimulare tiroidiană, de obicei fără manifestări clinice, tulburări ale metabolismului osos (scăderea calciului plasmatic şi a 25-hidroxicolecalciferol), care conduc la osteomalacie/osteoporoză, creşterea colesterolului, inclusiv a HDL-colesterolului şi a trigliceridelor. Tulburări psihice Rare: halucinaţii (vizuale sau auditive), depresie, anorexie, nelinişte, agresivitate, agitaţie, confuzie. Foarte rare: activarea psihozelor. Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: ameţeli, ataxie, somnolenţă, fatigabilitate. Frecvente:cefalee, diplopie, tulburări de acomodare (de exemplu vedere înceţoşată). 4 Mai puţin frecvente: mişcări involuntare anormale (de exemplu tremurături, asterixis, distonie, ticuri), nistagmus. Rare: dischinezie orofacială, tulburări ale mişcărilor oculare, tulburări de vorbire (de exemplu dizartrie sau vorbire nedesluşită), coreoatetoză, neuropatie periferică, parestezie, slăbiciune musculară şi parestezii. Foarte rare: tulburări de gust, sindrom neuroleptic malign. Tulburări oculare Foarte rare: opacitate lenticulară, conjunctivită, creşterea presiunii intraoculare Tulburări acustice şi vestibulare Foarte rare: tulburări auditive, de exemplu tinitus, hiperacuzie, hipoacuzie, modificări în perceperea tonalităţii sunetelor. Tulburări cardiace Rare: tulburări de conducere cardiacă, hipertensiune arterială şi hipotensiune arterială. Foarte rare: bradicardie, aritmie, bloc atrioventricular cu sincopă, colaps circulator, insuficienţă cardiacă congestivă, agravarea bolii coronariene, tromboembolism (de exemplu embolie tromboflebită, pulmonară). Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte rare: hipersensibilitate pulmonară caracterizată prin febră, dispnee, pneumonită sau pneumonie. Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: greaţă,vărsături. Frecvente: xerostomie, la supozitoare poate să apară iritaţie rectală. Mai puţin frecvente: diaree, constipaţie. Rare: dureri abdominale. Foarte rare: glosită, stomatită, pancreatită Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: creşterea gamma-GT (datorită inducţiei enzimelor hepatice), care, în general, nu este clinic semnificativă. Frecvente: creşterea valorilor serice ale fosfatazei alcaline. Mai puţin frecvente: creşterea valorilor serice ale transaminazelor. Rare: icter colestatic, hepatocelular sau de tip mixt, sindrom de dispariţie a ductului biliar, icter. Foarte rare: hepatită granulomatoasă, insuficienţă hepatică. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente: dermatită alergică, urticarie, care pot fi grave. Mai puţin frecvente: dermatită exfoliativă şi eritrodermie. Rare: lupus eritematos sistemic, prurit. Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson*, necroliză epidermică toxică, reacţii de fotosensibilitate, eritem polimorf şi nodos, depigmentare, purpură, acnee, hiperhidroză, pierderea părului, hirsutism. *Raportat rar în unele ţări din Asia (vezi pct. 4.4). Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte rare: artralgie, mialgie, spasme musculare. Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare: nefrită interstiţială, insuficienţă renală, disfuncţie renală (de exemplu albuminurie, hematurie, oligurie şi creşterea uremiei/azotemiei), micţiuni frecvente, retenţie urinară, tulburări sexuale/impotenţă. Tulburări ale aparatului genital şi sânului Foarte rare: spermatogeneză anormală (cu scădere a numărului de spermatozoizi şi/sau a motilităţii). Investigaţii diagnostice Foarte rare: hipogamaglobulinemie. Raportarea reacţiilor adverse suspectate 5 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptomele supradozajului acut includ vărsături, tulburări de conştienţă, tremor, agitaţie, convulsii ajungând până la comă, deprimare respiratorie, variaţii ale tensiunii arteriale, tulburări de conducere cardiacă, oligurie. Tratamentul este simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă, codul ATC: N03AF01. Carbamazepina are, în principal, efecte anticonvulsivante. În plus, ea prezintă proprietăţi anticolinergice, sedative şi antidepresive precum şi un efect antidiuretic printr-un mecanism central nervos. Pe lângă eficacitatea sa crescută în diferite forme de epilepsie, carbamazepina posedă, de asemenea, o influenţă favorabilă asupra modificărilor psihologice care însoţesc această boală. Carbamazepina este considerată medicamentul de elecţie pentru nevralgia de trigemen. Simptomele din sindromul de abstinenţă la alcool se ameliorează rapid la administrarea de carbamazepină. Efectul antiepileptic al carbamazepinei pare fi atribuit următoarelor mecanisme. Pe de o parte carbamazepina se leagă de canalele de sodiu şi prelungeşte inactivarea lor după depolarizare. Această inactivare a canalelor de sodiu ar explica inhibarea descărcărilor cu frecvenţă înaltă din neuronii depolarizaţi, observată la concentraţiile terapeutice ale carbamazepinei. Suplimentar acţiunii post- sinaptice, s-a demonstrat pentru carbamazepină şi un mecanism presinaptic (cel mai probabil datorat inactivării canalelor de sodiu presinaptice). Proprietăţile antimaniacale ale carbamazepinei se pot datora efectului inhibitor asupra eliberării şi recaptării neuronale a dopaminei şi noradrenalinei. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice În urma administrării unei doze unice, carbamazepina prezintă un timp de înjumătăţire plasmatică relativ lung (25-65 ore); totuşi, după administrarea repetată, eliminarea este considerabil mai rapidă ( 1 2- 1 7 ore), datorită auto-inducerii metabolizării. Carbamazepina este metabolizată în ficat şi excretată în principal prin rinichi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Similar altor substanţe cu efect inductor enzimatic, s-a observat o incidenţă crescută a hepatoamelor şi adenoamelor testiculare benigne la şobolanii la care s-au administrat până la 250 mg carbamazepină/kg şi zi, timp de 2 ani. Nu se cunoaşte semnificaţia acestor rezultate la om. Testele de mutagenitate efectuate pentru carbamazepină şi pentru unii dintre metaboliţii săi au fost negative. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Copolimer metacrilat de amoniu tip B Copolimer acrilat de etil:acid metacrilic (1:1) sub formă de dispersie 30% (Eudragit L 30 D) Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Talc Amidon glicolat de sodiu tip A Celuloză microcristalină 6 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 5 blistere Al/PVDC-PVC a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ LANNACHER HEILMITTEL Ges.m.b.H. Schloßplatz 1, 8502, Lannach, Austria 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8467/2016/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2016. 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2017. 7