AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11053/2018/01-06 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 1. Memelin 25 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine exemestan 25 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. FORMA FARMACEUTICĂ 3. Comprimat filmat Comprimate filmate rotunde, în formă de cupă, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu “25” pe una dintre feţe şi plane pe cealaltă faţă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Memelin este indicat în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv în stadiu incipient, cu receptori estrogenici prezenţi, la femei în postmenopauză, după 2-3 ani de tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen. Memelin este indicat în tratamentul neoplasmului mamar avansat, la femeile în postmenopauză fiziologică sau indusă, la care afecţiunea a progresat ca urmare a tratamentului antiestrogenic. Eficacitatea nu a fost demonstrată la pacientele cu receptori estrogenici absenţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Paciente adulte şi vârstnice Doza recomandată este un comprimat filmat de Memelin (25 mg) administrat oral o dată pe zi, după masă. La pacientele cu neoplasm mamar incipient, tratamentul cu exemestan trebuie să continue până la completarea a 5 ani de tratament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de exemestan), sau mai devreme dacă apare recidiva tumorii. La pacientele cu neoplasm mamar avansat, tratamentul cu exemestan trebuie continuat până când progresia tumorii este diagnosticată. Insuficienţă hepatică si renală Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Nu este recomandată utilizarea la copii şi adolescenţi. 1 4.3 Contraindicaţii Memelin este contraindicat: - la paciente cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi mentionati la pct 6.1 la femeile aflate în premenopauză. la gravide sau femeile care alăptează. - - 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Exemestanul nu trebuie administrat la femeile aflate în premenopauză. De aceea, atunci când este necesar din punct de vedere clinic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin evaluarea concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol. Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă la pacientele cu insuficienţă renală sau hepatică. Exemestanul este un medicament care scade puternic concentraţia de estrogeni; a fost observată scăderea densităţii minerale osoase şi creşterea incidenţei fracturilor ca urmare a administrării de exemestan (vezi pct. 5.1). La începutul tratamentului adjuvant cu Memelin, femeile cu osteoporoză sau cu risc de osteoporoza ar trebui să aibă un tratament de bază de evaluare a sănătății minerale osoase, pe baza ghidurilor clinice curente. Pacientele cu boala avansata ar trebui să aibă densitatea minerala osoasa (DMO) evaluata pe o bază de la caz la caz Deşi nu sunt disponibile date adecvate care să demonstreze efectele tratamentului scăderii densităţii minerale osoase ca urmare a tratamentului cu exemestan pacientele tratate cu exemestan trebuie monitorizate atent, si tratamentul sau profilaxia osteoporozei trebuie iniţiat la pacientele cu factori de risc. Evaluarea de rutina a nivelurilor de 25 hidroxi vitamina D înainte de începerea tratamentului cu inhibitor de aromataza ar trebui să fie luate în considerare, din cauza prevalentei inalte a deficitului sever la femeile cu cancer de san incipient (EBC). Femeile cu deficit de vitamina D ar trebui să primească suplimente cu vitamina D. Excipienţi Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Studiile in vitro au arătat că medicamentul este metabolizat pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 şi aldocetoreductazelor (vezi pct. 5.2) şi nu inhibă nicio izoenzimă CYP importantă. În cadrul unui studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP 3A4 de către ketoconazol nu a determinat efecte semnificative asupra profilului farmacocinetic al exemestanului. În cadrul unui studiu privind interacţiunile cu rifampicina, un inductor puternic al CYP450, în urma administrării de doze de 600 mg rifampicină pe zi şi a unei doze unice de exemestan de 25 mg, ASC a exemestanului a fost scăzut cu 54%, iar Cmax cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost evaluată, administrarea concomitentă de medicamente cum sunt rifampicina, anticonvulsivante (de exemplu fenitoina şi carbamazepina) şi preparate pe bază de plante care conţin Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscuţi inductori ai CYP 3A4, poate să scadă eficacitatea exemestanului. Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP 3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind utilizarea concomitentă de exemestan şi alte medicamente antineoplazice. Exemestanul nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni deoarece acestea anulează acţiunea sa farmacologică a exemestanului. 2 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu sunt disponibile date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studiile efectuate la animale au demonstrat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3).. Ca urmare, exemestanul este contraindicat la gravide. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă exemestanul se excretă în laptele uman. Exemestan nu trebuie administrat la femeile care alăptează. Femei aflate în perimenopauză sau la vârsta fertilă Medicul curant trebuie să discute necesitatea utilizării unor metode contraceptive adecvate la femeile care pot rămâne gravide, incluzând femeile aflate în perimenopauză sau care au intrat recent în postmenopauză, până când statusul lor în ceea ce priveşte postmenopauza este stabilit complet (vezi pct. 4.3 şi 4.4). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje La utilizarea medicamentului au fost raportate moleşeală, somnolenţă, astenie şi ameţeli. Pacientele trebuie atenţionate că, dacă apar aceste reacţii adverse, capacitatea fizică şi/sau intelectuală de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată. 4.8 Reacţii adverse Exemestanul a fost, în general, bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu exemestan în doză standard de 25 mg/zi, iar reacţiile adverse au fost, în general, uşoare până la moderate. Procentul retragerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 7,4% la pacientele cu neoplasm mamar incipient cărora li s-a administrat tratament adjuvant cu exemestan după un tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (22%), artralgia (18%) şi fatigabilitatea (16%). Procentul retrageerilor din studiu ca urmare a evenimentelor adverse a fost de 2,8% dintre pacientele cu neoplasm mamar avansat. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse au fost bufeurile (14%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite efectelor farmacologice normale ale privării de estrogeni (de exemplu bufeurile). Reacţiile adverse raportate din studiile clinice sau după punerea pe piaţă a medicamentului sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) foarte rare (<1/10,000) , cu frecvență necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente Leucopenia (**) Rare Trombocitopenia(**) Cu frecvenșă necunoscută Scăderea numarului de limfocite (**) Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Hipersenzitivitate 3 Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Anorexia Tulburări psihice Foarte frecvente Insomnie Frecvente Depresie Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee Frecvente Ameţeli, sindrom de tunel carpian Mai puţin frecvente Somnolenţă Tulburări vasculare Foarte frecvente Bufeuri Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Greaţă Frecvente Dureri abdominale, vărsături, constipaţie, dispepsie, diaree Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Hepatită (†), hepatită colestatică (†), creșterea enzimelor hepatice (†), cresterea bilirubinei serice (†), cresterea fosfatazei alcaline serice (†) Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Transpiraţii accentuate Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie Mai puţin frecvente pustuloză exantematoasă generalizată acută (†) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente Dureri articulare şi musculo-scheletale(*) Frecvente Osteoporoză, fracturi Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Fatigabilitate Frecvente Dureri, edeme periferice Mai puţin frecvente Astenie 4 (*) Include: artralgie şi, mai puţin frecvent, dureri la nivelul extremitaţilor, osteoartrită, dorsalgii, artrită, mialgie şi redoare articulară. (**)La pacientele cu neoplasm mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost rar raportate. La aproximativ 20% dintre pacientele tratate cu exemestan, în special la pacientele cu limfopenie preexistentă, a fost raportată scăderea ocazională a numărului de limfocite; totuşi, valorile medii ale numărului de limfocite la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ în timp şi nu a fost observată creşterea corespunzătoare a incidenţei infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în cadrul studiilor efectuate la paciente cu neoplasm mamar incipient. (†) Frecvența calculată prin regula de 3 simplă Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate şi afecţiunilor care au apărut în cadrul studiului efectuat la femei cu neoplasm mamar incipient (studiul IES), indiferent de relaţia de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s-a administrat medicaţia din studiu şi timp de până la 30 de zile de la întreruperea medicaţiei din studiu. Evenimente adverse şi afecţiuni Bufeuri Fatigabilitate Cefalee Insomnie Transpiraţii excesive Ginecologice Ameţeli Greaţă Osteoporoză Hemoragii vaginale Alte neoplasme primare Vărsături Tulburări vizuale Tromboembolism Fracturi osteoporotice Infarct miocardic Exemestan (N = 2249) 491 (21,8%) 367 (16,3%) 305 (13,6%) 290 (12,9%) 270 (12,0%) 235 (10,5%) 224 (10,0%) 200 (8,9%) 116 (5,2%) 90 (4,0%) 84 (3,6%) 50 (2,2%) 45 (2,0%) 16 (0,7%) 14 (0,6%) 13 (0,6%) Tamoxifen (N = 2279) 457 (20,1%) 344 (15,1%) 255 (11,2%) 204 (9,0%) 242 (10,6%) 340 (14,9%) 200 (8,8%) 208 (9,1%) 66 (2,9%) 121 (5,3%) 125 (5,3%) 54 (2,4%) 53 (2,3%) 42 (1,8%) 12 (0,5%) 4 (0,2%) În cadrul studiului IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice în braţele de tratament cu exemestan şi tamoxifen a fost de 4,5% faţă de 4,2%. Nu au fost observate diferenţe semnificative pentru niciun eveniment cardiovascular individual incluzând hipertensiune arterială (9,9% faţă de 8,4%), infarct miocardic (0,6% faţă de 0,2%) şi insuficienţă cardiacă (1,1% faţă de 0,7%). În cadrul studiului IES, exemestanul a fost asociat cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei comparativ cu tamoxifenul (3,7% faţă de 2,1%). Într-un studiu separat, dublu orb, randomizat, efectuat la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar incipient cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau cărora li se administrează placebo (N=73) timp de 24 de luni, exemestanul a fost asociat cu o scădere medie de aproximativ 7-9% a concentraţiei plasmatice de HDL-colesterol, comparativ cu o creştere de 1% în cazul placebo. A fost raportată, de asemenea, scăderea cu 5-6% a apolipoproteinei A1 în grupul de tratament cu exemestan comparativ cu 0-2% pentru grupul placebo. Efectul asupra celorlalte fracţiuni lipidice analizate (colesterol total, LDL 5 colesterol, trigliceride, apolipoproteina B şi lipoproteina A) a fost foarte asemănător în cele două grupuri de tratament. Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este clară. În cadrul studiului IES, ulcerul gastric a fost observat cu o frecvenţă mai mare în grupul tratat cu exemestan comparativ cu tamoxifen (0,7% faţă de <0,1%). Majoritatea pacienţilor cu ulcer gastric trataţi cu exemestan au fost trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi/sau au prezentat în antecedente ulcer gastric. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare: Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO Tel.: +4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro 4.9 Supradozaj Studiile clinice au fost efectuate cu doze unice de până la 800 mg exemestan la voluntari sănătoşi de sex feminin şi doze de până la 600 mg pe zi la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu este cunoscută doza unică de exemestan care poate determina apariţia de simptome care să pună viaţa în pericol. La şobolani şi câini, letalitatea a fost observată după o doză orală unică echivalentă cu de 2000 respectiv de 4000 de ori doza recomandată la om exprimată în mg/m2. Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic. Se recomandă măsuri suportive generale, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi supravegherea atentă a pacientei. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori enzimatici, Codul ATC: L02BG06. Mecanism de acţiune Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit structural cu substratul natural, androstendiona. La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt produşi în principal în ţesuturile periferice prin conversia androgenilor în estrogeni sub acţiunea aromatazei. Privarea de estrogeni prin inhibarea aromatazei reprezintă un tratament eficace şi selectiv al neoplasmului mamar hormono- dependent la femeile în postmenopauză. La femeile în postmenopauză, exemestanul administrat oral a scăzut semnificativ concentraţiile plasmatice de estrogen începând de la o doză de 5 mg, cu o supresie maximă (>90%) la o doză de 10-25 mg. La pacientele cu neoplasm mamar aflate în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu 98%. Exemestanul nu prezintă activitate progestogenică sau estrogenică. În special la doze mari a fost observată o activitate androgenică slabă, datorată probabil 17-hidro derivatului. În cadrul studiilor clinice efectuate cu doze repetate zilnice, exemestanul nu a prezentat efecte decelabile asupra biosintezei de cortizol sau aldosteron a glandelor suprarenale, măsurată înainte sau după testul de provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa faţă de alte enzime implicate în sinteza hormonilor steroizi. 6 Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost observată o creştere uşoară, independentă de doză, a concentraţiilor serice de LH şi FSH chiar şi la doze mici: acest efect este, totuşi, previzibil pentru această clasă de medicamente şi este, probabil, rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar ca urmare a scăderii concentraţiei estrogen care stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile în postmenopauză. Eficacitate și siguranță clinică Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar incipient În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, efectuat la 4724 de paciente aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori estrogenici prezenţi sau neoplasm mamar primar, pacientele fără semne de boală după 2 pânî la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), pentru a efectua în total 5 ani de terapie hormonală. După o durată mediană de tratament de aproximativ 30 de luni şi o perioadă mediană de urmărire de aproximativ 52 de luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan administrat după 2 până la 3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi statistic semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală (SFSB), comparativ cu continuarea tratamentului cu tamoxifen. Analizele au arătat că în perioada analizată a studiului, exemestanul a scăzut riscul de recurenţă a neoplasmului mamar cu 24% comparativ cu tamoxifenul (risc relativ 0,76; p=0,00015). Efectele benefice ale exemestanului comparative cu tamoxifenul în ceea ce priveşte SFSB a fost aparent independentă de prezenţa metastazelor ganglioare sau chimioterapia anterioară. De asemenea, exemestanul a scăzut semnificativ riscul de apariţie a neoplasmului mamar contralateral (risc relativ 0,57, p=0,04158). La toţi pacienţii incluşi în studiu a fost observată o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii generale în cazul exemestan (222 de decese) comparativ cu tamoxifen (262 de decese) cu un risc relativ de 0,85 (testul log-rank: p = 0,07362), reprezentând o scădere cu 15% a riscului de deces în favoarea exemestan. O scădere semnificativă cu 23% a riscului de deces (riscul relativ pentru supravieţuirea generală 0,77; testul Wald chi pătrat: p = 0,0069) a fost observată pentru exemestan comparativ cu tamoxifen atunci când s-a efectuat ajustarea pentru factorii de prognostic prespecificată (adică prezenţa receptorilor, prezenţa metastazelor ganglionare, chimioterapie anterioară, utilizarea terapiei de substituţie hormonală şi a bifosfonaţilor). Cele mai importante rezultate privind eficacitatea la toate pacientele (populaţia în intenţia de tratament) şi la pacientele cu receptori pentru estrogeni prezenţi sunt prezentate sumar în tabelul de mai jos: Tamoxifen Evenimente/N (%) 453 /2372 (19,1%) 370 /2021 (18,3%) 354 /2352 (15,1%) 289 /2023 (14,3%) Exemestan Evenimente/N (%) Populaţia-ţintă pentru finalizarea studiului Supravieţuire fără semne de boalăa Toate pacientele Paciente RE+ Neoplasm mamar contralateral Toate pacientele Paciente RE+ Supravieţuire la paciente cu neoplasm mamar vindecat b Toate pacientele Paciente RE+ Supravieţuire fără apariţia recurenţei la distanţă c Toate pacientele Paciente RE+ Supravieţuire generalăd Toate pacientele Paciente RE+ 248 /2352 (10,5%) 194 /2023 (9,6%) 289 /2352 (12,3%) 232 /2023 (11,5%) 222 /2352 (9,4%) 178 /2023 (8,8%) 20 /2352 (0,9%) 18 /2023 (0,9%) 373 /2372 (15,7%) 305 /2021 (15,1%) 297 /2372 (12,5%) 242 /2021 (12,0%) 262 /2372 (11,0%) 211 /2021 (10,4%) 35 /2372 (1,5%) 33 /2021 (1,6%) Risc relativ (IÎ 95%) Valoarea p* 0,76 (0,67-0,88) 0,75 (0,65-0,88) 0,00015 0,00030 0,57 (0,33-0,99) 0,54 (0,30-0,95) 0,04158 0,03048 0,76 (0,65-0,89) 0,73 (0,62-0,87) 0,00041 0,00038 0,83 (0,70-0,98) 0,78 (0,65-0,95) 0,02621 0,01123 0,85 (0,71-1,02) 0,84 (0,68-1,02) 0,07362 0,07569 7 * Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi; a Supravieţuirea fără semen de boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză; b Supravieţuirea la paciente cu neoplasm mamar vindecat se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; d Supravieţuirea generală se defineşte ca deces de orice cauză. În analizele suplimentare efectuate asupra subgrupului de paciente cu receptori pentru estrogeni prezenţi sau status necunoscut, riscul relativ neajustat cu privire la supravieţuirea generală a fost 0,83 (testul log-rank: p = 0,04250) reprezentând o scăderea clinic şi statistic semnificativă de 17% a riscului de deces. Rezultatele unui substudiu privind efectele osoase au demonstrat că femeile tratate cu exemestan după 2 până la 3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat scăderea moderată a densităţii minerale osoase. În întregul studiu, incidenţa fracturilor care au apărut în timpul tratamentului, evaluată în cursul celor 30 de luni de tratament a fost mai mare la pacientele tratate cu exemestan comparativ pacientele tratate cu tamoxifen (4,5% şi respectiv 3,3%, p=0,038). Rezultatele unui substudiu privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de tratament, s-a înregistrat o reducere mediană cu 33% a grosimii endometrului la pacientele tratate cu exemestan comparativ cu absenţa unei diferenţe notabile la pacientele tratate cu tamoxifen. Îngroşarea endometrului, raportată la începutul studiului, a revenit la valorile normal (< 5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu exemestan. Tratamentul neoplasmului mamar avansat În cadrul unui studiu clinic controlat, randomizat, analizat de către experţi aleşi de sponsor, administrarea de exemestan în doze zilnice de 25 mg a demonstrat prelungirea semnificativ statistică a supravieţuirii, a timpului până la progresie a tumorii(TPT), a timpului până la eşecul tratamentului (TET) în comparaţie cu tratamentul hormonal standard cu acetat de megestrol la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar avansat care a progresat după sau în cursul tratamentului cu tamoxifen administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru neoplasmul avansat. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală de exemestan comprimate, medicamentul este absorbit rapid. Cantitatea de medicament absorbit la nivelul tractul gastrointestinal după administrarea dozei este mare. Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează să fie limitată de metabolizarea în cantitate mare la primul pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. După administrarea unei doze unice de 25 mg, concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml este atinsă după 2 ore de la administrare. Administrarea concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea cu 40%. Distribuţie Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este lineară iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 24 de ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 90% şi nu este dependentă de concentraţie. Exemestanul şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii. Exemestanul nu se acumulează într-un mod neaşteptat, după doze repetate. Biotransformare şi eliminare 8 Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupării metilen din poziţia 6 de către izoenzima CYP 3A4 şi/sau reducerea grupării 17-ceto de către aldocetoreductază urmată de conjugare. Clearance-ul exemestanului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală. Metaboliţii sunt inactivi sau inhibarea aromatazei este mai mică decât în cazul medicamentului nemetabolizat. Cantitatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În urină şi materiile fecale s-au eliminat, în decurs de o săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de exemestan marcat radioactiv cu 14C. Grupe speciale de pacienţi Vârsta Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta subiecţilor. Insuficienţă renală La pacientele cu insuficienţă renală severă (CLcr < 30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a fost de două ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică La pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori mai mare comparative cu voluntarele sănătoase. Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu este necesară ajustarea dozei. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studii toxicologice Datele obţinute din studiile toxicologice cu doze repetate efectuate la şobolan şi câine au fost, în general, atribuite activităţii farmacologice a exemestanului, cum sunt efecte asupra organelor de reproducere şi a glandelor anexe. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi sistemului nervos central) au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind suficient de mari faţă de expunerea observată la om, fapt ce indică relevanţa scăzută pentru practica clinică. Mutagenitate Exemestanul nu a prezentat genotoxicitate în cadrul testelor efectuate pe bacterii (testul Ames), pe celule V79 de hamster chinezesc, pe hepatocite de şobolan sau în cadrul testului micronucleilor la şoarece. Deşi exemestanul a determinat in vitro efecte clastogene asupra limfocitelor, el nu s-a dovedit clastogen în cadrul a două studii in vivo. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere Exemestan a determinat efecte toxice asupra embrionilor de şobolan şi iepure la valori ale expunerii sistemice similare celor obţinute la om la doze de 25 mg/zi. Nu au existat dovezi de teratogenitate. Carcinogenitate În cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la şobolani femele, nu au fost observate tumori induse de tratament. La şobolanii masculi, studiul a fost întrerupt în săptămâna 92, datorită deceselor precoce ca urmare a nefropatiei cronice. În cadrul unui studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani efectuat la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei neoplasmelor hepatice la ambele sexe, la dozele intermediare şi mari de medicament (150 şi 450 mg/kg şi zi). Aceste modificări sunt considerate ca fiind în relaţie cu inducţia enzimelor microzomale hepatice, efect observat la şoarece, dar nu şi în cadrul studiilor clinice. De asemenea, la masculii de şoarece a fost observată creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament (450 mg/kg şi zi). Această modificare este considerată ca având specificitate de specie şi sex şi a apărut la o doză care determină o expunere de 63 de ori mai mare decât expunerea care apare la om consecutiv administrării de doze 9 terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat a fi relevant clinic pentru tratamentul cu exemestan la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Manitol (E 421) Copovidonă Crospovidonă Celuloză microcristalină silicifiată Amidon glicolat de sodiu (Tip A) Stearat de magneziu (E 470b) Film Hipromeloză (E 464) Macrogol 400 Dioxid de titan (E 171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din PVC-PVdC/Aluminiu: 10, 30, 60, 90, 100 şi 120 (blistere a câte 10) comprimate filmate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10 Stada Hemofarm SRL Calea Torontalului km.6, Timișoara, Jud Timiș, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 11053/2018/01-06 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări – Iunie 2010 Data ultimei reînnoiri a autorizației : Octombrie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2021 11