1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12325/2019/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS TRAMAL RETARD 200 mg comprimate cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de tramadol 200 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine 2,5 mg monohidrat de lactoză (vezi pct. 4.4). Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate cu eliberare prelungită. Comprimate rotunde, biconvexe, slab colorate in maroniu-portocaliu, inscripţionate pe una din fețe cu T3, iar pe cealaltă față cu cu logo-ul firmei Grünenthal. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul durerilor de intensitate moderată - severă. 4.2 Doze si mod de administrare Doze Doza trebuie individualizată in funcţie de severitatea durerii şi de sensibilitatea pacientului. În general trebuie aleasă doza cea mai mică eficace pentru analgezie. Nu trebuie depăşită doza zilnică de 400 mg clorhidrat de tramadol, cu excepţia unor circumstanţe clinice speciale. Dacă nu se recomandă altfel, Tramal Retard se administrează după cum urmează: Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani Doza iniţială recomandată este de 50-100 mg clorhidrat de tramadol de 2 ori pe zi dimineaţa şi seara. Dacă nu se obţine o ameliorare corespunzătoare a durerii, doza poate fi crescută la 150 - 200 mg clorhidrat de tramadol de 2 ori pe zi 2 Tramal Retard 200 mg nu trebuie administrat mai mult decât este absolut necesar. Dacă este necesar un tratament de lungă durată al durerii cu Tramal Retard 200mg, având în vedere natura şi severitatea afecţiunii, trebuie efectuate examene la intervale regulate şi scurte (dacă este necesar cu pauze de tratament) pentru a stabili dacă este necesar tratamentul ulterior cu Tramal Retard şi în ce doze. Copii Tramal Retard 200 mg nu trebuie administrat la copii cu vârsta sub 12 ani. Persoane în vârstă La pacienţii cu vârsta de până la 75 ani fără manifestări clinice de insuficienţă hepatică sau renală nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu vârsta de peste 75 ani eliminarea poate fi prelungită. De aceea, dacă este necesar intervalele dintre administrări trebuie prelungite in concordanţă cu necesarul pacientului. Pacienţi cu insuficienţă renală/dializă şi pacienţi cu insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau hepatică eliminarea tramadolului este întârziată. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare prelungirea intervalului dintre administrări. În cazurile cu insuficienţă renală şi/sau hepatică severă Tramal Retard nu trebuie administrat. Mod de administrare Comprimatele cu eliberare prelungită se înghit întregi, fără a fi divizate sau mestecate, cu o cantitate suficientă de lichid, independent de orarul meselor. 4.3 Contraindicaţii Tramal Retard 200 mgeste contraindicat: - În caz de hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 , - în intoxicaţiile acute cu alcool etilic, hipnotice, analgezice, opioide sau alte produse medicamentoase psihotrope, - la pacienţii care utilizează sau au utilizat in ultimele 14 zile inhibitori MAO (monoaminooxidază) (vezi pct. 4.5 . - la pacienţii cu epilepsie care nu răspunde la tratament. - pentru tratamentul sindromului de întrerupere la opioide. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Tramal Retard trebuie utilizat cu prudentă in caz de dependenţă la opioide, traumatisme craniene, şoc, un nivel scăzut al stării de conştienţă de etiologie neprecizată, tulburări respiratorii sau ale centrului respirator, presiune intracraniană crescută. La pacienţii sensibili la opioide, Tramal Retard 200 mg trebuie utilizate cu precauţie. În cazul pacienţilor cu depresie respiratorie sau în cazul administrării concomitente de medicamente deprimante ale SNC (vezi pct. 4.5), sau dacă doza recomandată este semnificativ 3 crescută (vezi pct. 4.9), este necesară o grijă sporită deoarece în aceste situaţii nu poate fi exclusă posibilitatea apariţiei depresiei respiratorii. La pacienţii trataţi cu clorhidrat de tramadol în dozele recomandate s-au raportat convulsii. Riscul poate creşte in cazul în care dozele de tramadol depăşesc doza maximă recomandată pe zi (400 mg clorhidrat de tramadol). În plus, tramadolul poate creşte riscul de convulsii la pacienţii trataţi cu alte medicamente care scad pragul convulsivant (vezi pct. 4.5). Pacienţii cu epilepsie sau cei predispuşi la convulsii trebuie trataţi cu tramadol numai dacă este absolut necesar. Tramadolul are un potenţial mic de a dezvolta dependenţă. În cazul tratamentului de lungă durată, se pot dezvolta toleranţă şi dependenţă fizică şi psihică. La pacienţii cu tendinţă la consum de droguri sau dependenţă, tratamentul cu Tramal Retard trebuie administrat numai pentru perioade scurte de timp, sub supraveghere medicală atentă. Tramadolul nu este adecvat ca substituent pentru tratamentul pacienţilor dependenţi de opioide. Cu toate că tramadolul este un agonist opioid, nu poate suprima simptomele sindromului de întrerupere la morfină. Tramal Retard 200 mg conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intolerantă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Tramal Retard nu trebuie utilizat concomitent cu inhibitori MAO (vezi pct. 4.3 ). În cazul administrării inhibitorilor MAO in ultimele 14 zile înainte de utilizarea petidinei, un opioid, s-au observat reacţii adverse care pun in pericol viaţa prin acţiune asupra sistemului nervos central şi asupra funcţiilor respiratorii şi cardiovasculară. Nu pot fi excluse aceleaşi interacţiuni intre inhibitorii MAO şi clorhidratul de tramadol. Administrarea concomitentă de Tramal Retard 200 mg cu alte deprimante ale sistemului nervos central, inclusiv alcool etilic, poate potenţa efectele asupra sistemului nervos central (vezi pct. 4.8). Până în prezent, studiile de farmacocinetică au arătat că în cazul administrării concomitente sau anterioare a cimetidinei (inhibitor enzimatic), este puţin probabil să apară interacţiuni semnificative clinic. Administrarea concomitentă sau anterioară a carbamazepinei (inductor enzimatic) poate să diminue efectul analgezic şi să scadă durata de acţiune. Tramadolul poate determina convulsii şi poate creşte potenţialul de a provoca convulsii al inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorilor selectivi ai recaptării serotonin-noreprinefrinei (ISRSN), antidepresivelor triciclice, neurolepticelor şi altor medicamente care scad pragul convulsivant (cum sunt bupropion, mirtazapină, tetrahidrocanabiol). Utilizarea terapeutică a tramadolului şi alte medicamente serotonergice cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii selectivi ai recaptării serotonin- noreprinefrinei (ISRSN), inhibitorii de monoaminoxidază (vezi pct. 4.3), antidepresivele triciclice şi mirtazapina pot cauza toxicitatea serotoninei. Sindromul serotoninergic este mai probabil atunci când se observă una din următoarele: • Clonus spontan 4 • Clonus indus sau clonus ocular cu agitaţie sau diaforeză • Tremor şi hiperreflexie • Hipertonie şi temperatura corpului peste 38° C şi clonus indus sau ocular În general, întreruperea administrării medicamentelor serotonergice este urmată de o ameliorare rapidă. Tratamentul depinde de tipul şi severitatea simptomelor. Se recomandă precauţie in timpul tratamentului concomitent cu tramadol şi derivaţi cumarinici (de exemplu, warfarină), datorită faptului că la unii pacienţi s-au raportat creşteri ale INR şi apariţia de echimoze şi sângerări. Alte substanţe active cunoscute pentru efectul inhibitor asupra CYP3A4, cum sunt ketoconazolul şi eritromicina, pot inhiba metabolizarea tramadolului (N-demetilarea), posibil şi metabolizarea metabolitului activ O-demetilat. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată (vezi pct. 4.8). Într-un număr limitat de studii, utilizarea pre- sau postoperatorie a antiemeticului agonist 5-HT3 - ondasetron creşte cerinţele de tramadol în durerea postoperatorie. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Studiile cu tramadol la animale au evidenţiat la doze foarte mari apariţia de efecte asupra dezvoltării organelor, osificării şi mortalităţii neo-natale. Nu s-au observat efecte teratogene. Tramadolul traversează bariera feto-placentară. La om, nu există dovezi adecvate privind siguranţa utilizării tramadolului în sarcină. De aceea, Tramal nu trebuie utilizat in timpul sarcinii. Tramadolul - administrat înainte sau in timpul naşterii - nu afectează contractilitatea uterului. La nou-născuti poate determina modificări ale frecvenţei respiratorii, care, în general, nu sunt semnificative clinic. Administrarea constantă pe durată sarcinii poate determina sindromul de întrerupere la nou-născut. Alăptarea În timpul a1ăptării, aproximativ 0,1% din doza administrată mamei se excreta in lapte. Tramal Retard nu trebuie administrat în timpul alăptării. În general, nu este necesar să se întrerupă alăptarea după o singură administrare de tramadol. Fertilitatea Studiile de supraveghere după punerea pe piaţă nu sugerează un efect al tramadolului asupra fertilităţii. Studiile efectuate pe animale nu au demonstrat un efect al tramadolului asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Chiar dacă este administrat conform recomandărilor, Tramal Retard poate provoca somnolenţă şi vertij ceea ce poate influenţa negativ reacţiile conducătorilor vehiculelor şi ale celor care folosesc utilaje. Aceasta se întâmplă in special in cazul asocierii cu alte substanţe psihotrope. 4.8 Reacţii adverse 5 Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt greaţa şi ameţelile, ambele apărând la mai mult de 10% dintre pacienţi. Frecvenţa reacţiilor adverse sunt definite după cum urmează: Foarte frecvente: 1/10 Frecvente: 1/100, <1/10 Mai puţin frecvente: ≥1/1000, <1/100 Rare: ≥10000, <1/1000 Foarte rare: <1/10000 Frecvenţă necunoscută: frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile Tulburări ale sistemului imunitar Rare; reacţii alergice (dispnee, bronhospasm, wheezing, edem angioneurotic) şi anafilaxie. Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: manifestări cardiovasculare (palpitaţii, tahicardie). Aceste reacţii adverse pot să apară în special in cazul administrării intravenoase şi la pacienţii care sunt supuşi unui stres fizic. Rare: bradicardie. Investigaţii: Rare: creşterea tensiunii arteriale Tulburări vasculare: Mai puţin frecvente: manifestări cardiovasculare (hipotensiune arterială ortostatică sau colaps cardiocirculator). Aceste reacţii adverse pot să apară în special in cazul administrării intravenoase şi la pacienţii care sunt supuşi unui stres fizic. Rare: bradicardie Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: ameţeli Frecvente: cefalee, somnolenţă Rare: parestezii, tremor, convulsii , contracţii musculare involuntare, coordonare defectuoasă, sincopa., tulburări de vorbire. Convulsiile apar in special după administrarea de doze mari de tramadol sau după tratamentul asociat cu medicamente care pot să scadă pragul convulsivant (vezi pct. 4.4 şi 4.5 ). Frecvenţă necunoscută; tulburări de vorbire Tulburări metabolice şi de nutriţie: Rare: modificări ale apetitului. Frecvenţă necunoscută: hipoglicemie Tulburări psihice Rare: halucinaţii, stare de confuzie, tulburări de somn, delir, anxietate şi coşmaruri. Reacţiile adverse psihice care pot să apară după administrarea Tramal Retard 200 mg, sunt individualizate în funcţie de intensitate şi natură (în funcţie de tipul de personalitate şi durata tratamentului). Acestea includ modificări ale dispoziţiei (în general, stare euforică, ocazional disforie), modificări ale activităţii (în general, supresie, ocazional, creştere) şi modificări ale capacităţii cognitive şi senzoriale (de exemplu, comportament decizional, tulburări de percepţie). 6 Poate să apară dependenţa de medicament. Pot să apară simptome ale sindromului de întrerupere, similare celor din sindromului de întrerupere la opioide, cum sunt: agitaţie, anxietate, iritabilitate, insomnie, hiperkinezie, tremor şi simptome gastro-intestinale. Alte reacţii observate în foarte rare cazuri după întreruperea tratamentului cu clorhidrat de tramadol includ: atac de panică, anxietate severă, halucinaţii, parestezii, tinitus şi simptome neobişnuite ale SNC (sistem nervos central) (stare de confuzie, delir, depersonalizare, derealizare, paranoia). Tulburări oculare Rare: mioză, vedere înceţoşată, midriază. Tulburări ale aparatului respirator, toracice şi mediastinale Rare: deprimare respiratorie, dispnee În cazul în care dozele recomandate sunt mult depăşite şi sunt administrate concomitent alte substanţe deprimante centrale poate să apară deprimare respiratorie (vezi pct. 4.5 ) S-a raportat agravarea astmului bronşic, deşi nu s-a stabilit o relaţie cauzală. Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: greaţă Frecvente: vărsături, constipaţie, uscăciunea gurii Mai puţin frecvente: eructaţii,disconfort gastro-intestinal: (meteorism, senzaţie de presiune în epigastru), diaree. Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: hiperhidroză Mai puţin frecvente: reacţii cutanate (de exemplu: prurit, erupţii cutanate, urticarie) Tulburări musculo-scheletice Rare: slăbiciune musculară Tulburări hepatobiliare În câteva cazuri izolate, s-a raportat creşterea valorilor enzimelor hepatice în asociere temporală cu utilizarea tramadolului. Tulburări renale şi ale căilor urinare Rare: tulburări de micţiune (disurie şi retenţie urinară). Tulburări generale Frecvente: oboseală Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 7 4.9 Supradozaj Manifestări clinice În principiu, in cazul intoxicaţiei cu tramadol sunt de aşteptat simptome similare celor care apar în cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ in special mioză, vărsături, colaps cardiocirculator, tulburări ale conştienţei până la comă, convulsii şi deprimare respiratorie până la stop respirator. Tratament Se aplică măsurile generale de urgenţă. Căile respiratorii trebuie menţinute libere (aspiraţie!), trebuie asigurat tratament suportiv respirator şi circulator, in funcţie de simptome. Antidotul pentru deprimarea respiratorie este naloxona. În studiile la animale, naloxona nu a avut efect asupra convulsiilor. În aceste cazuri, trebuie administrat diazepam intravenos. În cazul intoxicaţiei cu formulări orale, decontaminarea gastro-intestinală cu cărbune activ sau prin lavaj gastric este recomandat numai în decurs de 2 ore după ingestia de tramadol. Decontaminarea ulterioară poate fi utilă în caz de intoxicaţie cu cantităţi deosebit de mari sau cu formulări cu eliberare prelungită. Tramadolul poate fi eliminat în cantitate minimă prin hemodializă sau hemofiltraţie. De aceea, tratamentul supradozajului cu Tramal Retard 200 mg după doză unică numai prin hemodializă sau hemofiltrare nu este adecvat pentru eliminarea toxicului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: analgezice, alcaloizi naturali din opiu, alte opioide. Cod ATC: N02A X02 Tramadolul este un analgezic opioid cu acţiune centrală. Este un agonist pur, neselectiv, cu acţiune asupra receptorilor opioizi μ, δ şi k, cu afinitate mai mare asupra receptorului μ. Alte mecanisme care contribuie la efectul său analgezic sunt inhibarea recaptării neuronale a noradrenalinei şi creşterea eliberării serotoninei. Tramadolul are efect antitusiv. Spre deosebire de morfină, dozele analgezice de tramadol într-un interval larg, nu au efect deprimant respirator. De asemenea, motilitatea gastro-intestinală nu este afectată. Efectele asupra aparatului cardio-vascular tind să fie uşoare. Potenţa tramadolului este de 1/10 până la 1/6 din cea a morfinei. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După administrarea orală, clorhidratul de tramadol se absoarbe in proporţie de peste 90%. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70%, indiferent de consumul concomitent de alimente. Diferenţa dintre tramadolul absorbit şi cel nemetabolizat, disponibil, se datorează probabil metabolizării - in proporţie mică (maxim 30%) - la primul pasaj hepatic. Tramadolul se distribuie larg în ţesuturi (V d,β = 203 ± 40 1). Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 20%. După administrarea orală a 100 mg clorhidrat de tramadol, concentraţia plasmatică maximă C max este de 141 ± 40 ng/ml după 4,9 ore. După administrarea Tramal Retard 200 mg , C max este de 260 ± 62 ng/ml după 4,8 ore. Tramadolul traversează barierele hemato-encefalică şi feto-placentară. În laptele matern se excretă cantităţi foarte mici din substanţa activă şi din derivatului său O-demetilat (0,1%, respectiv 0,02% din doza administrată). 8 Timpul de înjumătăţire plasmatică, t 1/2,β , este de aproximativ 6 ore, fiind independent de modul de administrare. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani poate fi prelungit de aproximativ 1,4 ori. La om, tramadolul se metabolizează în principal prin N- şi O-demetilare şi conjugarea produşilor O - demetilaţi cu acid glucuronic. Doar O-demetiltramadolul este activ farmacologic. Există diferenţe cantitative interindividuale considerabile între ceilalţi metaboliţi. Până în prezent, în urina s-au identificat unsprezece metaboliţi. Studiile la animale au evidenţiat că O- demetiltramadolul este mai potent decât substanţa activă de 2-4 ori. Timpul său de înjumătăţire plasmatică, t 1/2,β , (6 voluntari sănătoşi) este în medie de 7,9 ore (5,4 - 9,6 ore) şi este aproximativ egal cu cel a1 tramadolului. Inhibarea uneia sau ambelor tipuri de izoenzime CYP3A4 şi/sau CYP2D6 implicate în biotransformarea tramadolului poate afecta concentraţia plasmatică a tramadolului şi a metabolitului său activ. Până în prezent, nu s-au raportat interacţiuni semnificative clinic. Tramadolul şi metaboliţii săi se excretă aproape în totalitate pe cale renală. Excreţia urinară cumulativa reprezintă 90% din radioactivitatea totală a dozei administrate. În caz de insuficienţă hepatica şi renală timpul de înjumătăţire plasmatică poate fi uşor prelungit. La pacienţii cu ciroză hepatică, s-a determinat un timp de injumătăţire plasmatică prin eliminare de 13,3 ± 4,9 ore (tramadol) şi de 18,5 ± 4,9 ore (O-demetiltramadol), iar într-un caz izolat 22,3 ore, respectiv 36 ore. La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul plasmatic al creatininei < 5 ml/min) valorile au fost de 11 ± 3,2 ore şi de 16,9 ± 3 ore, într-un caz izolat de 19,5 ore, respectiv 43,2 ore. La doze terapeutice, tramadolul are un profil farmacocinetic linear. Relaţia dintre concentraţia plasmatică şi efectul analgezic este dependentă de doză dar variază considerabil în cazuri izolate. O concentraţie plasmatică de 100 - 300 ng clorhidrat de tramadol/ml este, de regulă, eficace. 5.3 Date preclinice de siguranţă În cazul administrării orale şi parenterale repetate de tramadol timp de 6 - 26 săptămâni la şobolan şi câine şi administrării orale timp de 12 luni la câine, investigaţiile hematologice, clinico-chimice şi histologice nu au evidenţiat modificări determinate de substanţă. Manifestările sistemului nervos central apar numai după administrarea de doze mari, mult superioare intervalului terapeutic: nelinişte, sialoree, convulsii şi scăderea curbei ponderale. Şobolanul şi câinele tolerează doze orale de clorhidrat de tramadol/kg, respectiv 10 mg clorhidrat de tramadol/kg; câinele tolerează doze 20 mg clorhidrat de tramadol/kg fără nici o reacţie. La şobolan, doze de tramadol peste 50 mg clorhidrat de tramadol/kg şi zi au determinat efecte toxice la mame şi creşterea mortalităţii neo-natale. La pui, întârzierea creşterii a apărut sub forma tulburărilor de osificare şi întârzierea deschiderii fantelor vaginală şi palpebrală. Fertilitatea masculină şi feminină nu a fost afectată. La iepure, au apărut efecte toxice la mame la doze peste 125 mg clorhidrat de tramadol/kg şi zi şi malformaţii ale scheletului la pui. În unele baterii de teste in vitro, s-au evidenţiat efecte mutagene. Studiile in vivo nu au evidenţiat asemenea efecte. În conformitate cu datele acumulate până în prezent, tramadolul poate fi clasificat ca non-mutagen. La şobolan şi şoarece au fost efectuate studii privind potenţialului carcinogen al clorhidratului de tramadol. Studiile la şobolan nu au demonstrat creşterea incidenţei tumorale determinată de substanţă. Într-un studiu efectuat la şoarece s-a evidenţiat o incidenţă crescută a adenoamelor hepatice la masculi (dependentă de doză, nesemnificativă de la doze peste 15 mg clorhidrat de 9 tramadol/kg) şi o creştere a incidenţei tumorilor pulmonare la femele, la toate grupele de dozaj (semnificativă, dar independentă de doză). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Hipromeloză 100000 mPa.S Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Celuloză microcristalină Film: Hipromeloză 6 mPa.S Lactoză monohidrat Macrogol 6000 Propilenglicol Talc Dioxid de titan (E 171) Galben de chinolină - sare de aluminiu (E 104) Oxid roşu de fer (E 172) Oxid maro de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister din PVC/PVDC-Al a 10 comprimate cu eliberare prelungită. Cutie cu un blister din PP/Al a 10 comprimate cu eliberare prelungită. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice produs medicamentos neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ STADA ARZNEIMITTEL AG Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 12325/2019/01-02 10 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei - August 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2019