AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11489/2019/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Binosto 70 mg comprimate efervescente 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat efervescent conţine acid alendronic 70 mg, sub formă de alendronat de sodiu trihidrat 91,37 mg. Excipienţi: fiecare comprimat efervescent conţine sodiu 602,54 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat efervescent Comprimate efervescente rotunde, plate, cu margini teşite, cu diametrul de 25 mm, de culoare albă sau aproape albă. După dizolvarea comprimatului, soluția are un pH de 4,8 - 5,4. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul osteoporozei în perioada post-menopauză. Binosto 70 mg reduce riscul de fracturi vertebrale şi de şold. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată este de un comprimat efervescent de 70 mg o dată pe săptămână. Pacientele trebuie instruite ca, în cazul în care omit administrarea unei doze de Binosto 70 mg, să utilizeze un comprimat efervescent în dimineaţa imediat următoare, după ce îşi amintesc. Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate efervescente în aceeaşi zi, dar trebuie să revină la administrarea unui comprimat efervescent o dată pe săptămână, aşa cum a fost iniţial programat, în ziua aleasă de ele. Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi în cazul osteoporozei. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale Binosto pentru fiecare pacientă în parte, în special după o perioadă de administrare de 5 ani sau mai mult. Utilizare la pacientele vârstnice: 1 În studiile clinice nu au fost observate diferenţe legate de vârstă, în ceea ce priveşte eficacitatea sau profilul de siguranţă ale alendronatului. De aceea, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacientele vârstnice. Utilizare în insuficienţa renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele care au o rată de filtrare glomerulară (RFG) mai mare de 35 ml/min. Utilizarea alendronatului nu este recomandată la pacientele cu insuficienţă renală, dacă rata de filtrare glomerulară (RFG) este mai mică de 35 ml/min, deoarece nu există experienţă în aceste cazuri. Utilizare la copii şi adolescenţi Nu se recomandă administrarea alendronatului de sodiu la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu există date suficiente în legătură cu eficacitatea şi profilul de siguranţă în cazul osteoporozei la copii şi adolescenţi (vezi, de asemenea, pct. 5.1). Mod de administrare Pentru a permite absorbţia corespunzătoare a alendronatului: Binosto 70 mg trebuie administrat numai cu apă, cu cel puţin 30 minute înainte de prima masă a zilei, înainte de a bea lichide sau de a utiliza alte medicamente. Alte băuturi (inclusiv apa minerală), alimentele şi unele medicamente sunt susceptibile de a reduce absorbţia alendronatului (vezi pct. 4.5). Pentru a facilita ajungerea medicamentului în stomac şi în acest fel reducerea riscului de iritaţii/reacţii adverse locale şi la nivelul esofagului (vezi pct. 4.4):  Binosto 70 mg trebuie administrat numai dimineaţa, dizolvat într-un pahar pe jumătate plin cu apă (nu mai puţin de 120 ml). Dizolvarea comprimatului în apă produce o soluție tamponată cu pH 4,8 - 5,4. Soluţia tamponată trebuie băută imediat ce efervescenţa s-a atenuat, iar comprimatul efervescent s-a dizolvat complet şi s-a obţinut o soluţie tamponată limpede până la ușor tulbure; după administrarea soluției, pacienta trebuie să bea cel puţin 30 ml (o şesime dintr-un pahar) de apă. Poate fi băută o cantitate suplimentară de apă.       Pacientele nu trebuie să înghită comprimatul efervescent nedizolvat, nu trebuie să mestece comprimatul efervescent sau să permită dizolvarea comprimatului efervescent în gură, deoarece există riscul de ulceraţii orofaringiene (vezi pct. 4.4 și 4.8). În cazul în care comprimatul nu se dizolvă complet, soluţia tamponată poate fi agitată până când aceasta devine limpede până la ușor tulbure. Pacientele nu trebuie să stea în poziţie culcată până vor lua prima masă a zilei, care trebuie să fie la cel puţin 30 minute de la administrarea soluției orale. Pacientele nu trebuie să stea în poziţie culcată cel puţin 30 minute după administrarea Binosto 70 mg. Binosto 70 mg nu trebuie administrat înainte de culcare sau înainte de a se ridica din pat dimineaţa. Binosto 70 mg poate fi administrat pacientelor care nu pot sau nu vor să înghită comprimate. Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi vitamina D dacă aportul alimentar este inadecvat (vezi pct. 4.4). Binosto 70 mg nu a fost investigat în tratamentul osteoporozei induse de glucocorticoizi. 4.3 Contraindicaţii      Hipersensibilitate la alendronat sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Anomalii ale esofagului şi alţi factori care întârzie evacuarea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia. Incapacitate de a sta în picioare sau aşezat pe un scaun pentru cel puţin 30 minute. Hipocalcemie. Vezi, de asemenea, pct. 4.4. 2 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Alendronatul poate determina iritaţia locală a mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Din cauza riscului de agravare a unor boli preexistente, alendronatul trebuie administrat cu prudenţă la pacientele cu afecţiuni active ale tractului gastro-intestinal superior cum sunt disfagie, afecţiuni ale esofagului, gastrită, duodenită, ulcere sau în cazul celor cu afecţiuni gastro-intestinale severe, recente (în timpul ultimului an), cum sunt ulcer gastric, hemoragii gastro-intestinale active sau intervenţii chirurgicale la nivelul tractului gastro-intestinal superior, altele decât piloroplastia (vezi pct. 4.3). La pacientele cu esofag Barrett, medicii trebuie să ia în considerare beneficiile şi riscurile potenţiale ale alendronatului pentru fiecare pacientă în parte. La pacientele tratate cu alendronat au fost raportate reacţii adverse la nivelul esofagului (în unele cazuri severe şi care au necesitat spitalizare), cum sunt esofagită, eroziuni esofagiene sau ulcer esofagian, care, în cazuri rare, au fost urmate de stricturi esofagiene. În consecinţă, medicul trebuie să fie atent la orice semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană, iar pacientele trebuie instruite să întrerupă tratamentul cu alendronat şi să solicite asistență medicală dacă prezintă simptome de iritaţie esofagiană, cum sunt disfagie, durere la deglutiţie sau durere retrosternală, arsuri retrosternale nou apărute/agravate. Riscul apariţiei reacţiilor adverse esofagiene severe este mai mare la pacientele care nu urmează corect indicaţiile de administrare a alendronatului şi/sau continuă administrarea alendronatului chiar şi după apariţia simptomelor care indică iritaţie esofagiană. Este foarte important ca pacientelor să li se ofere informaţii complete despre modul de administrare, iar aceste informaţii să fie înţelese de către acestea (vezi pct. 4.2). Pacientele trebuie informate că nerespectarea acestor instrucţiuni poate creşte riscul apariţiei afecţiunilor esofagiene. Deşi în studiile clinice extinse cu alendronat sub formă de comprimate nu a fost observat un risc crescut, au fost raportate (după punerea pe piaţă) cazuri rare de ulcer gastric şi ulcer duodenal, unele dintre ele severe şi cu complicaţii. Osteonecroza maxilarului, în general asociată cu o extracţie dentară şi/sau cu infecţie locală (incluzând osteomielită), a fost raportată la pacienţii cu neoplasm, trataţi cu o schemă terapeutică incluzând, în principal, administrarea intravenoasă de bifosfonaţi. Mulţi dintre aceşti pacienţi au fost trataţi concomitent cu chimioterapice şi corticosteroizi. Osteonecroza maxilarului a fost raportată, de asemenea, şi la pacientele cu osteoporoză tratate cu bifosfonaţi administraţi oral. Următorii factori de risc trebuie luaţi în considerare la evaluarea riscului unei persoane de a dezvolta osteonecroză a maxilarului:  puterea bifosfonaţilor (cea mai mare este pentru acidul zoledronic), modul de administrare (vezi „Mod de administrare”) şi doza cumulată  neoplasmul, chimioterapia, radioterapia, corticosteroizii, fumatul  antecedentele de afecţiuni stomatologice, igiena orală precară, boala parodontală, procedurile stomatologice invazive şi protezele dentare necorespunzătoare. La pacientele cu sănătate dentară precară, o examinare dentară cu prevenţie stomatologică adecvată trebuie luată în considerare înainte de începerea tratamentului cu bifosfonaţi. Dacă este posibil, aceste paciente trebuie să evite procedurile stomatologice invazive în timpul tratamentului. La pacientele la care osteonecroza maxilarului apare în timpul tratamentului cu bifosfonaţi, o intervenţie chirurgicală stomatologică poate exacerba această afecțiune. Pentru pacientele care necesită efectuarea unor proceduri stomatologice, nu sunt disponibile informaţii care să sugereze că întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză a maxilarului. Evaluarea clinică a medicului curant trebuie să ghideze planul terapeutic pentru fiecare pacientă, în funcţie de raportul individual beneficiu/risc. 3 În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, toate pacientele trebuie încurajate să păstreze o igienă orală adecvată, să se prezinte la controale stomatologice de rutină şi să raporteze orice simptome orale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau umflături. La pacientele tratate cu bifosfonaţi au fost raportate durere osoasă, articulară şi/sau musculară. În cadrul experienţei după punerea pe piaţă, aceste simptome au fost rareori severe şi/sau incapacitante (vezi pct. 4.8). Debutul acestor simptome a variat de la o zi până la câteva luni de la iniţierea tratamentului. La majoritatea pacientelor simptomele s-au ameliorat după oprirea tratamentului. La o subcategorie de paciente s-a produs o reapariție a simptomelor când au fost expuse la acelaşi medicament sau la alt bifosfonat. Fracturi atipice ale femurului În cazul tratamentului cu bifosfonaţi, au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi diafizare ale femurului, în primul rând la pacientele aflate sub tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, începând chiar de sub trohanterul mic şi până deasupra regiunii supracondiliene. Aceste fracturi apar după traumatisme minore sau în absenţa unor traumatisme şi unele paciente resimt durere la nivelul coapsei sau zonei inghinale, adesea asociată cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni sau luni înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, femurul contralateral trebuie examinat la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi, care prezintă o fractură de diafiză femurală. De asemenea, a fost raportată o vindecare deficitară a acestor fracturi. În timpul evaluării pacientei, întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi la pacientele suspectate de a avea o fractură de femur atipică trebuie luată în considerare, în funcţie de raportul individual beneficiu/risc. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi pacientele trebuie sfătuite să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau zonei inghinală, iar fiecare pacientă cu astfel de simptome trebuie evaluată pentru o fractură incompletă a femurului. În timpul utilizării după punerea pe piaţă a alendronatului, rareori au fost raportate cazuri de reacţii cutanate severe, incluzând sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau trumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii. Administrarea alendronatului nu este recomandată la pacientele cu insuficienţă renală, dacă RFG este mai mică de 35 ml/min, (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi Nu se recomandă administrarea alendronatului de sodiu la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, deoarece există date insuficiente în legătură cu eficacitatea şi profilul de siguranţă în cazul osteoporozei la copii şi adolescenţi (vezi, de asemenea, pct. 4.2 și 5.1). Trebuie luate în considerare şi cauze de osteoporoză, altele decât deficitul de estrogeni şi îmbătrânirea sau corticoterapia. Hipocalcemia trebuie corectată înaintea iniţierii tratamentului cu alendronat (vezi pct. 4.3.). Alte tulburări ale metabolismului mineralelor (cum sunt deficitul de vitamina D şi hipoparatiroidia) trebuie, de asemenea, tratate eficient înaintea iniţierii tratamentului cu Binosto. La pacientele aflate în aceste situații, calcemia şi simptomele de hipocalcemie trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu Binosto 70 mg. Având în vedere efectul pozitiv al alendronatului în creşterea mineralizării osoase, pot să apară scăderi ale calcemiei şi fosfatemiei, în special la pacienţii cărora li se administrează glucocorticoizi, la care 4 absorbţia de calciu poate fi scăzută. Acestea sunt, de obicei, uşoare şi asimptomatice. Totuşi, a fost raportată, în cazuri rare, hipocalcemie simptomatică, ocazional severă şi care a apărut mai ales la pacientele cu afecțiuni predispozante (de exemplu, hipoparatiroidism, deficit de vitamina D şi malabsorbţie a calciului). Asigurarea unui aport adecvat de calciu şi vitamina D este importantă, în mod special, la pacientele tratate cu glucocorticoizi. Excipienţi Acest medicament conţine sodiu 26,2 mmol (sau 602,54 mg) per doză. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacientele care urmează o dietă cu restricţie de sodiu. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Ingestia de alimente sau băuturi (incluzând apa minerală) în acelaşi timp sau administrarea concomitentă de suplimente de calciu, antiacide sau alte medicamente cu administrare orală va afecta absorbţia alendronatului. Ca urmare, pacientele trebuie să aştepte cel puţin 30 minute de la administrarea alendronatului înainte de a utiliza orice alte medicamente pe cale orală (vezi pct. 4.2 şi 5.2). La persoanele sănătoase, administrarea orală de prednison (20 mg de trei ori pe zi, timp de cinci zile) nu a determinat o modificare semnificativă clinic a biodisponibilităţii alendronatului administrat oral (o creştere medie variind de la 20% la 44%). Nu se anticipează interacţiuni clinic semnificative cu alte medicamente. În studiile clinice, un număr de paciente a fost tratat cu estrogen (intravaginal, transdermic sau oral) concomitent cu alendronat. Niciun fel de reacţii adverse nu au putut fi corelate cu acest tratament asociat. Deoarece utilizarea AINS este asociată cu iritaţie gastro-intestinală, este necesară prudenţă în timpul utilizării concomitente de alendronat. Deşi nu au fost realizate studii specifice privind interacţiunile, în cadrul studiilor clinice, alendronatul a fost administrat concomitent cu o mare varietate de alte medicamente prescrise frecvent, fără nicio evidenţă a unor interacţiuni care să inducă reacţii adverse, clinic semnificative. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Alendronatul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Există date insuficiente privind utilizarea alendronatului la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu indică efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale sau dezvoltării post-natale. Alendronatul administrat la femelele gestante de şobolan a determinat distocie, cauzată de hipocalcemie (vezi pct. 5.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă alendronatul este eliminat în laptele matern uman. Conform indicaţiilor, alendronatul nu trebuie administrat femeilor care alăptează. Fertilitatea Bifosfonaţii sunt încorporaţi în matricea osoasă, din care sunt eliberaţi treptat, pe o perioadă de câțiva ani. Cantitatea de bifosfonaţi încorporată în oasele adulţilor, şi, prin urmare, cantitatea disponibilă pentru eliberarea în circulaţia sistemică, este legată direct de doza şi durata de utilizare a bifosfonaţilor (vezi pct. 5.2). Nu există date privind riscul fetal la om. Cu toate acestea, există un risc teoretic de afectare a fătului, predominant scheletică, în cazul în care femeia rămâne gravidă după finalizarea unui ciclu de tratament cu bifosfonaţi. Nu a fost studiat impactul variabilelor, cum sunt timpul scurs între încetarea tratamentului cu bifosfonaţi şi concepţie, tipul de bifosfonaţi utilizaţi, calea de administrare (intravenoasă versus orală) asupra riscului. 5 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, unele reacţii adverse raportate pentru alendronat pot afecta capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Răspunsurile individuale la alendronat pot varia (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Profilul global de siguranţă pentru alendronat 70 mg, un comprimat pe săptămână (n=519) şi alendronat 10 mg/zi (n=370), obţinut după un studiu de 1 an realizat la femei aflate în perioada post- menopauză, a fost similar. În două studii cu durata de trei ani, cu un protocol aproape identic, efectuate la femei aflate în perioada post-menopauză (alendronat 10 mg: n=196; placebo: n=397) profilurile de siguranţă globale pentru alendronat 10 mg zilnic şi placebo au fost similare. Mai jos sunt prezentate reacţiile adverse raportate de către investigatori ca fiind posibil, probabil sau categoric determinate de către medicament şi care au apărut la ≥ 1% în oricare grup de tratament în studiul cu durata de 1 an sau la ≥ 1% dintre pacientele tratate cu alendronat 10 mg/zi şi cu o incidenţă mai mare decât la pacientele la care s-a administrat placebo, în studiile cu durata de trei ani: Studiu cu durata de un an Alendronat O dată pe săptămână 70 mg 10 mg/zi Alendronat (n=519) % (n=370) % Studii cu durata de trei ani Alendronat Placebo 10 mg/zi (n=196) % (n=397) % Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală Dispepsie Regurgitaţie acidă Greaţă Distensie abdominală Constipaţie Diaree Disfagie Flatulenţă Gastrită Ulcer gastric Ulcer esofagian Tulburări musculo-scheletice Durere musculo- scheletică (oase, muşchi sau articulaţii) Crampe musculare Tulburări ale sistemului nervos Cefalee 3,7 2,7 1,9 1,9 1,0 0,8 0,6 0,4 0,4 0,2 0,0 0,0 2,9 0,2 0,4 3,0 2,2 2,4 2,4 1,4 1,6 0,5 0,5 1,6 1,1 1,1 0,0 3,2 1,1 0,3 6 6,6 3,6 2,0 3,6 1,0 3,1 3,1 1,0 2,6 0,5 0,0 1,5 4,1 0,0 2,6 4,8 3,5 4,3 4,0 0,8 1,8 1,8 0,0 0,5 1,3 0,0 0,0 2,5 1,0 1,5 Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice şi/sau după punerea pe piaţă a comprimatelor cu administrare orală ce conțin alendronat: Foarte frecvente (1/10) Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) Reacţii adverse Mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100) Rare (>1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (<1/10000) Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare ‡Tulburări gastro- intestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Reacţii de hipersensibilitat e, incluzând urticarie şi angioedem Hipocalcemie simptomatică, adesea asociată cu condiţii predispozante# Stricturi esofagiene*, ulceraţii orofaringiene*, perforaţii, ulceraţii şi hemoragii ale tractului gastro- intestinal superior# Erupţii cutanate tranzitorii cu fotosensibilitate, reacţii cutanate severe, incluzând sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică+ Cefalee, ameţeli§ Disgeuzie§ Inflamaţie oculară (uveite, sclerite, episclerite) Greaţă, vărsături, gastrită, esofagită*, eroziuni esofagiene*, melen㧠Erupţii cutanate tranzitorii, eritem Vertij§ Durere abdominală, dispepsie, constipaţie, diaree, flatulenţă, ulcer esofagian*, disfagie*, distensie abdominală, regurgitaţie acidă Alopecie§, prurit§ 7 Afecţiuni musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Dureri musculo- scheletice (os, muşchi sau articulaţii), care sunt uneori severe#§ Tumefiere a articulaţiilor § Osteonecroza canalului auditiv extern (reacție adversă specifică clasei bifosfonaților) Fracturi atipice subtrohanteriene şi diafizare ale femurului (reacţie adversă la clasa bifosfonaţilor) # Osteonecroză a maxilarului§+, fracturi de stres la nivelul porţiunii proximale femurale§+ Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie§, Edem periferic§ Simptome tranzitorii asemănătoare celor din răspunsul din faza acută (mialgie, stare de rău şi, rareori, febră), în mod normal asociate iniţierii tratamentului § #Vezi pct. 4.4 §Frecvenţa în cadrul studiilor clinice a fost asemănătoare între grupul căruia i s-a administrat medicamentul şi grupul la care s-a administrat placebo. *Vezi pct. 4.2 şi 4.4 +Această reacţie adversă a fost identificată prin supraveghere post-autorizare. Frecvenţa rară a fost estimată pe baza studiilor clinice relevante. ‡Aceste reacții adverse au fost associate cu forma farmaceutică comprimate și nu toate sunt sunt aplicabile pentru Binosto 70 mg, care este administrat sub formă de soluție orală tamponată. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj După supradozajul prin administrare orală pot să apară hipocalcemie, hipofosfatemie şi reacţii adverse la nivelul tractului gastro-intestinal superior, cum sunt disconfort gastric, pirozis, esofagită, gastrită sau ulcer. Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu alendronat. Trebuie administrate lapte sau antiacide, pentru a fixa alendronatul. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsături şi pacienta trebuie menţinută în poziţie verticală. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 8 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra structurii şi mineralizării osoase, bifosfonaţi, codul ATC: M05B A04 Substanţa activă din Binosto 70 mg, alendronatul de sodiu trihidrat, este un bifosfonat care inhibă resorbţia osoasă osteoclastică, fără efecte directe asupra formării osoase. Studiile preclinice au demonstrat localizarea preferenţială a alendronatului la nivelul locurilor unde are loc resorbţia activă. Activitatea osteoclastică este inhibată, dar formarea şi legarea osteoclastelor nu este afectată. Oasele formate în timpul tratamentului cu alendronat au structură normală. Toxicitatea esofagiană asociată cu tratamentul cu alendronat constituie un efect multifactorial care pare mediat predominant prin iritațiile locale ale mucoasei esofagiene care apar din cauza materiilor cristaline, efect cunoscut sub denumirea de esofagită medicamentoasă. Refluxul gastroesofagian de acid poate reprezenta un factor concomitent, deoarece neutralizarea acidului este principalul tratament atunci când se instalează esofagita asociată tratamentului cu alendronat. Binosto 70 mg comprimate efervescente administrat sub formă de soluție tamponată a fost conceput pentru a solubiliza complet alendronatul într-o soluție buvabilă cu pH crescut și capacitate de neutralizare a acidului, pentru a reduce la minimum contactul particulelor de alendronat cu mucoasa și pentru a preveni prezența acidului gastric în stomac, diminuând afectarea potențială în caz de reflux esofagian. Tratamentul osteoporozei post-menopauză Osteoporoza este definită ca densitate minerală osoasă (DMO) a coloanei vertebrale sau a articulaţiei şoldului cu 2,5 deviaţii standard sub valoarea medie a unei populaţii tinere sănătoase sau ca prezenţa unei fracturi anterioare de fragilitate, fără legătură cu DMO. Echivalenţa terapeutică dintre alendronat 70 mg administrat o dată pe săptămână (n=519) şi alendronat 10 mg/zi (n=370) a fost demonstrată printr-un studiu multicentric cu durata de 1 an, efectuat la femei aflate în perioada de postmenopauză, cu osteoporoză. Creşterea medie a valorii iniţiale a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, după un an, a fost de 5,1% (IÎ 95%: 4,8; 5,4%) la grupul tratat cu alendronat 70 mg administrat o dată pe săptămână şi de 5,4% (IÎ 95%: 5,0; 5,8%) la grupul tratat cu alendronat 10 mg/zi. Creşterea medie a DMO la nivelul colului femural a fost de 2,3%, respectiv, 2,9%, iar la nivelul şoldului de 2,9%, respectiv de 3,1% la grupul tratat cu alendronat 70 mg administrat o dată pe săptămână, respectiv la grupul tratat cu alendronat 10 mg/zi. Creşterea densităţii minerale osoase la nivelul altor părţi ale scheletului a fost similară, pentru ambele grupuri de tratament. Efectele alendronatului asupra masei osoase şi incidenţei fracturilor la femeile aflate în perioada de postmenopauză au fost studiate în două studii iniţiale de eficacitate, cu protocol identic (n=994) şi în Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459). În studiile iniţiale de eficacitate, la pacientele tratate cu 10 mg alendronat pe zi, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo, creşterea densităţii minerale osoase (DMO), după 3 ani, a fost de 8,8%, 5,9% şi 7,8% la nivelul coloanei vertebrale, colului femural şi, respectiv, trohanterului. DMO la nivelul întregului corp a crescut, de asemenea, semnificativ. S-a înregistrat o reducere cu 48% (3,2% la pacientele tratate cu alendronat, faţă de 6,2% la grupul la care s-a administrat placebo) a cazurilor de paciente tratate cu alendronat care au suferit una sau mai multe fracturi vertebrale, faţă de cele la care s-a administrat placebo. În perioada de extensie, de doi ani, care a urmat acestor studii, s-a observat continuarea creşterii DMO la nivelul coloanei vertebrale şi trohanterului şi menţinerea DMO la nivelul colului femural şi al întregului corp. Studiile FIT au inclus două studii placebo-controlate, în care s-a administat alendronat zilnic (5 mg/zi, timp de 2 ani, şi 10 mg/zi pentru încă unul sau doi ani). Studiul FIT 1: un studiu cu durata de 3 ani, efectuat la 2027 paciente care suferiseră cel puţin o  fractură (tasare) vertebrală la momentul inițial. În acest studiu, administrarea zilnică de alendronat a 9 redus incidenţa a ≥ 1 fractură vertebrală nouă cu 47% (alendronat 7,9%, comparativ cu placebo 15%). În plus, s-a înregistrat o reducere statistic semnificativă a incidenţei fracturilor de şold (1,1% comparativ cu 2,2%, o reducere de 51%).  Studiul FIT 2: un studiu cu durata de 4 ani, efectuat la 4432 paciente cu masă osoasă redusă, dar fără fracturi vertebrale la momentul inițial. În acest studiu, o diferenţă semnificativă a fost observată în analiza subgrupului femeilor cu osteoporoză (37% din totalul populaţiei care a îndeplinit caracteristicele definiţiei osteoporozei, detaliate mai sus), referitoare la incidenţa a ≥1 fractură vertebrală (2,9% comparativ cu 5,8%, o reducere de 50%) şi la incidenţa fracturilor de şold (alendronat 1% comparativ cu placebo 2,2%, o reducere de 56%). Eficacitatea clinică a Binosto 70 mg comprimate efervescente pentru soluție orală BC 118 07 a fost un studiu clinic cu Binosto 70 mg efectuat la 12 subiecți sănătoși de sex feminin. Acest studiu clinic a comparat golirea gastrică și pH-ul gastric după administrarea unui comprimat convențional și a Binosto 70 mg comprimate efervescente, cu o capacitate mare de tamponare. Soluția tamponată are potențialul de a îmbunătăți toleranța gastrică. Ambele forme farmaceutice testate, au traversat rapid esofagul și nu au existat diferențe relevante din punct de vedere statistic sau fiziologic în privința timpului de golire gastrică. Expunerea mucoasei la alendronat cu un pH mai mic de 3 este iritantă pentru țesutul gastro-esofagian. Ingestia unui comprimat convențional a dus la existența alendronatului în stomac cu un pH sub 3 în câteva minute. După administrarea Binosto 70 mg, pH-ul gastric a crescut în general la aproximativ 5 și a rămas constant timp de 30 de minute, apoi a scăzut treptat. Timpul necesar ca pH-ul gastric să scadă sub 3, după ingerarea medicamentului a fost semnificativ mai mare cu comprimatele efervescente, în comparație cu comprimatul convențional. Prin urmare, Binosto 70 mg minimizează posibilitatea expunerii esofagului (în cazul refluxului) și a stomacului la alendronatul acidifiat. Rezultatele analizelor de laborator În studiile clinice, au fost observate scăderi asimptomatice, uşoare şi tranzitorii ale calcemiei şi fosfatemiei la aproximativ 18%, respectiv 10% dintre pacientele cărora li s-a administrat alendronat 10 mg/zi, faţă de aproximativ 12%, respectiv 3% dintre cele la care s-a administrat placebo. Totuşi, incidenţa scăderilor calcemiei la < 8,0 mg/dl (2.0 mmol/l) şi a fosfatemiei la ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) a fost similară la ambele grupuri de tratament. Copii şi adolescenţi Alendronatul de sodiu a fost studiat la un număr mic de pacienţi cu osteogenesis imperfecta, cu vârsta sub 18 ani. Rezultatele sunt insuficiente pentru a susţine utilizarea alendronatului de sodiu la copii şi adolescenţi cu osteogenesis imperfecta. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Comparativ cu o doză de referinţă administrată intravenos, biodisponibilitatea orală medie a comprimatelor cu alendronat la femei a fost de 0,64%, pentru doze variind de la 5 la 70 mg, administrat după o noapte de repaus alimentar şi cu 2 ore înainte de un mic dejun standard. Biodisponibilitatea a scăzut cu un procent estimativ de 0,46% şi 0,39%, atunci când alendronatul a fost administrat cu o oră sau cu o jumătate de oră înainte de un mic dejun standard. Biodisponibilitatea Binosto 70 mg comprimate efervescente este echivalentă cu cea a comprimatelor de alendronat, dar variațiile intraindividual ale excreţiei (şi, prin urmare ale absorbţiei) sunt mai mici pentru comprimate efervescente (CV 32,0 comparativ cu 42,1% excreţie cumulată în primele 48 ore, CV 37,5 comparativ cu 45,6 % rată maximă de excreţie). În studiile pentru indicația de osteoporoză, alendronatul a fost eficace când a fost administrat cu cel puţin 30 minute înainte de prima masă sau băutură din acea zi. 10 Biodisponibilitatea a fost neglijabilă, indiferent dacă alendronatul a fost administrat împreună cu alimente sau până la două ore după un mic dejun standard. Administrarea concomitentă de alendronat cu cafea sau suc de portocale a redus biodisponibilitatea cu aproximativ 60%. Distribuţie Studiile efectuate la şobolani au arătat că alendronatul este distribuit iniţial către ţesuturile moi după administrarea intravenoasă a 1 mg/kg, dar este apoi rapid redistribuit către schelet sau excretat în urină. La om, volumul mediu de distribuţie, la starea de echilibru, exclusiv în oase, este de cel puţin 28 litri. Concentraţiile plasmatice ale medicamentului, după administrarea orală de doze terapeutice, sunt prea mici pentru detectarea analitică (<5 ng/ml). La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 78%. Metabolizare La animale sau la om, nu există nicio evidenţă a faptului că alendronatul este metabolizat. Eliminare După administrarea intravenoasă a unei doze unice de [14C] alendronat, aproximativ 50% din radioactivitate a fost excretată în urină, în decurs de 72 ore, şi numai o cantitate mică de substanţă marcată radioactiv sau chiar deloc a fost recuperată în materiile fecale. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 10 mg, clearance-ul renal al alendronatului a fost de 71 ml/min şi clearance-ul sistemic nu a depăşit 200 ml/min. Concentraţiile plasmatice au scăzut cu mai mult de 95% pe parcursul următoarelor 6 ore de la administrarea intravenoasă. La om, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este estimat să depăşească zece ani, reflectând eliberarea alendronatului de la nivelul scheletului. La şobolan, alendronatul nu se excretă prin mecanismele de transport acide sau bazice de la nivel renal şi, de aceea, se presupune că, la om, nu interferă cu eliminarea altor medicamente prin aceste mecanisme. Grupuri speciale de pacienţi Studiile preclinice au arătat că medicamentul care nu este depozitat în oase este rapid excretat în urină. La animale, nu s-a evidenţiat saturaţia captării la nivel osos, după administrarea intravenoasă cronică de doze cumulative de până la 35 mg/kg. Deşi nu există date clinice disponibile, se presupune că, similar cu rezultatele obţinute la animale, eliminarea renală a alendronatului este redusă la pacienţii cu insuficienţă renală. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă renală, este posibilă o acumulare mai mare a alendronatului în oase (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Studiile efectuate la femelele de şobolan au arătat că tratamentul cu alendronat în timpul gestaţiei este asociat cu distocie în timpul parturiţiei, în relaţie cu hipocalcemia. La fetuşii femelelor de şobolan cărora li s-au administrat doze mari de alendronat în timpul gestaţiei, s- a demonstrat o incidenţa crescută a osificării incomplete. La om, relevanţa acestor constatări nu este cunoscută. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Dihidrogenocitrat de sodiu Acid citric anhidru Hidrogenocarbonat de sodiu Carbonat de sodiu anhidru 11 Aromă de căpşuni [Maltodextrină (porumb), gumă arabică, propilenglicol (E 1520), substanţe aromatizante identice celor naturale] Acesulfam de potasiu Sucraloză 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani 6.4 Precauţii speciale de păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Comprimatele efervescente sunt disponibile în folii termosudate (hârtie/polietilenă/aluminium/Zn- ionomer), cu câte 2 comprimate efervescente ambalate individual în fiecare folie termosudată. Mărimi de ambalaj : 4, 12 sau 24 comprimate efervescente. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale la eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. După dizolvare soluţia este limpede până la ușor tulbure. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ GALENICA SA 4 Eleftherias Str., 145 64 Kifisia, Grecia 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11489/2019/01-02-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei – Martie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Martie 2019 12