AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8401/2015/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Prothromplex TOTAL 600 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Substanţa activă: complex de protrombină umană Prothromplex TOTAL 600 UI este o pulbere pentru soluţie injectabilă pentru administrare intravenoasă. Fiecare flacon conţine factori de coagulare umani în următoarele concentraţii (UI). Factorul II de coagulare uman Factorul VII de coagulare uman Factorul IX de coagulare uman Factorul X de coagulare uman per flacon UI 450 - 850 500 600 600 după reconstituire în 20 ml de apă pentru preparate injectabile UI/ml 22,5 – 42,5 25 30 30 Conţinutul total de proteine per flacon este de 300 – 750 mg. Activitatea specifică a medicamentului este de cel puţin 0,6 UI/mg, raportat la activitatea factorului IX. Un flacon conţine proteină C co-purificată cu factorii de coagulare a sângelui cel puţin 400 UI. Activitatea (UI) factorului IX a fost determinată prin testul de coagulare într-o singură etapă, descris în Farmacopeea Europeană, calibrat în conformitate cu Standardul internaţional pentru concentrate de factor IX al Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS). Activităţile (UI) factorului II, factorului VII şi factorului X au fost determinate prin analiza cromogenică descrisă în Farmacopeea Europeană, calibrată în conformitate cu Standardele internaţionale pentru concentrate de factor II, factor VII şi factor X ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS). Activitatea (UI) Proteinei C a fost determinată prin analiza cromogenică descrisă în Farmacopeea Europeană, calibrată în conformitate cu Standardul internaţional pentru concentrate de Proteină C al Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS). Excipienţi cu efect cunoscut Prothromplex TOTAL 600 UI conţine sodiu 81,7 mg per flacon. În plus, fiecare flacon conţine heparină sodică (max. 0,5 UI/UI factor IX). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă. 1 Pulbere de culoare albă până la galben deschis, uscată prin congelare sau substanţă uscată compactă. Solvent: Apă pentru preparate injectabile. După reconstituire, valoarea pH-ului soluţiei este cuprinsă între 6,5 şi 7,5 şi osmolalitatea nu scade sub 240 mosm/kg. Soluţia este clară sau uşor opalescentă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul hemoragiilor şi profilaxia perioperatorie a hemoragiilor în deficitul dobândit de factori de coagulare ai complexului protrombinic, cum este deficitul determinat de tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K sau în cazul supradozajului cu antagonişti ai vitaminei K, când este necesară corecţia rapidă a deficitului. Tratamentul şi profilaxia perioperatorie a hemoragiei în deficitul congenital de factori de coagulare dependenţi de vitamina K, când nu este disponibil un concentrat purificat de factori de coagulare specifici. Prothromplex TOTAL 600 UI este indicat la adulţi. Nu sunt disponibile suficiente date pentru a recomanda utilizarea Prothromplex TOTAL 600 UI la copii şi adolescenţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Cu excepţia tratamentului hemoragiilor şi a profilaxiei perioperatorii a hemoragiilor în decursul tratamentului cu antagonişti ai vitaminei K, mai jos sunt prezentate numai recomandări generale referitoare la doze. Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor de coagulare. Dozele şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea tulburării de coagulare, de localizarea şi gravitatea hemoragiei şi de starea clinică a pacientului. Dozele şi frecvenţa administrării trebuie calculate pentru fiecare pacient în mod individual. Intervalele dintre administrarea dozelor trebuie ajustate în funcţie de timpii de înjumătăţire plasmatică diferiţi ai factorilor de coagulare din complexul protrombinic (vezi pct. 5.2). Dozele individuale necesare pot fi identificate numai pe baza determinărilor regulate ale valorilor plasmatice individuale ale factorilor de coagulare de interes sau pe baza analizei globale a parametrilor complexului protrombinic (de exemplu, valoarea timpului Quick, INR, timpul de protrombină) şi a monitorizării continue a stării clinice a pacientului. În cazul intervenţiilor chirurgicale majore, este esenţială monitorizarea exactă a terapiei de substituţie prin analize de coagulare (analize specifice ale factorilor de coagulare şi/sau teste globale ale valorilor complexului protrombinic). Hemoragia şi profilaxia perioperatorie a hemoragiei în decursul tratamentului cu antagonişti ai vitaminei K: În hemoragiile severe sau înaintea intervenţiilor chirurgicale cu risc mare de sângerare, ţinta terapiei este obţinerea unor valori normale (valoarea timpului Quick de 100%, INR 1,0). Se aplică următoarea regulă empirică: 1 UI de factor IX/kg corp creşte valoarea timpului Quick cu aproximativ 1%. Dacă administrarea Prothromplex TOTAL 600 UI se bazează pe măsurarea valorii INR, doza va depinde de valoarea INR înainte de tratament şi de valoarea ţintă a acestuia. 2 Trebuie respectate recomandările referitoare la doze din tabelul de mai jos, conform metodei enunţate de Makris şi colab. 20011. doza de Prothromplex TOTAL 600 UI în funcţie de valoarea INR INR 2,0-3,9 4,0-6,0 >6,0 doză, UI/kg (UI se referă la factorul IX) 25 35 50 Corecţia incapacităţii de hemostază indusă de tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K persistă aproximativ 6 – 8 ore. Totuşi, efectele vitaminei K, dacă se administrează concomitent, sunt obţinute de regulă în 4 – 6 ore. Astfel, de regulă, nu este necesară repetarea tratamentului cu protrombină umană atunci când a fost administrată vitamina K. Deoarece aceste recomandări sunt empirice iar recuperarea şi durata efectului pot varia, este obligatorie monitorizarea valorii INR în timpul tratamentului Hemoragia şi profilaxia perioperatorie a hemoragiei în deficitul congenital al unuia dintre factorii de coagulare dependenţi de vitamina K, atunci când nu este disponibil un medicament care conţine factorul de coagulare respectiv: Calcularea dozei pentru tratament se bazează pe constatarea empirică a faptului că 1 UI de factor IX pe kg corp creşte activitatea factorului IX cu aproximativ 0,015 UI/ml şi 1 UI de factor VII pe kg corp creşte activitatea factorului VII cu aproximativ 0,024 UI/ml. O UI de factor II sau X pe kg corp creşte activitatea plasmatică a factorului II sau X cu aproximativ 0,021 UI/ml2. Doza administrată corespunzător fiecărui factor de coagulare specific este exprimată în unităţi internaţionale (UI), în conformitate cu standardul OMS pentru factorul respectiv. Activitatea plasmatică a unui factor de coagulare specific este exprimată în procente (comparativ cu plasma umană normală) sau în Unităţi Internaţionale (comparativ cu standardul internaţional pentru concentrate de factori de coagulare specifici). O Unitate Internaţională (UI) de activitate a factorului de coagulare corespunde cantităţii dintr-un mililitru de plasmă umană normală. De exemplu, calcularea dozei necesare de factor X se bazează pe constatarea empirică a faptului că 1 Unitate Internaţională (UI) de factor X per kg corp creşte activitatea plasmatică a factorului X cu 0,017 UI/ml. Doza necesară este determinată folosind următoarea formulă: Unităţi necesare = greutate corporală (kg) x creşterea dorită de factor X (UI/ml) x 60 unde 60 (ml/kg) reprezintă reciproca recuperării estimate. Dacă valoarea recuperării individuale se cunoaște, aceasta trebuie utilizată pentru calcul. Doza unică maximă: Pentru a corecta valoarea INR nu este nevoie să se depăşească doza de 50 UI/kg. Dacă din cauza severităţii hemoragiei este necesară o doză mai mare, medicul trebuie să evalueze raportul risc/beneficiu. 1 1. Makris M, Watson HG: The Management of Coumarin-Induced Over-Anticoagulation Br. J.Haematol. 2001; 114: 271-280 2Ostermann H, Haertel S, Knaub S, Kalina U, Jung K, Pabinger I. Pharmacokinetics of Beriplex P/N prothrombin complex concentrate in healthy volunteers. ThrombHaemost. 2007;98(4):790-797. 3 Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Prothromplex TOTAL 600 UI la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite prin studii clinice. Mod de administrare Administrare intravenoasă Phrotomplex TOTAL 600 UI trebuie administrat lent, pe cale intravenoasă. Se recomandă să nu se administreze mai mult de 2 ml per minut (60 UI/min). Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Alergie cunoscută la heparină sau antecedente cunoscute de trombocitopenie indusă de heparină. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție. Trebuie solicitat sfatului unui specialist cu experienţă în tratamentul tulburărilor de coagulare. La pacienţii cu deficit dobândit de factori de coagulare dependenţi de vitamina K (de exemplu deficit indus de tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K), Prothromplex TOTAL 600 UI trebuie utilizat numai atunci când este necesară corecţia rapidă a valorilor complexului protrombinic, de exemplu în hemoragii severe sau în intervenţiile chirurgicale de urgenţă. În alte cazuri, reducerea dozei antagoniştilor vitaminei K şi/sau administrarea de vitamină K este, de obicei, suficientă. Pacienţii trataţi cu antagonişti ai vitaminei K pot avea o stare de fond de hipercoagulabilitate, iar administrarea complexului de protrombină umană o poate exacerba. În deficitul congenital al unuia dintre factorii de coagulare dependenţi de vitamina K trebuie utilizat, atunci când este disponibil, un medicament care conţine factorul de coagulare respectiv. După administrarea Prothromplex TOTAL 600 UI au fost raportate reacţii de hipersensibilitate de tip alergic, inclusiv reacţii anafilactice şi şoc anafilactic. Dacă apar reacţii de tip alergic sau anafilactic, injectarea/perfuzarea trebuie întreruptă imediat. În cazul şocului, trebuie instituit tratamentul medical standard pentru şoc. Tromboembolism, CID, fibrinoliză Atunci când pacienţii cu deficit congenital sau dobândit sunt trataţi cu concentrate de complex de protrombină umană, inclusiv cu Prothromplex TOTAL 600 UI, există risc de tromboză şi coagulare intravasculară diseminată (CID), în special la administrarea repetată. La administrarea de Prothromplex TOTAL 600 UI au fost raportate reacţii tromboembolice arteriale şi venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, embolism pulmonar, precum şi CID. Riscul poate fi mai mare în tratamentul deficitului izolat de factor VII, deoarece ceilalţi factori de coagulare dependenţi de vitamina K, cu timpi de înjumătăţire plasmatică mai mari, se pot acumula la valori considerabil mai mari decât cele normale. Pacienţii cărora li se administrează concentrate de complex de protrombină umană trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor şi simptomelor de coagulare intravasculară sau tromboză. 4 Din cauza riscului de complicaţii tromboembolice, este necesară o monitorizare deosebit de atentă la administrarea concentratului de complex de protrombină la:  pacienţi cu boală coronariană ischemică în antecedente;  pacienţi cu afecţiuni hepatice;  pacienţi aflaţi pre- sau post-operator;  nou-născuţi sau  alţi pacienţi cu risc de evenimente tromboembolice sau coagulare vasculară diseminată. În fiecare dintre aceste situaţii, trebuie puse în balanţă potenţialele beneficii ale tratamentului cu riscul apariţiei acestor complicaţii. Siguranţa virală Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor care pot fi transmise prin medicamente preparate din sânge sau plasmă umană includ selectarea donatorilor, testarea donărilor individuale şi a rezervelor de plasmă pentru markeri specifici de infecţie şi parcurgerea unor etape de fabricaţie eficace pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor. Cu toate acestea, atunci când se administrează un medicament preparat din sânge sau plasmă umană, nu poate fi eliminat în totalitate riscul apariţiei bolilor infecţioase prin transmiterea de microorganisme infecţioase. De asemenea, acest considerent este valabil şi pentru virusuri necunoscute sau nou apărute sau alte microorganisme patogene. Măsurile luate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt HIV, HBV şi HCV, precum şi pentru virusul necapsulat al hepatitei A (HAV). Măsurile luate pot avea valoare limitată împotriva virusurilor necapsulate, cum este parvovirusul B19. Infecţia cu parvovirus B19 poate fi gravă la gravide (infecţii fetale) şi la persoanele cu imunodeficienţă sau cu eritropoieză crescută (de exemplu, anemie hemolitică). Atunci când un medicament preparat din sânge sau plasmă umană se administrează în mod regulat/repetat, trebuie luată în considerare vaccinarea corespunzătoare (pentru hepatita A şi B). Sodiu Acest medicament conţine sodiu 81,7 mg per flacon sau 0,14 mg sodiu per Unitate Internațională, echivalent cu 4,1% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult. Heparină Heparina poate determina apariţia unor reacţii alergice şi reducerea numărului de celule sanguine, ceea ce poate afecta sistemul de coagulare. Pacienţii care au în antecedente reacţii alergice induse de heparină trebuie să evite utilizarea medicamentelor care conţin heparină. Copii şi adolescenţi Nu există date suficiente pentru a recomanda administrarea de Prothromplex TOTAL 600 UI la copii. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamentele care conţin complex de protrombină umană neutralizează efectul tratamentului cu antagonişti ai vitaminei K. Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Interferenţa cu testele de laborator: La pacienţii trataţi cu doze mari de complex de protrombină umană, la efectuarea testelor de coagulare sensibile la heparină trebuie să se ţină cont de cantitatea de heparină din compoziţia medicamentului administrat. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Efectele Prothromplex TOTAL 600 UI asupra fertilităţii nu au fost stabilite în studii clinice controlate. Nu a fost stabilită siguranţa utilizării complexului de protombină umană în timpul sarcinii şi alăptării. 5 Nu există date adecvate privind utilizarea Prothromplex TOTAL 600 UI la gravide sau femei care alăptează. Studiile la animale nu sunt adecvate pentru a evalua siguranţa în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea post-natală. De aceea, Prothromplex TOTAL 600 UI nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau alăptării, cu excepţia cazurilor în care este absolut indicat. Pentru informaţii referitoare la riscul infecţiei cu parvovirus B19 la gravide, vezi pct. 4.4. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Terapia de substituţie cu concentrate de complex de protrombină umană, inclusiv terapia cu Prothromplex TOTAL 600 UI, poate determina apariţia anticorpilor în circulaţie, inhibând unul sau mai mulţi factori ai complexului de protrombină umană. În cazul apariţiei acestor inhibitori, răspunsul clinic va fi unul nesatisfăcător. După administrarea complexului de protrombină umană există riscul apariţiei evenimentelor tromboembolice (vezi pct. 4.4). Pentru siguranţa în ceea ce priveşte microorganismele transmisibile, vezi pct. 4.4. Lista tabelară a reacţiilor adverse Infarctul miocardic acut, tromboza venoasă şi febra, prezentate în lista tabelară a reacţiilor adverse de mai jos, au fost raportate într-un studiu clinic efectuat cu Prothromplex TOTAL 600 UI la pacienţi cu deficit dobândit de factori de coagulare ai complexului protrombinic (II, VII, IX, X) (n=61) la care s-a efectuat schimbarea de la un tratament cu anticoagulante administrate oral. Celelalte reacţii adverse incluse în tabel au fost raportate numai din experienţa după punerea pe piaţă şi categoria de frecvenţă a fost atribuită prin statistici bazate pe presupunerea că fiecare reacţie adversă ar fi putut apărea în studiul clinic care a inclus 61 de pacienţi. Reacțiile adverse la tratamentul cu Prothromplex TOTAL 600 UI sunt clasificate cu ajutorul Clasificării pe aparate, sisteme și organe MedDRA (versiunea 15.1). În fiecare categorie de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității. Categoriile de frecvență sunt definite ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1.000 și <1/100), rare (≥1/10.000 și <1/1.000), foarte rare (<1/10.000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificare pe aparate, sisteme şi organe (SOC) Tulburări hematologice şi limfatice Coagulare intravasculară diseminată, Reacţii adverse Frecvenţă Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări ale sistemului nervos Prezenţa de anticorpi inhibitori faţă de unul sau mai mulţi dintre factorii complexului protrombinic (Factorii II, VII, IX, X)* Şoc anafilactic Reacţie anafilactică Hipersensibilitate Accident vascular cerebral Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente 6 Reacţii adverse Frecvenţă Clasificare pe aparate, sisteme şi organe (SOC) Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Insuficienţă cardiacă Infarct miocardic acut** Tahicardie Tromboză arterială Tromboză venoasă** Hipotensiune arterială Hiperemie facială Embolism pulmonar Dispnee Wheezing Vărsături Greaţă Urticarie Erupţii cutanate eritematoase Prurit Tulburări renale şi ale căilor urinare Sindrom nefrotic Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare * Dezvoltaţi la pacienţi cu deficit congenital de factori de coagulare. **Raportate pe baza studiului clinic. Febră** Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente Reacţii pe clase Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: angioedem, parestezii Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: reacţii la nivelul locului de administrare Tulburări ale sistemului nervos: letargie Tulburări psihice: agitaţie Copii şi adolescenţi Pentru informaţii referitoare la copii şi adolescenţi, vezi enunţul de la pct. 4.2. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Utilizarea unor doze mai mari decât cele recomandate de medicamente care conţin complex de protrombină umană a fost asociată cu cazuri de infarct miocardic, coagulare intravasculară diseminată, tromboză venoasă şi embolism pulmonar. De aceea, în cazul supradozajului, creşte riscul apariţiei complicaţiilor tromboembolice sau a coagulării intravasculare diseminate. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 7 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, combinaţie de factori de coagulare IX, II, VII şi X Codul ATC: B02BD01 Factorii de coagulare II, VII, IX şi X sunt sintetizaţi în ficat cu ajutorul vitaminei K şi au denumirea comună de complex protrombinic. Factorul VII este proenzima proteazei serinice active a factorului VIIa, prin care este iniţiată calea extrinsecă a coagulării. Complexul factor tisular/factor VIIa activează factorii coagulării IX şi X, formându-se astfel factorii IXa şi Xa. Prin activarea ulterioară a cascadei coagulării, este activată protrombina (factorul II) şi transformată în trombină. Prin acţiunea trombinei, fibrinogenul este convertit în fibrină, determinând formarea cheagului. Producerea trombinei este, de asemenea, de importanţă vitală pentru funcţionarea trombocitelor, ca parte a hemostazei primare. Deficitul sever izolat de factor VII duce la formarea în cantităţi mici a trombinei, determinând astfel o tendinţă la sângerare, din cauza formării insuficiente de fibrină şi afectarea procesului de hemostază primară. Deficitul izolat de factor IX determină unul dintre tipurile clasice de hemofilie (hemofilia B). Deficitul izolat de factor II sau factor X este foarte rar, dar în formele severe determină o tendinţă la sângerare similară cu cea întâlnită în hemofilia clasică. Deficitele dobândite de factori de coagulare dependenţi de vitamina K apar în tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K. În cazul în care deficitul este sever, apare o tendinţă severă la sângerare, caracterizată mai curând prin hemoragii retroperitoneale sau cerebrale, decât prin hemoragii musculare şi articulare. Insuficienţa hepatică severă determină, de asemenea, valori mult scăzute ale factorilor de coagulare dependenţi de vitamina K şi apariţia unei tendinţe la sângerare care, de cele mai multe ori, este complexă, din cauza apariţiei simultane a unui grad de coagulare intravasculară, a scăderii numărului de trombocite, a deficitului de inhibitori ai coagulării şi a unei fibrinolize afectate. Administrarea concentratelor de complex de protrombină umană determină creşterea valorilor plasmatice ale factorilor de coagulare dependenţi de vitamina K şi poate corecta temporar defectul de coagulare la pacienţii cu deficit al unuia sau al câtorva dintre aceşti factori. Copii şi adolescenţi Nu există date suficiente pentru a recomanda utilizarea de Prothromplex TOTAL 600 UI la copii. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Factor de coagulare Timp de înjumătăţire plasmatică Factor II Factor VII Factor IX Factor X 40 – 60 ore 3 – 5 ore 16 – 30 ore 30 – 60 ore 5.3 Date preclinice de siguranţă Factorii complexului de protrombină umană (conţinuţi în medicament) sunt componente normale ale plasmei umane şi acţionează ca factorii de coagulare endogeni. Deoarece dozele mari determină supraîncărcare, testarea toxicităţii după o singură administrare nu are nicio relevanţă. Nu se pot realiza studii de toxicitate după administrarea repetată prin teste efectuate la animale din cauza apariţiei anticorpilor faţă de proteinele heterologe. Deoarece factorii de coagulare umani nu sunt consideraţi carcinogeni sau mutageni, nu au fost considerate necesare studii experimentale, îndeosebi la specii heterologe. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 8 6.1 Lista excipienţilor Pulbere: Clorură de sodiu Citrat trisodic dihidrat Heparină sodică 0,2 – 0,5 UI/UI FIX Antitrombină III 15 – 30 UI per flacon (0,75 – 1,5 UI/ml) Solvent: Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6. Pentru reconstituire şi pentru injectare/perfuzare trebuie utilizate numai seturile incluse în ambalaj, deoarece tratamentul poate eşua ca urmare a adsorbţiei factorului de coagulare pe suprafaţa internă a unor echipamente de injectare/perfuzare. Ca şi în cazul celorlalte medicamente care conţin factori de coagulare, eficacitatea şi toleranţa medicamentului pot fi modificate prin administrarea concomitentă cu alte medicamente. Înainte şi după administrarea de Prothromplex TOTAL 600 UI, este recomandată spălarea abordului venos obişnuit cu soluţie salină izotonă. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. În cursul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (maxim 25°C) pentru o singură perioadă de până la şase luni. Începutul și sfârșitul perioadei de păstrare la temperatura camerei trebuie notate pe ambalaj. După perioada de păstrare la temperatura camerei, Prothromplex TOTAL 600 UI nu trebuie reintrodus la frigider (2ºC până la 8ºC), ci trebuie utilizat în decurs de şase luni sau aruncat. Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru trei ore la o temperatură cuprinsă între 20 - 25°C. Din punct de vedere microbiologic, Prothromplex TOTAL 600 UI trebuie utilizat imediat după reconstituire, deoarece medicamentul nu conţine conservanţi. Dacă soluţia reconstituită nu este administrată imediat, timpul de păstrare până la utilizare şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului. Este interzisă reintroducerea la frigider a soluţiei reconstituite, gata pentru utilizare. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2C până la 8C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Pulberea este furnizată în flacoane din sticlă incoloră, cu suprafaţă tratată (hidrolitică, clasa II), solventul este furnizat în flacoane din sticlă incoloră, cu suprafaţă tratată (hidrolitică, clasa I). Atât flacoanele cu pulbere, cât şi cele cu solvent sunt închise cu dopuri din cauciuc butilic. Conţinutul ambalajului: 1 flacon cu Prothromplex TOTAL 600 UI pulbere pentru soluţie injectabilă 1 flacon cu 20 ml apă pentru preparate injectabile 1 ac pentru transfer, 1 ac pentru aerare, 1 ac cu filtru 9 Mărimea ambalajului: 1 x 600 UI 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Pentru reconstituire trebuie utilizat numai setul de reconstituire inclus. Prothromplex TOTAL 600 UI trebuie reconstituit numai imediat înainte de administrare. Soluţia este limpede sau uşor opalescentă. Soluţiile tulburi sau cele care prezintă depozite trebuie aruncate. Reconstituirea pulberii pentru soluţie injectabilă: A se utiliza o tehnică aseptică. 1. Se încălzeşte flaconul sigilat care conţine solventul (apă pentru preparate injectabile) astfel încât să ajungă la temperatura camerei sau a corpului (maximum 37°C). 2. Se îndepărtează capacele protectoare ale flaconului cu pulbere şi flaconului cu solvent (fig. A) şi se curăţă dopurile din cauciuc ale ambelor flacoane. 3. Se îndepărtează prin răsucire capacul protector de la un capăt al acului de transfer inclus, se scoate acul şi se introduce prin dopul din cauciuc al flaconului cu solvent (fig. B şi C). 4. Se scoate capacul protector de la celălalt capăt al acului de transfer, având grijă să nu fie atins capătul expus. 5. Se răstoarnă flaconul cu solvent peste flaconul cu pulbere şi se introduce capătul acului de transfer prin dopul de cauciuc al flaconului cu pulbere (fig. D). Solventul va fi absorbit de vacuum în flaconul cu pulbere. 6. Se deconectează cele două flacoane îndepărtând acul de transfer împreună cu flaconul cu solvent de flaconul cu pulbere (fig. E). Se agită uşor flaconul cu pulbere pentru a accelera dizolvarea. 7. După dizolvarea completă a pulberii, se introduce acul de aerare inclus (fig. F) şi spuma formată va dispărea. Se scoate acul de aerare. Injectarea/perfuzia: A se utiliza o tehnică aseptică. Înainte de administrare, soluţia reconstituită trebuie întotdeauna verificată vizual pentru a observa particule în suspensie sau modificări de culoare. 1. Se detaşează prin răsucire capacul protector de la un capăt al acului cu filtru inclus şi se fixează acul la o seringă sterilă, de unică folosinţă. Se extrage soluţia în seringă (fig. G). 2. Se deconectează acul cu filtru de la seringă şi se administrează soluţia intravenos, lent (viteza maximă de administrare în perfuzie/injectabilă: 2 ml pe minut). Fig.A Fig.B Fig.C Fig.D Fig.E Fig.F Fig.G După administrare, se aruncă toate acele desfăcute, împreună cu seringa şi/sau setul de perfuzie în cutia medicamentului, pentru a evita expunerea altor persoane la risc. 10 Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67 A-1221 Viena Austria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8401/2015/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2022 11