AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10823/2018/01-02-03-04-05-06 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI BOPAHO 125 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine bosentan 125 mg (sub formă de bosentan monohidrat 129,08 mg). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Descriere: BOPAHO 125 mg comprimate filmate: Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare portocaliu deschis, cu lungimea de aproximativ 11,1 mm şi lăţimea de aproximativ 5,1 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP), pentru a ameliora capacitatea de efort şi simptomele la pacienţii diagnosticaţi cu HAP clasa funcţională III - clasificarea OMS. Eficacitatea a fost demonstrată în: - hipertensiune arterială pulmonară primară (idiopatică şi ereditară) - hipertensiune arterială pulmonară secundară sclerodermiei, fără boală pulmonară interstiţială semnificativă - hipertensiune arterială pulmonară asociată unei cardiopatii congenitale cu şunturi sistemico- pulmonare (stânga-dreapta) şi sindrom Eisenmenger. Au fost demonstrate unele ameliorări şi la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară clasa funcţională II OMS (vezi pct. 5.1). Bopaho este, de asemenea, indicat pentru reducerea numărului de ulcere digitale nou apărute la pacienţii cu scleroză sistemică şi ulcere digitale evolutive (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Hipertensiunea arterială pulmonară Tratamentul trebuie început şi monitorizat doar de către un medic cu experienţă în tratamentul HAP. Ambalajul include un Card de avertizare a pacientului care furnizează informații importante privind siguranța pe care pacienții trebuie să le cunoască înainte de și pe durata tratamentului cu Bopaho. Adulţi 1 La pacienţii adulţi, tratamentul cu Bopaho trebuie început cu o doză de 62,5 mg, de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni; această doză este crescută ulterior până la doza de întreţinere de 125 mg, de două ori pe zi. Aceleaşi recomandări se aplică şi în cazul reluării administrării Bopaho după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Datele farmacocinetice la copii și adolescenți cu HAP cu vârsta între 1 an și 15 ani indică concentraţii plasmatice ale bosentanului mai mici, în medie, decât cele observate la pacienţii adulţi, şi care nu au crescut odată cu creşterea dozei de bosentan peste 2 mg/kg, sau prin creşterea frecvenţei de administrare de la două ori pe zi la trei ori pe zi (vezi pct. 5.2). Creşterea dozei sau a frecvenţei de administrare probabil nu va aduce un beneficiu clinic suplimentar. Conform acestor date farmacocinetice, atunci când este utilizat la copii cu HAP cu vârsta de 1 an şi peste, doza recomandată pentru iniţierea şi menţinerea tratamentului este 2 mg/kg dimineaţa şi seara. La nou născuţii cu hipertensiune pulmonară persistentă a nou născutului (HPPN) beneficiul bosentanului nu a fost demonstrat în tratamentul standard. Nu pot fi făcute recomandări cu privire la posologie (vezi pct 5.1 şi 5.2). Bopaho nu trebuie administrat la copii cu greutatea sub 31 kg şi trebuie utilizat un produs alternativ care conţine bosentan. Tratament în eventualitatea deteriorării clinice a HAP În eventualitatea deteriorării stării clinice (de exemplu: scăderea cu cel puţin 10% a distanţei parcurse în cadrul testului de mers pe jos cu durata de 6 minute, comparativ cu determinarea efectuată înainte de tratament) în ciuda tratamentului cu Bopaho timp de cel puţin 8 săptămâni (din care 4 săptămâni cu doza de întreţinere), trebuie avute în vedere tratamente alternative. Cu toate acestea, unii pacienţi care nu prezintă nici un răspuns terapeutic după 8 săptămâni de tratament cu Bopaho pot să răspundă favorabil după încă 4-8 săptămâni de tratament. În eventualitatea deteriorării tardive a stării clinice, în pofida tratamentului cu Bopaho (de exemplu, după câteva luni de tratament), tratamentul trebuie reevaluat. Unii pacienţi care nu răspund bine la administrarea Bopaho în doză de 125 mg, de două ori pe zi, pot prezenta o uşoară ameliorare a capacităţii de efort după creşterea dozei la 250 mg, de două ori pe zi. Trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, luând în considerare că toxicitatea hepatică este dependentă de doza administrată (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Întreruperea tratamentului Experienţa referitoare la întreruperea bruscă a tratamentului cu Bopaho este limitată, la pacienţii cu HAP. Nu s-au observat dovezi ale fenomenului de rebound acut. Cu toate acestea, pentru a se evita posibila apariţie a deteriorării clinice determinată de potenţialul efect de rebound, trebuie avută în vedere reducerea treptată a dozei (înjumătăţirea acesteia la interval de 3 -7 zile). Se recomandă intensificarea monitorizării pacientului în perioada de întrerupere a administrării. Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu Bopaho, aceasta trebuie să se facă treptat, concomitent cu introducerea unui tratament alternativ. Scleroza sistemică cu ulcere digitale evolutive Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat numai de către un medic cu experienţă în tratarea sclerozei sistemice. Ambalajul include un Card de avertizare a pacientului care furnizează informații importante privind siguranța pe care pacienții trebuie să le cunoască înainte de și pe durata tratamentului cu Bopaho. Adulţi Tratamentul cu Bopaho trebuie iniţiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi crescut la o doză de întreţinere de 125 mg de două ori pe zi. Aceleaşi recomandări se aplică la reînceperea tratamentului cu Bopaho după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4). Experienţa provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicaţie este limitată la 6 luni (vezi pct. 5.1). Răspunsul pacientului la tratament şi necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluate în mod periodic. Trebuie făcută o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, luând în considerare toxicitatea hepatică a bosentanului (vezi pct. 4.4 şi 4.8). 2 Copii şi adolescenţi Nu există date referitoare la siguranţă şi eficacitate pentru pacienţii cu vârsta sub 18 ani. Nu există date privind farmacocinetica bosentanului la copiii mici, în cazul acestei boli. Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă hepatică Administrarea Bopaho este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (adică, clasa A Child-Pugh) (vezi pct. 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii la care se efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 5.2). Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Mod de administrare Comprimatele trebuie administrate oral, dimineaţa şi seara, cu sau fără alimente. Comprimatele filmate se înghit cu o cantitate suficientă de apă. 4.3 Contraindicaţii - - - - - - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 Insuficienţă hepatică moderată până la severă, de exemplu, clasa B sau C Child-Pugh (vezi pct. 5.2) Valori serice iniţiale ale aminotransferazelor hepatice, adică aspartat aminotransferaza (AST) şi/sau alanin aminotransferaza (ALT), de 3 × mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN; vezi pct. 4.4) Utilizare concomitentă cu ciclosporină A (vezi pct. 4.5) Sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6) Administrare la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 4.6) 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Nu s-a stabilit profilul de eficacitate a administrării bosentanului la pacienţii cu HAP severă. Trebuie avută în vedere înlocuirea cu un tratament recomandat în cazul stadiilor severe ale bolii (de exemplu, epoprostenol) dacă starea clinică se deteriorează (vezi pct. 4.2). Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu al administrării bosentanului la pacienţii cu HAP clasa funcţională I OMS. Administrarea Bopaho trebuie începută doar dacă tensiunea arterială sistemică sistolică este mai mare de 85 mm Hg. S-a constatat că bosentanul nu are un efect benefic în ceea ce priveşte vindecarea ulcerelor digitale existente. Funcţia hepatică În cazul administrării de bosentan, creşterile valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice, adică aspartat şi alanin aminotransferazele (AST şi/sau ALT) sunt dependente de doza utilizată. Modificările valorilor serice ale enzimelor hepatice apar în mod tipic în cursul primelor 26 săptămâni de tratament, dar pot apărea şi mai târziu în cursul tratamentului (vezi pct. 4.8). Aceste creşteri se pot atribui parţial inhibării competitive a sărurilor biliare la nivelul hepatocitelor, dar şi alte mecanisme, care nu au fost 3 stabilite cu certitudine, sunt implicate probabil în apariţia disfuncţiei hepatice. Nu sunt excluse acumularea bosentanului în hepatocite, fapt care determină citoliză cu afectarea potenţial severă a ficatului, sau existenţa unui mecanism imun. Riscul de apariţie a disfuncţiei hepatice poate fi crescut, de asemenea, când se administrează concomitent cu bosentan medicamente inhibitoare ale pompei de export a sărurilor biliare, de exemplu: rifampicină, glibenclamidă şi ciclosporină A (vezi pct. 4.3 şi 4.5), dar datele referitoare la aceasta sunt limitate. Valorile serice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate înaintea începerii tratamentului şi ulterior lunar, pe durata tratamentului cu Bopaho. În plus, aceste valori serice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate la 2 săptămâni după orice creştere a dozei. Recomandări în eventualitatea creşterilor valorilor serice ale ALT/AST Valorile serice ale ALT/AST. Recomandări pentru monitorizare şi tratament > 3 şi ≤ 5 x LSVN Rezultatele trebuie confirmate printr-un alt test hepatic; dacă sunt confirmate, trebuie luată o decizie pe baza valorilor individuale privind continuarea tratamentului cu Bopaho, posibil la o doză redusă, sau întreruperea administrării Bopaho (vezi pct. 4.2). Monitorizarea valorilor serice ale aminotransferazelor trebuie continuată la interval de cel puţin 2 săptămâni. Dacă valorile serice ale aminotransferazelor revin la valorile determinate înainte de tratament, continuarea sau reluarea administrării Bopaho, conform recomandărilor descrise mai jos trebuie luată în considerare. > 5 şi ≤ 8 x LSVN Rezultatele trebuie confirmate printr-un alt test hepatic; dacă sunt confirmate, tratamentul trebuie întrerupt şi valorile serice ale aminotransferazelor trebuie monitorizate la interval de cel puţin 2 săptămâni. Dacă valorile serice ale aminotransferazelor revin la valorile determinate înainte de tratament, reluarea administrării Bopaho, conform recomandărilor descrise mai jos trebuie luată în considerare. > 8 x LSVN Tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie luată în considerare reluarea administrării Bopaho. În eventualitatea asocierii simptomelor clinice de leziuni hepatice, de exemplu greaţă, vărsături, febră, durere abdominală, icter, letargie sau fatigabilitate neobişnuite, sindrom asemănător gripei (artralgii, mialgii, febră), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie luată în considerare reluarea administrării Bopaho. Reluarea tratamentului Reluarea tratamentului cu Bopaho trebuie luată în considerare doar dacă beneficiile potenţiale ale tratamentului cu Bopaho depăşesc riscurile potenţiale şi doar când valorile serice ale aminotransferazelor sunt în limitele valorilor determinate înainte de tratament. Se recomandă solicitarea sfatului unui hepatolog. Reluarea tratamentului trebuie să urmeze ghidul detaliat de la pct. 4.2. Valorile serice ale aminotransferazelor trebuie determinate în decurs de 3 zile după reluarea tratamentului, apoi din nou după alte 2 săptămâni şi ulterior conform recomandărilor de mai sus. LSVN = limita superioară a valorilor normale Concentraţia hemoglobinei Tratamentul cu bosentan a produs scăderi ale concentraţiei hemoglobinei, dependente de doza administrată (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor controlate cu placebo, scăderile concentraţiei de hemoglobină legate de administrarea bosentanului nu au fost progresive şi s-au stabilizat după primele 4 - 12 săptămâni de tratament. Se recomandă determinarea concentraţiilor de hemoglobină înaintea începerii tratamentului, în fiecare lună în primele 4 luni de tratament şi apoi la interval de 4 luni. Dacă se observă o scădere relevantă clinic a concentraţiei hemoglobinei, trebuie efectuate evaluări şi investigaţii ulterioare, pentru a determina cauza acesteia şi necesitatea efectuării unui tratament specific. În perioada de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat transfuzie de masă eritrocitară (vezi pct. 4.8). 4 Femei aflate la vârsta fertilă Datorită faptului că în timpul tratamentului cu bosentan, contracepţia hormonală poate să nu fie eficientă şi, de asemenea, ţinând cont de riscul de agravare al hipertensiunii arteriale pulmonare în timpul sarcinii precum şi de efectele teratogene observate la animale: - Tratamentul cu Bopaho nu trebuie început la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazului în care acestea utilizează metode contraceptive sigure, iar rezultatul testului de sarcină efectuat înaintea începerii tratamentului este negativ - Contraceptivele hormonale nu trebuie să fie unica metodă contraceptivă în timpul tratamentului cu - Bopaho. În timpul tratamentului cu Bopaho se recomandă efectuarea de teste de sarcină lunare, pentru a permite depistarea precoce a sarcinii. Pentru informaţii suplimentare vezi pct 4.5 şi 4.6. Boală pulmonară veno-ocluzivă Au fost raportate cazuri de edem pulmonar în cazul administrării de vasodilatatoare (în primul rând prostacicline) la pacienţii cu boală pulmonară veno-ocluzivă. De aceea, în cazul apariţiei semnelor edemului pulmonar în cursul administrării bosentanului la pacienţii cu HAP, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei unei boli veno-ocluzive asociate. În perioada de după punerea pe piaţă a bosentanului au fost raportate cazuri rare de edem pulmonar la pacienţii cărora li s-a administrat bosentan şi la care este suspicionat diagnosticul de boală pulmonară veno-ocluzivă. Pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară şi insuficienţă ventriculară stângă concomitentă Nu au fost efectuate studii specifice la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară şi insuficienţă ventriculară stângă concomitentă. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu controlat cu placebo (studiul AC-052-301/302 [ENABLE 1 şi 2]) a fost administrat un tratament cu o durată medie de 1,5 ani la 1611 pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (ICCr) severă (la 804 pacienţi a fost administrat bosentan, iar la 807 pacienţi a fost administrat placebo). În acest studiu a existat o incidenţă crescută a numărului de spitalizări din cauza ICCr în primele 4–8 săptămâni de tratament cu bosentan, fapt care ar putea fi rezultatul retenţiei lichidiene. În acest studiu, retenţia lichidiană s-a manifestat prin creşterea rapidă în greutate, scăderea concentraţiei de hemoglobină şi creşterea incidenţei edemelor gambiere. La sfârşitul acestui studiu, nu au existat diferenţe între numărul total de spitalizări din cauza insuficienţei cardiace şi nici în ceea ce priveşte mortalitatea între grupul la care s-a administrat bosentan şi cel la care s-a administrat placebo. De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi pentru observarea semnelor de retenţie lichidiană (de exemplu: creştere în greutate), în mod special dacă au concomitent insuficienţă sistolică severă. Dacă apare retenţia lichidiană, se recomandă începerea tratamentului cu diuretice, sau creşterea dozelor de diuretice deja administrate. Trebuie avut în vedere tratamentul cu diuretice la pacienţii cu manifestări de retenţie lichidiană înaintea începerii tratamentului cu Bopaho. Pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară asociată cu infecţie HIV Experienţa din studiile clinice este limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu bosentan la pacienţii cu HAP asociată cu infecţie HIV şi care sunt trataţi cu medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1). Un studiu privind interacţiunea între bosentan şi asocierea lopinavir+ritonavir la subiecţi sănătoşi a indicat creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan, cu atingerea unei valori maxime în cursul primelor 4 zile de tratament (vezi pct. 4.5). În cazul iniţierii tratamentului cu Bopaho la pacienţii care necesită tratament cu inhibitori de protează cu acţiune amplificată cu ritonavir, tolerabilitatea pacientului la Bopaho trebuie monitorizată îndeaproape cu atenţie deosebită, la începutul fazei de iniţiere, din punct de vedere al riscului de hipotensiune arterială şi din punct de vedere al rezultatelor testelor funcţiei hepatice. Nu poate fi exclusă o creştere de lungă durată a riscului de toxicitate hepatică şi de reacţii adverse hematologice în cazul utilizării bosentanului concomitent cu medicamentele antiretrovirale. De asemenea, din cauza potenţialului de interacţiuni legate de efectul inductor enzimatic al bosentanului asupra izoenzimelor CYP450 (vezi pct. 4.5), care poate afecta eficacitatea terapiei antiretrovirale, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie referitor la infecţia cu HIV. Pacienţi cu hipertensiune pulmonară secundară bronhopneumopatiei obstructive cronice (BPOC) Siguranţa şi tolerabilitatea bosentanului au fost investigate în cadrul unui studiu exploratoriu, necontrolat, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la 11 pacienţi cu hipertensiune pulmonară secundară 5 BPOC severe (stadiul III conform clasificării GOLD). S-a observat creşterea frecvenţei respiratorii şi scăderea saturaţiei în oxigen, iar cel mai frecvent eveniment advers a fost dispneea, care a dispărut la întreruperea administrării bosentanului. Utilizarea concomitentă cu alte medicamente Utilizarea concomitentă a Bopaho cu ciclosporină A este contraindicată (vezi pct 4.3 şi pct 4.5). Utilizarea concomitentă a Bopaho cu glibenclamidă, fluconazol şi rifampicină nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Trebuie evitată administrarea concomitentă cu Bopaho, atât a inhibitorilor izoenzimei CYP3A4 cât şi a inhibitorilor izoenzimei CYP2C9 (vezi pct. 4.5). Atenţionare cu privire la excipienţi Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, deci practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului P450 (CYP). Datele obţinute in vitro sugerează, de asemenea, efectul inductor asupra CYP2C19. De aceea, concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime vor fi scăzute dacă Bopaho se administrează concomitent. Trebuie avută în vedere posibilitatea de modificare a eficacităţii medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime. Pot fi necesare ajustări ale dozelor acestor medicamente după începerea administrării, modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului concomitent cu Bopaho. Bosentanul este metabolizat de către izoenzimele CYP2C9 şi CYP3A4. Inhibarea acestor izoenzime poate determina creşterea concentraţiei plasmatice de bosentan (vezi ketoconazol). Nu s-a studiat influenţa inhibitorilor CYP2C9 asupra concentraţiei bosentanului. Administrarea concomitentă necesită precauţie. Fluconazolul şi alţi inhibitori ai CYP2C9 şi CYP3A4 Administrarea concomitentă cu fluconazolul, care inhibă în primul rând izoenzima CYP2C9, dar, într- o oarecare măsură, şi izoenzima CYP3A4, poate determina creşteri importante ale concentraţiei plasmatice a bosentanului. Utilizarea concomitentă nu este recomandată. Din aceeaşi cauză, administrarea concomitentă atât a unui inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4 (cum sunt ketoconazolul, itraconazolul sau ritonavirul) cât şi a unui inhibitor al izoenzimei CYP2C9 (cum este voriconazolul) cu Bopaho nu este recomandată. Ciclosporina A Administrarea concomitentă a Bopaho şi a ciclosporinei A (un inhibitor al calcineurinei) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Atunci când acestea sunt administrate concomitent, concentraţiile plasmatice minime iniţiale de bosentan au fost de aproximativ 30 ori mai mari decât cele obţinute în cazul administrării de bosentan în monoterapie. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice de bosentan au fost de 3-4 ori mai mari decât cele obţinute în cazul administrării bosentanului în monoterapie. Mecanismul acestei interacţiuni este, cel mai probabil, inhibarea de către ciclosporină a captării bosentanului în hepatocite mediată de proteinele transportoare. Concentraţiile plasmatice de ciclosporină A (substrat al izoenzimei CYP3A4) au scăzut cu aproximativ 50%. Acest lucru este determinat, cel mai probabil, de efectul inductor al bosentanului asupra izoenzimei CYP3A4. Tacrolimus, sirolimus La om, nu s-a studiat administrarea concomitentă de tacrolimus sau sirolimus cu bosentan, dar utilizarea concomitentă de tacrolimus sau sirolimus cu bosentan poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan prin analogie cu efectul administrării în asociere a ciclosporinei A. Administrarea concomitentă a bosentanului poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus. De aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a bosentanului cu tacrolimus sau sirolimus. Pacienţii care necesită utilizarea concomitentă trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru observarea evenimentelor adverse determinate de Bopaho şi pentru determinarea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus. 6 Glibenclamidă Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice de glibenclamidă (substrat al izoenzimei CYP3A4) cu 40%, ceea ce poate determina o diminuare semnificativă a efectului de scădere a glicemiei. Concentraţiile plasmatice de bosentan au scăzut, de asemenea, cu 29%. În plus, s-a observat o incidenţă crescută a valorilor serice mari ale aminotransferazelor la pacienţii care utilizau tratament concomitent. Atât glibenclamida, cât şi bosentanul inhibă pompa de export a sărurilor biliare, ceea ce poate explica valorile serice crescute ale aminotransferazelor. Aceste substanţe nu trebuie administrate concomitent. Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile medicamentoase cu alţi derivaţi de sulfoniluree. Rifampicina Administrarea concomitentă la 9 voluntari sănătoşi, timp de 7 zile de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi cu rifampicină, un inhibitor potent al CYP2C9 şi CYP3A4 a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale bosentanului cu 58%, dar această scădere poate să fie şi de aproximativ 90%, aşa cum a fost observat într-un singur caz. Prin urmare, este de aşteptat apariţia unui efect semnificativ scăzut al bosentanului în cazul administrării concomitente a acestuia cu rifampicina. Nu se recomandă administrarea concomitentă a rifampicinei cu Bopaho. Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile cu alţi inductori ai CYP3A4, de exemplu carbamazepină, fenobarbital, fenitoină şi sunătoare, dar este de aşteptat ca administrarea concomitentă a acestora să determine o scădere a expunerii sistemice la bosentan. Nu poate fi exclusă o scădere clinic semnificativă a eficacităţii. Lopinavir+ritonavir (şi alţi inhibitori de protează cu acţiune amplificată de ritonavir) Administrarea concomitentă de bosentan 125 mg, de două ori pe zi şi lipinavir+ritonavir 400+100 mg, de două ori pe zi, timp de 9,5 zile, la voluntari sănătoşi a condus la obţinerea unor concentraţii plasmatice minime iniţiale ale bosentanului de aproximativ 48 de ori mai mari decât cele măsurate după administrarea numai a bosentanului. În ziua a 9-a, concentraţiile plasmatice de bosentan au fost de aproximativ 5 ori mai mari decât în cazul administrării numai a bosentanului. Această interacţiune este, cel mai probabil, determinată de inhibarea de către ritonavir a captării în hepatocite, mediată de proteinele transportoare, şi a CYP3A4, scăzând astfel clearance-ul bosentanului. În cazul administrării concomitente cu lopinavir+ritonavir sau cu alţi inhibitori de protează cu acţiune amplificată de ritonavir, tolerabilitatea pacientului la bosentan trebuie monitorizată. După administrarea asociată de bosentan timp de 9,5 zile, valorile expunerii plasmatice la lopinavir şi ritonavir au scăzut într-o măsură nesemnificativă din punct de vedere clinic (cu aproximativ 14% şi respectiv 17%). Totuşi, este posibil să nu se fi atins gradul complet de inducţie de către bosentan, iar o scădere ulterioară a concentraţiilor inhibitorilor de protează nu poate fi exclusă. Se recomandă monitorizarea corespunzătoare a tratamentului pentru HIV. Sunt de așteptat efecte similare în cazul utilizării altor inhibitori de protează cu acţiune amplificată de ritonavir (vezi pct 4.4). Alte medicamente antiretrovirale Nu pot fi date recomandări specifice cu privire la alte medicamente antiretrovirale care sunt disponibile, datorită lipsei de date. Datorită hepatotoxicitătii marcate a nevirapinei, care se poate cumula cu toxicitatea hepatică a bosentanului, această asociere nu este recomandată. Contraceptive hormonale Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile, cu o singură doză dintr-un contraceptiv cu administrare orală care conţine noretisteron 1 mg + etinilestradiol 35 mcg, a determinat scăderea ASC a noretisteronului şi a etinilestradiolului cu 14% şi, respectiv, 31%. Cu toate acestea, scăderile expunerii au fost, la unii subiecţi, chiar de 56% şi, respectiv 66%. De aceea, contraceptivele hormonale, utilizate ca metodă unică, indiferent de calea de administrare (de exemplu, formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau cele implantabile), nu sunt considerate metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Warfarină 7 Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 6 zile, a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice de S-warfarină (substrat al izoenzimei CYP2C9) cât şi de R- warfarină (substrat al izoenzimei CYP3A4) cu 29% şi, respectiv, 38%. Experienţa clinică referitoare la administrarea concomitentă a bosentanului şi warfarinei la pacienţii cu HAP nu a evidenţiat modificări semnificative clinic ale International Normalized Ratio (INR) sau necesitatea modificării dozei de warfarină (valoare iniţială comparativ cu valoarea de la sfârşitul studiilor clinice). În plus, frecvenţa modificărilor dozei de warfarină în timpul studiilor din cauza modificărilor INR sau a evenimentelor adverse a fost similară în cadrul grupurilor de pacienţi cărora li s-a administrat bosentan sau placebo. Nu este necesară ajustarea dozei de warfarină şi a medicamentelor anticoagulante similare în cazul începerii tratamentului cu bosentan, dar se recomandă monitorizarea atentă a INR, mai ales în perioada de început a administrării bosentanului şi în perioada de creştere a dozei acestuia. Simvastatină Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice de simvastatină (substrat al izoenzimei CYP3A4) şi a metabolitului său activ, β-hidroxi acid cu 34% şi, respectiv, 46%. Concentraţiile plasmatice de bosentan nu au fost modificate de administrarea concomitentă a simvastatinei. Trebuie avută în vedere monitorizarea valorilor concentraţiei colesterolului seric şi efectuarea modificărilor corespunzătoare ale dozelor. Ketoconazol Administrarea concomitentă, timp de 6 zile, de bosentan în doză de 62,5 mg de două ori pe zi cu ketoconazol, un inhibitor potent al CYP3A4, a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan de aproximativ 2 ori. Nu se consideră ca fiind necesară o ajustare a dozei de Bopaho. Deşi nu s-a demonstrat în cadrul studiilor in vivo, sunt de aşteptat creşteri similare ale concentraţiilor plasmatice de bosentan în cazul administrării concomitente cu alţi inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (cum sunt itraconazolul sau ritonavirul). Cu toate acestea, în cazul administrării concomitente cu un inhibitor al izoenzimei CYP3A4, pacienţii care metabolizează în mai mică măsură substraturi ale izoenzimei CYP2C9 prezintă risc de creştere mai importantă a concentraţiilor plasmatice de bosentan, astfel încât să determine evenimente adverse cu potenţial nociv. Epoprostenol Datele limitate obţinute într-un studiu (AC-052-356 [BREATHE-3]) în care s-a administrat la 10 pacienţi copii asocierea dintre bosentan şi epoprostenol evidenţiază că, atât după administrarea unei doze unice cât şi a dozelor repetate, valorile Cmax şi ale ASC de bosentan au fost similare la pacienţii cărora li s-a administrat sau nu epoprostenol în perfuzie continuă (vezi pct. 5.1). Sildenafil Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi (la starea de echilibru) cu sildenafil în doză de 80 mg de trei ori pe zi (la starea de echilibru), timp de 6 zile, la voluntari sănătoşi a determinat o scădere cu 63% a ASC pentru sildenafil şi o creştere cu 50% a ASC pentru bosentan. Se recomandă măsuri de precauţie în caz de administrare concomitentă. Tadalafil Bosentanul (125 mg de două ori pe zi) a scăzut expunerea sistemică la tadalafil (40 mg o dată pe zi) cu 42% și Cmax cu 27%, în urma administrării concomitente a mai multor doze. Tadalafilul nu a afectat expunerea (ASC și Cmax) la bosentan sau la metaboliții acestuia. Digoxină Administrarea concomitentă, timp de 7 zile, a bosentanului în doză de 500 mg de două ori pe zi cu digoxină a determinat scăderea ASC, Cmax şi Cmin pentru digoxină cu 12%, 9% şi, respectiv, 23%. Mecanismul care stă la baza acestei interacţiuni poate fi inducerea glicoproteinei P. Este puţin probabil ca această interacţiune să prezinte relevanţă clinică. Copii şi adolescenţi Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi. 8 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (teratogenitate, embriotoxicitate, vezi pct. 5.3). Nu există date fiabile referitoare la utilizarea bosentanului la femeile gravide. Riscul potenţial pentru om nu este încă cunoscut. Administrarea Bopaho este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Utilizarea la femei aflate la vârsta fertilă Înainte de începerea tratamentului cu Bopaho la femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie confirmată absenţa sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace şi trebuie iniţiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacientele şi medicii care prescriu medicamentul trebuie să ştie că, din cauza posibilelor interacţiuni farmacocinetice, bosentanul poate determina scăderea eficacităţii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau cele implantabile) ca unică metodă de contracepţie, ci trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace. Dacă există neclarităţi cu privire la îndrumările referitoare la contracepţie care trebuie oferite fiecărei paciente în parte, se recomandă solicitarea sfatului unui medic ginecolog. Din cauza faptului că, în cursul tratamentului cu Bopaho, contracepţia hormonală poate să nu fie eficace şi, de asemenea, ţinând cont de riscul ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze substanţial în timpul sarcinii, se recomandă efectuarea lunară a unui test de sarcină în timpul tratamentului cu Bopaho, pentru a permite depistarea precoce a sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă bosentanul este excretat în laptele uman. Alăptarea nu se recomandă în timpul tratamentului cu Bopaho. Fertilitatea Studiile la animale au demonstrat efecte la nivel testicular (vezi pct. 5.3).În cadrul unui studiu clinic care a investigat efectele bosentanului asupra funcţiei testiculare la pacienţii cu HAP de sex masculin, șase din cei 24 de subiecți (25%) au avut o concentraţie mai scăzută de spermatozoizi faţă de momentul inițial cu cel puțin 50% după 6 luni de tratament cu bosentan. Pe baza acestor constatări şi a datelor preclinice, nu poate fi exclus faptul că bosentanul poate avea un efect negativ asupra spermatogenezei la bărbaţi. La copii de sex masculin, nu poate fi exclusă posibilitatea unui impact negativ pe termen lung asupra fertilităţii în urma tratamentului cu bosentan. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii specifice pentru a evalua efectele directe ale Bopaho asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, Bopaho poate determina hipotensiune arterială, cu simptome de ameţeli, vedere înceţoşată sau sincopă, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse În 20 de studii controlate cu placebo, efectuate pentru variate indicaţii terapeutice, s-a administrat bosentan în doze zilnice cuprinse între 100 - 2000 mg la un număr total de 2486 de pacienţi, iar la un număr de 1838 de pacienţi s-a administrat placebo. Durata medie a acestui tratament a fost de 45 de săptămâni. Reacţiile adverse au fost definite ca evenimente apărute la cel puţin 1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat bosentan şi la o frecvenţă cu cel puţin 0,5% mai mare decât în cazul administrării placebo. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefalee (11,5%), edeme/retenţie de lichide (13,2%), rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice (10,9%) şi anemie/scădere a hemoglobinei (9,9%). Tratamentul cu bosentan a determinat creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice şi scăderi ale concentraţiei de hemoglobină, dependente de doza administrată (vezi pct. 4.4). 9 Reacţiile adverse observate în 20 de studii controlate cu placebo şi din experienţa după punerea pe piaţă cu bosentan sunt grupate în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. În cadrul reacţiilor adverse nu s-a observat nicio diferenţă relevantă din punct de vedere clinic între seria de date generale şi indicaţiile aprobate. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Mai puţin frecvente Frecvenţă Reacţii adverse Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Rare Foarte frecvente Frecvente Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Frecvente Frecvente Anemie, scădere a hemoglobinemiei (vezi pct. 4.4) Trombocitopenie1, neutropenie, leucopenie1 Anemie sau scăderi ale hemoglobinemiei, care au necesitat transfuzie de masă eritrocitară1 Reacţii de hipersensibilitate (incluzând dermatită, prurit şi erupţii cutanate tranzitorii)2 Anafilaxie şi/sau angioedem1 Cefalee3, Sincopă1,4 Vedere înceţoşată Palpitaţii1,4 Hiperemie facială Hipotensiune arterială1,4 Congestie nazală1 Frecvente Boală de reflux gastro-esofagian, diaree Rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice (vezi pct. 4.4) Valori crescute ale testelor care implică funcționalitatea ficatului (inflamația ficatului) inclusiv o posibilă exacerbare a hepatitei și/sau a icterului de fond (îngălbenirea pielii sau a albului ochilor)1 (vezi pct. 4.4) Ciroză hepatică, insuficienţă hepatică1 Eritem Rare Frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare 1 Date obţinute din experienţa după punerea pe piaţă a medicamentului, frecvenţe bazate pe modele Edem, retenţie de lichide5 Foarte frecvente statistice ale datelor provenite din studii clinice placebo controlate. 2 Reacţiile de hipersensibilitate au fost raportate la 9,9% dintre pacienţii trataţi cu bosentan şi la 9,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. 3 Cefaleea a fost raportată la 11,5% dintre pacienţii trataţi cu bosentan şi la 9,8% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. 4 Aceste tipuri de reacţii pot fi asociate şi cu boala preexistentă. 5 Edemul sau retenţia de lichide au fost raportate la 13,2% dintre pacienţii trataţi cu bosentan şi la 10,9% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. 10 În perioada ulterioară punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de ciroză hepatică cu etiologie necunoscută, ca urmare a unui tratament prelungit cu bosentan la pacienţi cu multiple comorbidităţi şi tratamente medicamentoase concomitente. De asemenea, au fost raportate cazuri rare de insuficienţă hepatică. Existenţa acestor cazuri întăreşte importanţa aderării stricte la programul lunar de monitorizare a funcţiei hepatice pe durata tratamentului cu Bopaho (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Studii clinice necontrolate la pacienţii copii şi adolescenţi Profilul de siguranţă la primul studiu pediatric necontrolat efectuat cu comprimatul filmat (BREATHE-3: n = 19, vârsta medie 10 ani [de la 3-15 ani], deschis bosentan 2 mg/kg de două ori pe zi; durata tratamentului de 12 săptămâni) a fost similar cu cel observat în studiile pivot efectuate la pacienţii adulţi cu HAP. În cadrul studiului BREATHE-3, cele mai frecvente reacţii adverse au fost hiperemie facială (21%), cefalee şi rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice (fiecare 16%). O analiză cumulată a studiilor necontrolate la copii şi adolescenţi efectuate la pacienţii cu HAP cu administrare de bosentan 32 mg comprimate dispersabile (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Extensie), a inclus în total 100 de copii trataţi cu bosentan 2 mg/kg de două ori pe zi (n=33), 2 mg/kg de trei ori pe zi (n=31), sau 4 mg/kg de două ori pe zi (n=36). La înrolare, șase pacienţi aveau vârsta între 3 luni şi 1 an, 15 copii aveau vârsta între 1 şi mai puţin de 2 ani, şi 79 aveau vârsta între 2 şi 12 ani. Durata medie a tratamentului a fost de 71,8 săptămâni (variind între 0,4 şi 258 de săptămâni). Profilul de siguranţă în această analiză cumulată a studiilor necontrolate la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat în studiile pivot efectuate la pacienţii adulţi cu HAP, cu excepţia infecţiilor care au fost mai frecvent raportate decât la adulţi (69,0% faţă de 41,3%). Această diferenţă în frecvenţa infecţiilor poate fi datorată în parte duratei medii de expunere mai lungi la pacienţii copii şi adolescenţi (media 71,8 săptămâni) în comparaţie cu adulţii ( media 17,4 săptămâni). Cele mai frecvente reacţii adverse au fost infecţiile căilor respiratorii superioare (25%), hipertensiunea (arterială) pulmonară (20%), rinofaringita (17%), pirexia (15%), vărsături (13%), bronşită (10%), durere abdominală (10%), şi diaree (10%). Nu au existat diferenţe relevante în frecvenţa reacţiilor adverse între pacienţii peste şi sub vârsta de 2 ani, totuşi această afirmaţie se bazează doar pe un număr de 21 de copii sub 2 ani, inclusiv 6 pacienţi cu vârsta între 3 luni şi 1 an. Efectele adverse de anomalii hepatice şi anemie/scăderea concentraţiei de hemoglobină au apărut la 9% şi respectiv 5% dintre pacienţi. În cadrul unui studiu randomizat placebo controlat, efectuat la pacienţi cu HPPN (FUTURE -4), un total de 13 nou născuţi au fost trataţi cu comprimate dispersabile de bosentan la o doză de 2 mg/kg de două ori pe zi (8 pacienţi au primit placebo). Durata medie a tratamentului cu bosentan şi placebo a fost de respectiv 4,5 zile (între 0,5 şi 10,0 zile) şi 4,0 zile (între 2,5 şi 6,5 zile). Cele mai frecvente reacţii adverse la pacienţii trataţi cu bosentan şi la cei care au primit placebo au fost respectiv anemia sau scăderea concentraţiei hemoglobinei (7 şi 2 pacienţi), edem generalizat (3 şi 0 pacienţi) şi vărsături (2 şi 0 pacienţi). Modificări ale valorilor testelor de laborator Modificări ale valorilor testelor funcţiei hepatice În cadrul studiului clinic, creşterile valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice, dependente de doza administrată, au apărut, de regulă, în primele 26 săptămâni de tratament, evoluând de obicei treptat şi fiind în principal asimptomatice. În perioada ulterioară punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri rare de ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică. Nu este pe deplin cunoscut mecanismul acestei reacţii adverse. Aceste creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor pot să se remită spontan în cazul continuării tratamentului cu doza de întreţinere de bosentan sau după scăderea dozei, dar poate fi necesară întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4). În cele 20 de studii controlate cu placebo integrate, s-au observat creşteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ≥ 3 x LSVN la 11,2% dintre pacienţii cărora li s-a administrat bosentan, comparativ cu 2,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Creşteri ale valorilor serice de ≥ 8 x LSVN s-au observat la 3,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat bosentan şi la 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Creşterile valorilor serice ale aminotransferazelor au fost asociate cu valori crescute ale bilirubinemiei (≥ 2 ori LSVN), fără dovada obstrucţiei biliare la 0,2% dintre pacienţii (5 pacienţi) cărora li s-a administrat bosentan şi la 0,3% dintre pacienţii (6 pacienţi) cărora li s-a administrat placebo. 11 În analiza centralizată a 100 de copii cu HAP din studiile necontrolate la copii şi adolescenţi FUTURE 1/2 şi FUTURE 3/Extensie, creşterile concentraţiilor serice ale aminotransferazelor hepatice ≥ 3× LSVN au fost observate la 2% dintre pacienţi. În cadrul studiului FUTURE 4 care a inclus 13 nou născuţi cu HPPN trataţi cu bosentan 2 mg/kg de două ori pe zi pentru mai puţin de 10 zile (între 0,5 - 10 zile) nu au existat cazuri de valori ale aminotransferazelor hepatice ≥ 3× LSVN în timpul tratamentului, dar a apărut un caz de hepatită la 3 zile după încheierea tratamentului cu bosentan. Hemoglobina În cadrul studiilor controlate placebo la adulţi, o scădere a hemoglobinemiei la valori sub 10 g/dl faţă de valoarea iniţială a fost raportată la 8,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat bosentan şi la 3,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4). În cadrul analizei centralizate a 100 de pacienţi copii cu HAP din studiile necontrolate la copii şi adolescenţi FUTURE 1/2 şi FUTURE 3/Extins, o scădere a concentraţiei de hemoglobină faţă de valoarea iniţială la sub 10g/dL a fost raportată la 10% dintre pacienţi. Nu au existat scăderi sub 8 g/dL. În studiul FUTURE 4, 6 dintre cei 13 nou născuţi trataţi cu bosentan pentru HPPN au înregistrat o scădere a concentraţiei hemoglobinei de la valori în intervalul de referinţă la valori sub limita normală în timpul tratamentului. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome S-a administrat bosentan în doză unică de până la 2400 mg la voluntarii sănătoşi şi de până la 2000 mg pe zi, timp de 2 luni, la pacienţii cu o altă boală decât hipertensiunea arterială pulmonară. Reacţia adversă raportată cel mai frecvent a fost cefaleea de intensitate uşoară până la moderată. Tratament Supradozajul major poate determina hipotensiune arterială pronunţată, care necesită tratament activ de susţinere cardio-vasculară. În perioada de după punerea pe piaţă, s-a raportat un caz de supradozaj cu o doză de 10000 mg bosentan ingerată de un pacient adolescent de sex masculin. Acesta a prezentat simptome de greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, ameţeli, transpiraţii şi vedere înceţoşată. Pacientul s-a recuperat complet în interval de 24 ore, cu susţinerea tensiunii arteriale. Notă: bosentanul nu se elimină prin dializă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antihipertensive, alte antihipertensive, codul ATC: C02KX01 Mecanism de acţiune Bosentanul este un antagonist al celor doi receptori ai endotelinei, cu afinitate atât pentru receptorii A (ETA) cât şi pentru receptorii B (ETB) ai endotelinei. Bosentanul determină scăderea rezistenţei vasculare atât la nivel pulmonar cât şi la nivel sistemic, crescând astfel debitul cardiac, fără a creşte frecvenţa cardiacă. 12 Neurohormonul endotelină-1 (ET-1) este unul dintre cei mai potenţi vasoconstrictori cunoscuţi, care poate favoriza, de asemenea, fibroza, proliferarea celulară, hipertrofia şi remodelarea cardiacă şi este un factor proinflamator. Aceste efecte sunt mediate prin legarea endotelinei de receptorii ETA şi ETB localizaţi la nivelul celulelor vasculare endoteliale şi musculare netede. Concentraţiile tisulare şi plasmatice ale ET-1 sunt crescute în cazul câtorva tulburări cardio-vasculare şi boli ale ţesutului conjunctiv, inclusiv în cazul HAP, sclerodermiei, insuficienţei cardiace acute şi cronice, ischemiei cardiace, hipertensiunii arteriale sistemice şi aterosclerozei, ceea ce sugerează rolul ET-1 în patogenia acestor boli. În cazul HAP şi al insuficienţei cardiace, în absenţa antagonizării efectului endotelinei la nivelul receptorilor săi, concentraţiile crescute ale ET-1 se corelează puternic cu severitatea şi prognosticul de evoluţie al acestor boli. Bosentanul intră în competiţie cu ET-1 şi cu alte peptide ET, atât pentru legarea de receptorii ETA cât şi pentru cea de receptorii ETB, cu o afinitate uşor mai mare pentru receptorii ETA (Ki = 4,1-43 nanomolar) decât pentru receptorii ETB (Ki = 38-730 nanomolar). Bosentanul antagonizează specific receptorii ET şi nu se leagă de alţi receptori. Eficacitate Modele experimentale la animale La animale, pe modelele experimentale de hipertensiune arterială pulmonară, administrarea orală cronică a bosentanului a determinat scăderea rezistenţei vasculare pulmonare şi regresia hipertrofiei vascularizaţiei pulmonare şi a hipertrofiei ventriculului drept. Într-un model experimental de fibroză pulmonară, bosentanul a determinat scăderea depozitării de colagen în plămâni. Eficacitatea la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară S-au efectuat două studii clinice, randomizate, dublu orb, multicentrice, controlate cu placebo care au inclus 32 (studiul AC-052-351) şi 213 (studiul AC-052-352 [BREATHE-1]) pacienţi adulţi cu HAP clasa funcţională III sau IV OMS (hipertensiune arterială pulmonară primitivă sau hipertensiune arterială pulmonară secundară, în principal asociată sclerodermiei). După 4 săptămâni de administrare de bosentan în doză de 62,5 mg de două ori pe zi, dozele de întreţinere utilizate în aceste studii au fost de 125 mg de două ori pe zi în studiul AC-052-351 şi de 125 mg de două ori pe zi şi de 250 mg de două ori pe zi în studiul AC-052-352. Bosentanul a fost adăugat la tratamentul curent al pacienţilor, care poate include o asociere de anticoagulante, vasodilatatoare (de exemplu: blocanţi ai canalelor de calciu), diuretice, oxigen şi digoxină, dar nu epoprostenol. Comparatorul a fost placebo, adăugat la tratamentul curent. Criteriul principal de evaluare al fiecărui studiu a fost modificarea distanţei parcurse în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute, după 12 săptămâni în cazul primului studiu şi după 16 săptămâni în cazul celui de-al doilea studiu. În ambele studii, tratamentul cu bosentan a determinat creşteri semnificative ale capacităţii de efort. Creşterile corectate cu placebo ale distanţei parcurse prin mers pe jos, comparativ cu valoarea iniţială au fost de 76 m (p = 0,02; t-test) şi, respectiv, de 44 m (p = 0,0002; Mann-Whitney U test), după atingerea criteriului principal al fiecărui studiu. Diferenţele dintre cele 2 grupuri, la care s-a administrat doza de 125 mg de două ori pe zi şi doza de 250 mg de două ori pe zi, nu au fost semnificative statistic, dar a existat o tendinţă de ameliorare a capacităţii de efort în cazul grupului la care s-a administrat doza de 250 mg de două ori pe zi. Ameliorarea distanţei parcurse prin mers pe jos s-a putut observa după 4 săptămâni de tratament, a fost evidentă după 8 săptămâni de tratament şi s-a menţinut timp de până la 28 săptămâni de tratament, administrat dublu orb la un subgrup de pacienţi. Într-o analiză retrospectivă a răspunsului la tratament bazată pe modificarea distanţei parcurse prin mers, a clasei funcţionale OMS şi a dispneei, la 95 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi în studii controlate cu placebo, s-a observat că în săptămâna 8, starea clinică s-a ameliorat la 66 pacienţi, a fost stabilă la 22 şi s-a agravat la 7. Dintre cei 22 pacienţi cu stare clinică stabilă în săptămâna 8, 6 au prezentat ameliorarea acesteia în săptămâna 12/16, iar 4 au prezentat agravarea acesteia, comparativ cu valoarea iniţială. Dintre cei 7 pacienţi cu 13 stare clinică agravată în săptămâna 8, 3 au prezentat ameliorarea acesteia în săptămâna 12/16, iar 4 au prezentat agravarea acesteia comparativ cu valoarea iniţială. S-au evaluat parametrii hemodinamici determinaţi prin metode invazive doar în primul studiu. Tratamentul cu bosentan a determinat o creştere semnificativă a indicelui cardiac, asociată cu o scădere semnificativă a presiunii în artera pulmonară, a rezistenţei vasculare pulmonare şi a presiunii medii în atriul drept. S-a observat o diminuare a simptomelor HAP în cursul tratamentului cu bosentan. Evaluarea dispneei în timpul testelor de mers a evidenţiat o ameliorare la pacienţii cărora li s-a administrat bosentan. În studiul AC-052-352, 92% din cei 213 pacienţi au fost clasificaţi la început ca fiind în clasa funcţională III OMS, iar 8% ca fiind în clasa funcţională IV OMS. Tratamentul cu bosentan a determinat o ameliorare a clasei funcţionale OMS la 42,4% dintre pacienţi (30,4% în cazul administrării placebo). Modificarea generală a clasei funcţionale OMS în timpul ambelor studii a fost semnificativ mai bună în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat bosentan, comparativ cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Tratamentul cu bosentan s-a asociat cu o scădere semnificativă a ratei de agravare a stării clinice, comparativ cu placebo în săptămâna 28 (10,7% comparativ cu 37,1%; p = 0,0015). Într-un studiu dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo (AC-052-364 [EARLY]), la 185 pacienţi cu HAP clasa funcţională II OMS (distanţa medie iniţială parcursă în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute – 435 metri) s-a administrat bosentan 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de 125 mg de două ori pe zi (n = 93) sau placebo (n = 92) timp de 6 luni. Pacienţii înrolaţi în studiu nu fuseseră trataţi anterior pentru HAP (n = 156) sau urmau tratament cu o doză stabilă de sildenafil (n = 29). Criteriile finale principale cumulate au fost modificarea rezistenţei vasculare pulmonare (RVP) faţă de valoarea iniţială, exprimată în procente, şi modificarea distanţei parcurse în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute faţă de valoarea iniţială, până în luna 6, comparativ cu placebo. Tabelul de mai jos prezintă analizele specificate în prealabil în protocol. RVP (dyne·sec/cm5) Placebo (n = 88) 802 (365) Bosentan (n = 80) 851 (535) Distanţa parcursă în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute (metri) Bosentan (n=86) Placebo (n=91) 443 (83) 431 (92) 128 (465) -69 (475) -8 (79) 11 (74) -22,6% 19 Valoare iniţială (VI); medie (DS – deviaţie standard) Modificare faţă de VI; medie (DS – deviaţie standard) Efectul tratamentului LÎ 95% Valoarea P -34, -10 < 0,0001 LȊ= Limita de încredere; RVP = rezistenţa vasculară pulmonară, DS = deviaţia standard -4,42 0,0758 Tratamentul cu bosentan a fost asociat cu o reducere a incidenţei agravării clinice, definită ca un complex ce cuprinde evoluţia simptomelor, spitalizare pentru HAP şi deces, comparativ cu placebo (reducere proporţională a riscului 77%, interval de încredere [IÎ] 95% – 20%-94%, p = 0,0114). Efectul tratamentului a fost determinat de o îmbunătăţire a componentei evoluţie a simptomelor. A existat o spitalizare legată de agravarea HAP în grupul de pacienţi trataţi cu bosentan şi trei spitalizări în grupul placebo. În fiecare grup de tratament a existat câte un singur deces în perioada de 6 luni a studiului dublu-orb; de aceea, nu poate fi trasă nicio concluzie privind supravieţuirea. Datele pe termen lung au fost obţinute de la toţi cei 173 pacienţi trataţi cu bosentan în faza controlată a studiului şi/sau care au trecut de la administrarea de placebo la tratamentul cu bosentan în faza deschisă, de extensie, a studiului EARLY. Durata medie a expunerii la tratamentul cu bosentan a fost de 3,6 ± 1,8 ani (până la 6,1 ani), 73 % dintre pacienţi fiind trataţi timp de cel puţin 3 ani şi 62% timp de cel puţin 4 ani. Pacienţii au putut utiliza tratament suplimentar pentru HAP, aşa cum a fost necesar în faza deschisă, de extensie a studiului. Majoritatea pacienţilor a fost diagnosticată cu HAP idiopatică 14 sau ereditară (61%). În total, 78% dintre pacienţi s-au menţinut în clasa funcţională II OMS. Estimările Kaplan-Meier privind supravieţuirea au fost de 90% şi 85% după 3 şi, respectiv, 4 ani de la începutul tratamentului. În aceleaşi momente ale evaluării, 88% şi respectiv 79% dintre pacienţi nu au prezentat agravări ale HAP (definite ca deces din orice cauză, transplant pulmonar, septostomie atrială sau începerea tratamentului cu prostanoizi pe cale intravenoasă sau subcutanată). Nu se cunosc contribuţiile relative în cazul administrării precedente de placebo în faza dublu orb şi al tratamentului cu alte medicamente, început în perioada deschisă, de extensie. Într-un studiu controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, prospectiv (AC-052-405 [BREATHE-5]), la pacienţii cu HAP clasa funcţională III OMS şi cardiopatie congenitală asociată cu sindrom Eisenmenger s-a administrat bosentan 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi 125 mg de două ori pe zi pentru alte 12 săptămâni (n=37, dintre care 31 au avut un şunt bidirecţional, predominant dreapta-stânga). Criteriul principal de evaluare a fost demonstrarea faptului că administrarea de bosentan nu agravează hipoxemia. După 16 săptămâni, media saturaţiei de oxigen a fost crescută la grupul tratat cu bosentan cu 1,0% (IÎ 95%-0,7%–2,8%) în comparaţie cu grupul la care s-a administrat placebo (n=17), arătând că bosentan nu a agravat hipoxemia. Media rezistenţei vasculare pulmonare a fost semnificativ redusă la grupul tratat cu bosentan (cu un efect predominant observat în subgrupul de pacienţi cu şunt intracardiac bidirecţional). După 16 săptămâni, valoarea medie a creşterii corectată cu placebo a distanţei parcurse la testul de mers de 6 minute a fost de 53 metri (p = 0,0079), reflectând îmbunătăţirea capacităţii fizice. Douăzeci şi sase de pacienţi au continuat să utilizeze bosentan în faza deschisă, de extensie de 24 de săptămâni (AC-052-409) a studiului BREATHE-5, (perioada medie a tratamentului = 24,4 ± 2,0 săptămâni), şi, în general, eficacitatea a fost menţinută. Un studiu deschis non-comparativ (AC-052-362 [BREATHE-4]) a fost efectuat la 16 pacienţi cu HAP clasa funcţională III OMS asociată cu infecţie HIV. Pacienţii au fost trataţi cu bosentan 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de 125 mg de două ori pe zi pentru alte 12 săptămâni. După 16 săptămâni de tratament au existat îmbunătăţiri semnificative faţă de valoarea iniţală a capacităţii fizice: creşterea medie a distanţei parcurse timp de 6 minute a fost de 91,4 metri, de la 332,6 metri, valoarea medie înaintea începerii tratamentului (p< 0,001). Nu poate fi trasă o concluzie formală referitoare la efectele bosentanului asupra eficacităţii medicamentelor antiretrovirale (vezi pct. 4.4). Nu s-au efectuat studii care să demonstreze efectele benefice ale tratamentului cu bosentan referitoare la supravieţuire. Cu toate acestea, supravieţuirea pe termen îndelungat a fost înregistrată pentru toţi cei 235 pacienţi cărora li s-a administrat bosentan în două studii pivot controlate cu placebo (AC-052-351 şi AC-052-352) şi/sau a celor două extensii ale acestora, deschise, necontrolate. Durata medie a expunerii la bosentan a fost de 1,9 ± 0,7 ani (min: 0,1 ani; max: 3,3 ani), iar pacienţii au fost monitorizaţi în medie timp de 2,0 ± 0,6 ani. Cei mai mulţi dintre aceşti pacienţi erau diagnosticaţi cu hipertensiune arterială pulmonară primară (72%) clasa funcţională III OMS (84%). În acest grup general, estimările Kaplan-Meier ale supravieţuirii au fost de 93% şi, respectiv, 84% după 1 şi, respectiv, 2 ani de la începerea tratamentului cu bosentan. Estimările supravieţuirii au fost mai mici în subgrupul pacienţilor cu HAP secundară sclerozei sistemice. Este posibil ca estimările să fi fost influenţate de începerea tratamentului cu epoprostenol la 43 dintre cei 235 pacienţi. Studii efectuate la copii cu hipertensiune arterială pulmonară BREATHE-3 (AB-052-356) Bosentan comprimate filmate a fost evaluat într-un studiu deschis, necontrolat, la 19 pacienţi copii şi adolescenţi cu HAP cu vârsta cuprinsă între 3 -15 ani. Acest studiu a fost proiectat in principal ca studiu de farmacocinetică (vezi pct 5.2) Pacienţii aveau hipertensiune arterială pulmonară primară (10 pacienţi) sau HAP asociată unor cardiopatii congenitale (9 pacienţi) şi erau încadraţi în clasa funcţională II OMS (n = 15, 79%) sau în clasa III (n=4, 21%) la momentul iniţial. Pacienţii au fost randomizaţi în trei grupe de greutate şi li s-a administrat bosentan la doza de aproximativ 2 mg/kg de două ori pe zi, timp de 12 săptămâni. Jumătate dintre pacienţii fiecărui grup efectua deja tratament cu epoprostenol administrat intravenos, iar doza de epoprostenol a rămas constantă pe durata studiului. S-au evaluat parametrii hemodinamici la 17 pacienţi. Creşterea medie a indicelui cardiac faţă de valoarea iniţială a fost de 0,5 l/min şi m2, scăderea medie a presiunii medii în artera pulmonară a fost 15 de 8 mm Hg, iar scăderea medie a RVP a fost de 389 dyne·sec·cm-5. Aceste ameliorări hemodinamice faţă de valorile iniţiale au fost similare, cu sau fără administrarea asociată a epoprostenolului. Modificările parametrilor testului de efort în săptămâna 12 faţă de valorile iniţiale au fost foarte diferite şi niciuna dintre ele nu a fost semnificativă. FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) Studiul FUTURE 1 a fost un studiu deschis, necontrolat, efectuat cu bosentan comprimat dispersabil administrat în doză de întreţinere de 4 mg/kg de două ori pe zi la 36 pacienţi cu vârste cuprinse între 2 - 11 ani. A fost proiectat în principal ca studiu de farmacocinetică (vezi pct. 5.2). La momentul iniţial, pacienţii aveau HAP idiopatică (31 pacienţi [86%]) sau familială (5 pacienţi [14%]) şi se încadrau în clasa funcţională II OMS (n = 23, 64%) sau clasa III OMS (n = 13, 36%). În studiul FUTURE 1, expunerea medie la tratamentul de studiu a fost 13,1 săptămâni (interval: 8,4 - 21,1). La 33 dintre aceşti pacienţi s-a administrat tratament continuu cu bosentan comprimate dispersabile în doză de 4 mg/kg de două ori pe zi în faza extinsă necontrolată FUTURE 2, durata medie totală a tratamentului fiind de 2,3 ani (interval: 0,2-5,0 ani). La momentul iniţial în studiul FUTURE 1, unui număr de 9 pacienţi li se administra epoprostenol. La 9 pacienţi s-a iniţiat administrarea medicamentelor specifice HAP în timpul studiului. Estimarea Kaplan-Meier fără evenimente pentru agravarea HAP (deces, transplant pulmonar sau spitalizare pentru agravarea HAP) la 2 ani a fost 78,9%. Estimarea Kaplan- Meier a supravieţuirii globale la 2 ani a fost 91,2%. FUTURE 3 (AC-052-373) În acest studiu deschis, randomizat, efectuat cu bosentan 32 mg sub formă de comprimat dispersabil, 64 copii cu HAP stabilă, cu vârste cuprinse între 3 luni şi 11 ani, au fost randomizaţi la tratamentul cu bosentan timp de 24 săptămâni în doză de 2 mg/kg de două ori pe zi (n = 33) sau 2 mg/kg de trei ori pe zi (n = 31). 43 (67,2%) aveau ≥ 2 ani până la 11 ani, 15 (23,4%) aveau între 1 şi 2 ani şi 6 (9,4%) aveau între 3 luni şi 1 an. Studiul a fost proiectat în principal ca studiu de farmacocinetică (vezi pct. 5.2), iar criteriile finale de eficacitate au fost exclusiv exploratorii. Etiologia HAP, conform clasificării Dana Point, a inclus HAP idiopatică (46%), HAP ereditară (3%), HAP asociată după intervenţie chirurgicală cardiacă corectivă (38%) şi HAP legată de afecţiuni congenitale ale inimii asociată cu şunturi sistemico-pulmonare, inclusiv sindrom Eisenmenger (13%). Pacienţii se încadrau în clasa funcţională I OMS (n = 19, 29%), clasa II (n = 27, 42%) sau clasa III (n = 18, 28%) la începutul tratamentului de studiu. La intrarea în studiu, pacienţii au fost trataţi cu medicamente pentru HAP (cel mai frecvent un inhibitor al fosfodiesterazei tip-5 [sildenafil] în monoterapie [35,9%], bosentan în monoterapie [10,9%] şi o asociere de bosentan, iloprost şi sildenafil [10,9%) şi au continuat tratamentul pentru HAP pe parcursul studiului. La începutul studiului, la mai puţin de jumătate dintre pacienţii incluşi (45,3% = [29/64]) s-a administrat bosentan în monoterapie, fără asociere cu alte medicamente pentru HAP. 40,6% (26/64) au rămas la monoterapia cu bosentan în primele 24 săptămâni de tratament de studiu, fără a prezenta agravarea HAP. Analiza populaţiei globale incluse (64 pacienţi) a arătat că majoritatea pacienţilor au rămas cel puţin stabili (adică fără deteriorare), pe baza evaluării clasei funcţionale OMS specifice non- pediatrice (97% de două ori pe zi, 100% de trei ori pe zi) şi concluziilor clinice globale a medicilor (94% de două ori pe zi, 93% de trei ori pe zi) în perioada de tratament. Estimarea Kaplan-Meier fără evenimente a HAP (deces, transplant pulmonar sau spitalizare pentru agravarea HAP) la 24 săptămâni a fost 96,9% în grupul cu administrare de două ori pe zi, respectiv 96,7% în grupul cu administrare de trei ori pe zi. Nu au existat dovezi de beneficii clinice la doza de 2 mg/kg de trei ori pe zi comparativ cu doza de 2 mg/kg de două ori pe zi. Studiu efectuat la nou-născuţi cu hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HPPN): FUTURE 4 (AC-052-391) Acesta a fost un studiu cu design dublu-orb, placebo controlat, randomizat, efectuat la nou-născuţi prematur sau la termen (vârsta gestaţională 36-42 săptămâni) cu HPPN. Pacienţii cu răspuns suboptim la oxidul nitric inhalat (iNO) în pofida a cel puţin 4 ore de tratament continuu au fost trataţi cu bosentan comprimate dispersabile în doză de 2 mg/kg de două ori pe zi (N = 13) sau cu placebo (N = 8) prin intermediul tubului nasogastric ca tratament adjuvant suplimentar faţă de iNO, până la 16 încetarea completă a administrării iNO sau până la eşecul tratamentului (definit ca necesitatea oxigenării prin membrană extracorporeală [ECMO] sau iniţierii administrării unui vasodilatator pulmonar alternativ) şi timp de maxim 14 zile. Expunerea medie la tratamentul de studiu a fost de 4,5 (interval: 0,5-10,0) zile în grupul cu bosentan şi de 4,0 (interval: 2,5-6,5) zile în grupul cu placebo. - - Rezultatele nu au indicat un beneficiu suplimentar al bosentanului la acest grup de pacienţi: - Timpul mediu până la încetarea completă a administrării iNO a fost de 3,7 zile (95% limite de încredere [LȊ]1,17, 6,95) la bosentan şi de 2,9 zile (LÎ 95% 1,26, 4,23) la placebo (p = 0,34). Timpul mediu până la încetarea completă a ventilaţiei mecanice a fost de 10,8 zile (LÎ 95% 3,21, 12,21 zile) la bosentan şi de 8,6 zile (LÎ 95% 3,71, 9,66 zile) la placebo (p = 0,24). La un pacient din grupul cu bosentan s-a înregistrat eşecul tratamentului (necesitatea ECMO conform definiţiei din protocol), care a fost declarat pe baza creşterii valorilor Indicelui de oxigenare în interval de 8 ore de la administrarea primei doze de medicament de studiu. Acest pacient s-a recuperat în perioada de urmărire de 60 zile. Asociere cu epoprostenol S-a studiat asocierea bosentanului cu epoprostenol în două studii: AC-052-355 (BREATHE-2) şi AC- 052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, cu grupuri paralele, efectuat cu bosentan şi comparat cu placebo, la 33 pacienţi cu HAP severă care efectuau tratament concomitent cu epoprostenol. AC-052-356 a fost un studiu deschis, necontrolat; 10 din cei 19 copii au efectuat tratament concomintent cu bosentan şi epoprostenol în timpul celor 12 săptămâni ale studiului. Profilul de siguranţă al administrării asocierii nu a fost diferit de cel aşteptat în cazul administrării fiecărui medicament în monoterapie, asocierea a fost bine tolerată de către copii şi adulţi. Nu s-a demonstrat beneficiul clinic al asocierii. Scleroza sistemică cu ulcere digitale Au fost efectuate două studii randomizate, în regim dublu-orb, multicentrice, controlate cu placebo, la 122 (studiul AC-052-401 [RAPIDS-1]) şi 190 (studiul AC-052-331 [RAPIDS-2]) pacienţi adulţi cu scleroză sistemică şi ulcere digitale (fie ulcere digitale evolutive, fie antecedente de ulcere digitale în decursul anului anterior). În cadrul studiului AC-052-331, pacienţii trebuiau să fi avut cel puţin un ulcer digital de dată recentă, iar în mod global, în cele două studii, 85% dintre pacienţi au prezentat la momentul iniţial ulcere digitale aflate în evoluţie. După 4 săptămâni de tratament cu bosentan 62,5 mg de două ori pe zi, doza de întreţinere studiată în ambele studii a fost de 125 mg de două ori pe zi. Durata tratamentului în regim dublu-orb a fost de 16 săptămâni în studiul AC-052-401 şi de 24 de săptămâni în studiul AC-052-331. Tratamentele de fond pentru scleroza sistemică şi ulcerele digitale au fost permise cu condiţia să fi rămas constante timp de cel puţin 1 lună înainte de începerea tratamentului şi pe perioada de regim dublu-orb a studiului. Numărul de ulcere digitale nou apărute de la momentul iniţial al studiului până la finalul acestuia a reprezentat un obiectiv principal în ambele studii. Tratamentul cu bosentan a condus la apariţia a mai puţine ulcere digitale pe durata tratamentului, comparativ cu placebo. În cadrul studiului AC-052-401, pe durata a 16 săptămâni de tratament în regim dublu-orb, pacienţii din grupul cu bosentan au dezvoltat în medie 1,4 noi ulcere digitale, faţă de 2,7 noi ulcere digitale în grupul tratat cu placebo (p = 0,0042). În cadrul studiului AC-052-331, pe durata a 24 săptămâni de tratament în regim dublu-orb, datele corespunzătoare au fost de 1,9 faţă de 2,7 noi ulcere digitale (p = 0,0351). În ambele studii, pacienţii trataţi cu bosentan au avut şanse mai mici de a dezvolta noi ulcere digitale multiple pe durata studiului şi pentru aceştia a durat mai mult timp să dezvolte fiecare nou ulcer digital succesiv, comparativ cu cei trataţi cu placebo. Efectul bosentanului de reducere a numărului de ulcere digitale noi a fost mai pronunţat la pacienţii cu ulcere digitale multiple. În nici unul dintre studii nu a fost observat un efect al bosentanului asupra timpului până la vindecarea ulcerelor digitale. 17 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Profilul farmacocinetic al bosentanului a fost studiat în principal la voluntarii sănătoşi. Puţinele date obţinute de la pacienţi evidenţiază că expunerea la bosentan a pacienţilor adulţi cu HAP este de aproximativ 2 ori mai mare decât cea a voluntarilor sănătoşi. La voluntarii sănătoşi, parametrii farmacocinetici ai bosentanului sunt dependenţi de doza administrată şi de timp. Clearance-ul şi volumul aparent de distribuţie scad în cazul creşterii dozelor administrate intravenos şi cresc în timp. După administrare orală, expunerea sistemică este proporţională cu doza administrată, în cazul administrării dozelor de până la 500 mg. În cazul utilizării orale a dozelor mai mari, Cmax şi ASC cresc mai puţin proporţional cu doza administrată. Absorbţie La voluntarii sănătoşi, biodisponibilitatea absolută a bosentanului este de aproximativ 50% şi nu este influenţată de alimente. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în decurs de 3-5 ore. Distribuţie Procentul de legare a bosentanului de proteinele plasmatice, în principal de albumine, este mare (> 98%). Bosentanul nu pătrunde în eritrocite. După administrarea intravenoasă a unei doze de 250 mg s-a determinat un volum aparent de distribuţie (Vse) de aproximativ 18L. Metabolizare şi eliminare După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 250 mg, clearance-ul a fost de 8,2 l/oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal prin eliminare (t1/2) este de 5,4 ore. După administrarea de doze repetate, concentraţiile plasmatice ale bosentanului scad treptat la valori de 50%-65% din cele observate după administrarea dozei unice. Această scădere este determinată, probabil, de autoinducţia asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizarea sa. Condiţiile stării de echilibru se obţin în decurs de 3-5 zile. După metabolizarea la nivel hepatic prin intermediul izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului P450, bosentanul este eliminat prin excreţie biliară. Mai puţin de 3% din doza administrată pe cale orală se regăseşte în urină. Din bosentan se formează 3 metaboliţi şi doar unul dintre aceştia este activ farmacologic. Acest metabolit este excretat în bilă sub formă nemodificată. La pacienţii adulţi, expunerea la metabolitul activ este mai mare decât cea la voluntarii sănătoşi. La pacienţii cu semne ale existenţei colestazei, expunerea la metabolitul activ poate fi mai mare. Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 şi, posibil, de asemenea, al izoenzimei CYP2C19 şi al glicoproteinei P. In vitro, pe culturi de hepatocite, bosentanul inhibă pompa de export a sărurilor biliare. Datele obţinute in vitro, au demonstrat că bosentanul nu are efect inhibitor semnificativ asupra izoenzimelor CYP testate (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). De aceea, nu este de aşteptat ca bosentanul să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime. Parametri farmacocinetici la grupe speciale de pacienţi Pe baza intervalelor de valori ale fiecărei variabile investigate, nu este de aşteptat ca la adulţi, parametrii farmacocinetici ai bosentanului să fie influenţaţi de sex, greutate, rasă sau vârstă într-o măsură semnificativă. Nu sunt disponibile date referitoare la parametrii farmacocinetici la copiii cu vârsta sub 2 ani. Copii și adolescenți 18 S-au studiat parametrii farmacocinetici la copii şi adolescenţi în 4 studii clinice (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 şi FUTURE-4, vezi pct. 5.1). Din cauza datelor limitate la copiii cu vârsta sub 2 ani, parametrii farmacocinetici rămân insuficient caracterizaţi la această grupă de vârstă. Studiul AC-052-356 (BREATHE 3) a studiat parametrii farmacocinetici după administrarea pe cale orală a dozei unice sau a dozelor repetate de bosentan sub formă de comprimate filmate la 19 copii şi adolescenţi cu vârsta între 3-15 ani cu HAP cărora li s-au administrat doze în funcţie de greutatea corporală de 2 mg/kg de două ori pe zi. În acest studiu expunerea la bosentan a scăzut în timp, în concordanţă cu proprietăţile autoinductoare enzimatice cunoscute ale bosentanului. Valorile medii ale ASC (CV%) a bosentanului au fost de 3496 (49), 5428 (79) şi, respectiv, 6124 (27) ng·oră/ml la copiii cărora li s-au administrat doze de 31,25 mg, 62,5 mg sau, respectiv, 125 mg de două ori pe zi şi au fost mai mici decât valoarea de 8149 (47) ng·oră/ml observată la adulţii cu HAP cărora li s-a administrat doza de 125 mg de două ori pe zi. Expunerea sistemică la starea de echilibru la copiii cu greutatea cuprinsă între 10-20 kg, 20-40 kg şi, respectiv, > 40 kg a fost de 43%, 67% şi, respectiv, 75% din valoarea expunerii sistemice observate la adult. În cadrul studiului AC-052-365 (FUTURE 1) comprimatele dispersabile au fost administrate la 36 de copii cu HAP, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani. Nu a fost observată o proporţionalitate relaţionată cu doza deoarece la starea de echilibru, concentraţiile plasmatice ale bosentanului şi ASC au fost similare pentru dozele administrate oral de 2 şi 4 mg/kg (ASCτ 3577 ng·oră/mL şi 3371 ng·oră/mL pentru doza de 2 mg/kg de două ori pe zi şi respectiv pentru doza de 4 mg/kg de două ori pe zi). Expunerea medie la bosentan la copii a fost de aproximativ jumătate faţă de expunerea la pacienţii adulţi, în cazul utilizării dozei de întreţinere de 125 mg de două ori pe zi, dar s-a remarcat o largă suprapunere cu expunerile la adulţi. În studiul AC-052-373 (FUTURE 3), care a utilizat comprimate dispersabile, expunerea la bosentan a pacienţilor trataţi cu doza de 2 mg/kg de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea din studiul FUTURE 1. La intreaga populaţie (n = 31), doza de 2 mg/kg de două ori pe zi a determinat o expunere zilnică de 8.535 ng·h/ml; ASCτ a fost 4.268 ng·h/ml (CV: 61%). La pacienţii cu vârste cuprinse între 3 luni şi 2 ani, expunerea zilnică a fost de 7,879 ng·h/ml; ASCτ a fost 3.939 ng·h/ml (CV: 72%). La pacienţii cu vârste cuprinse între 3 luni şi 1 an (n=2), ASCτ a fost 5.914 ng·h/ml (CV: 85%), iar la pacienţii între 1 şi 2 ani (n=7), ASCτ a fost 3.507 ng·h/ml (CV: 70%). La pacienţii peste 2 ani (n = 22) expunerea zilnică a fost de 8.820 ng·h/ml; ASCτ a fost 4.410 ng·h/ml (CV: 58%). Administrarea bosentanului în doză de 2 mg/kg de trei ori pe zi nu a crescut expunerea, expunerea zilnică fiind de 7.275 ng·h/ml (CV: 83%, n = 27). Pe baza datelor constatate în studiile BREATHE-3, FUTURE 1 şi FUTURE -3, se pare că expunerea la bosentan atinge un platou la doze mai mici în cazul copiilor decât al adulţilor, iar creşterea dozelor peste 2 mg/kg de două ori pe zi (4 mg/kg de două ori pe zi sau 2 mg/kg de trei ori pe zi), la copii, nu generează o creştere a expunerii la bosentan. În studiul AC-052-391 [FUTURE 4], efectuat la nou-născuţi, concentraţiile de bosentan au crescut lent şi continuu de-a lungul primului interval de administrare, determinând o expunere scăzută (ASC0-12 în sângele integral: 164 ng·h/ml, n = 11). La starea de echilibru, ASCτ a fost 6.165 ng·h/ml (CV: 133%, n = 7), valoare similară expunerii observate la pacienţii adulţi cu HAP cărora li s-a administrat o doză de 125 mg de două ori pe zi şi luând în considerare un raport de distribuţie în sânge/plasmă de 0,6. Nu sunt cunoscute consecinţele acestor observaţii în ceea ce priveşte hepatotoxicitatea. Sexul pacientului şi utilizarea asociată a epoprostenolului administrat intravenos nu au un efect semnificativ asupra parametrilor farmacocinetici ai bosentanului. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A Child-Pugh) nu s-au observat modificări relevante ale profilului farmacocinetic. ASC a bosentanului la starea de echilibru a fost cu 9% mai mare iar ASC a metabolitului activ, Ro 48-5033, a fost cu 33% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară decât la voluntarii sănătoşi. 19 Impactul insuficienţei hepatice moderate (clasa B Child-Pugh) asupra farmacocineticii bosentanului şi a metabolitului său principal Ro 48-5033, a fost evaluat într-un studiu care a inclus 5 pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară asociată cu hipertensiune portală şi insuficienţă hepatică clasa B Child-Pugh şi 3 pacienţi cu HAP de alte cauze şi funcţie hepatică normală. La pacienţii cu insuficienţă hepatică clasa B Child-Pugh, valoarea medie (95%IÎ) a ASC a bosentanului la starea de echilibru a fost 360 (212-613) ng·oră/mL, adică de 4,7 ori mai mare, iar valoarea medie (95% IÎ) a ASC a metabolitului activ Ro 48-5033 a fost de 106 (58,4 – 192) ng·oră/mL, adică de 12 ori mai mare decât la pacienţii cu funcţie hepatică normală (bosentan valoare medie [95%IÎ] ASC: 76,1 [9,07 – 638] ng·oră/mL; Ro 48-5033: valoare medie [95%IÎ] ASC 8,57 [1,28-57,2] ng·oră/mL). Cu toate că numărul pacienţilor incluşi a fost scăzut şi a prezentat variabilitate mare, aceste date indică o creştere semnificativă a expunerii la bosentan şi la metabolitul activ al acestuia Ro 48-5033 la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child Pugh). Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al bosentanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică clasa C Child-Pugh. Bosentanul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, clasa B sau C Child-Pugh (vezi pct. 4.3). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-30 ml/min), concentraţiile plasmatice ale bosentanului au scăzut cu aproximativ 10%. Concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor bosentanului au crescut de aproximativ 2 ori la aceşti pacienţi, comparativ cu cele observate la subiecţii cu funcţie renală normală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există experienţă clinică specifică referitoare la profilul farmacocinetic al pacienţilor care efectuează şedinţe de dializă. Pe baza proprietăţilor fizico-chimice şi procentului mare de legare de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca bosentanul să fie îndepărtat din circulaţie prin dializă într- o proporţie semnificativă (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani efectuat la şoareci, s-a evidenţiat la şoarecii masculi o incidenţă asociată crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, dar nu şi la femele, în cazul unor concentraţii plasmatice de aproximativ 2-4 ori mai mari decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice. La şobolan, administrarea orală de bosentan, timp de 2 ani, a determinat la şobolanii masculi o creştere mică, dar semnificativă, a incidenţei asociate a adenoamelor şi carcinoamelor cu celule foliculare tiroidiene, dar nu şi la femele, în cazul unor concentraţii plasmatice de aproximativ 9-14 ori mai mari decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice. Testele de genotoxicitate efectuate pentru bosentan au avut rezultate negative. La şobolan, au existat dovezi ale unui uşor dezechilibru hormonal tiroidian indus de către bosentan. Cu toate acestea, nu au existat dovezi conform cărora bosentanul ar afecta funcţia tiroidiană (determinări ale tiroxinei şi ale TSH- ului) la om. Nu se cunoaşte efectul bosentanului asupra funcţiei mitocondriale. La şobolan, s-a dovedit că bosentanul este teratogen în cazul unor concentraţii plasmatice mai mari de 1,5 ori decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice. Efectele teratogene, incluzând malformaţiile de la nivelul capului, feţei şi ale principalelor vase de sânge, au fost dependente de doza administrată. Similitudinile dintre tipurile malformaţiilor observate în cazul utilizării altor antagonişti ai receptorilor ET şi la şoarecii cărora li s-au inactivat genele responsabile pentru sinteza ET (şoareci knock-out) indică posibilitatea ca acestea să fie un efect de clasă. Trebuie să se ia măsuri de precauţie adecvate în cazul femeilor aflate la vârstă fertilă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.6). La rozătoare, apariţia atrofiei tubulare testiculare şi tulburările de fertilitate au fost asociate cu administrarea pe termen lung a antagoniştilor receptorilor de endotelină. În studiile de fertilitate efectuate la şobolanii masculi şi femele nu s-au observat efecte asupra numărului de spermatozoizi, asupra motilităţii şi viabilităţii acestora, sau asupra numărului de naşteri 20 în urma împerecherii sau a fertilităţii, la concentraţii plasmatice mai mari de 21 şi, respectiv, 43 ori decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice şi nici asupra embrionului înainte de nidare sau asupra nidării. Incidenţa uşor crescută a atrofiei tubulare testiculare s-a observat la şobolanii cărora li s-a administrat bosentan pe cale orală în doze de 125 mg/kg şi zi (aproximativ de 4 ori doza maximă recomandată la om [DMRO] şi cele mai scăzute doze testate) timp de doi ani, dar nu şi la doze de 1500 mg/kg şi zi (aproximativ de 50 ori DMRO) timp de 6 luni. Într-un studiu de toxicitate juvenilă efectuat la şobolani, în care aceştia au fost trataţi din Ziua 4 post partum până la vârsta adultă, după încetarea administrării s-a observat scăderea absolută în greutate a testiculelor şi a epididimului, precum şi un număr scăzut de spermatozoizi în epididim. Valorile dozei fără reacţii adverse observate [NOAEL] au fost de 21 ori (în Ziua 21 post partum), respectiv de 2,3 ori (Ziua 69 post partum) mai mari decât expunerea terapeutică la om. Cu toate acestea, nu au fost detectate efecte asupra dezvoltării generale, creşterii, funcţiei senzoriale, cognitive şi performanţelor reproductive la concentraţii de 7 (masculi), respectiv 19 (femele) ori mai mari decât expunerea terapeutică la om în Ziua 21 post partum. La vârsta adultă (Ziua 69 post partum) nu s-au detectat efecte ale bosentanului la concentraţii de 1,3 (masculi), respectiv 2,6 (femele) ori mai mari decât expunerea terapeutică la copiii cu HAP. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Amidon de porumb Povidonă (K-30) Amidonglicolat de sodiu (tip A) Amidon de porumb pregelatinizat Dibehenat de glicerol Stearat de magneziu Film: Opadry II 85F230061 portocaliu, alcătuit din: Alcool polivinilic Dioxid de titan (E 171) Macrogol 3350 Talc Oxid galben de fer (E 172) Oxid roşu de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu blistere din PVC-PE-PVDC opac/ Al sau OPA-Al-PVC/ Al şi prospect pentru pacient. 21 Mărimi de ambalaj: 14, 56 şi 112 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Zentiva, k.s. U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10 Republica Cehă 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10823/2018/01-06 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2022 22