1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14442/2022/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Anexa 2 14443/2022/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 14444/2022/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 14445/2022/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Valarox 10 mg/80 mg comprimate filmate Valarox 20 mg/80 mg comprimate filmate Valarox 10 mg/160 mg comprimate filmate Valarox 20 mg/160 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Valarox 10 mg/80 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) și valsartan 80 mg. Valarox 20 mg/80 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) şi valsartan 80 mg. Valarox 10 mg/160 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 10 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) şi valsartan 160 mg. Valarox 20 mg/160 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 20 mg (sub formă de rosuvastatină calcică) şi valsartan 160 mg. Excipient(ţi) cu efect cunoscut: comprimate filmate 10 mg/80 mg comprimate filmate 20 mg/80 mg comprimate filmate 10 mg/160 mg comprimate filmate 20 mg/160 mg lactoză 85,50 mg 171,00 mg 180,89 mg 171,00 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat) Valarox 10 mg/80 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, ușor biconvexe, de culoare roz închis, cu margini teșite, marcate cu K4 pe o faţă. Diametrul: 8,7–9,3 mm. Valarox 20 mg/80 mg comprimate filmate: comprimate filmate în formă de capsulă, ușor biconvexe, de culoare roz închis, marcate cu K3 pe o faţă. Dimensiuni: 14,7–15,3 mm x 6,7–7,3 mm. 2 Valarox 10 mg/160 mg comprimate filmate: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare roz închis, marcate cu K2 pe o faţă. Dimensiuni: 16,7–17,3 mm x 7,7–8,3 mm. Valarox 20 mg/160 mg comprimate filmate: comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare galben-brun, marcate cu K1 pe o faţă. Dimensiuni: 16,7–17,3 mm x 7,7–8,3 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Valarox este indicat ca tratament de substituție pentru pacienții care răspund adecvat la terapia cu valsartan și rosuvastatină, administrate individual, și se administrează în combinație, în aceleași doze, în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienții adulți care prezintă un risc înalt de evenimente cardiovasculare (pentru prevenția evenimentelor cardiovasculare majore) sau care prezintă următoarele afecțiuni concomitente: - hipercolesterolemie primară (de tip IIa, inclusiv hipercolesterolemie heterozigotă familială) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), - hipercolesterolemie homozigotă familială. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipocolesterolemiant standard, care trebuie continuat şi în timpul tratamentului. Doza recomandată de Valarox este de un comprimat pe zi. Combinația cu doză fixă nu este recomandată pentru tratamentul inițial. Înainte de trecerea la tratamentul cu Valarox, pacienții trebuie să fie stabili clinic sub terapia cu substanțele active administrate concomitent și individual. Doza de Valarox trebuie să fie aceeași cu doza componentelor administrate individual, la momentul trecerii la Valarox. Dacă este necesară modificarea dozei oricărei substanțe active din combinația în doză fixă, din orice motiv (de exemplu, afecțiuni nou-diagnosticate, modificarea stării clinice sau ca urmare a unei interacțiuni medicamentoase), se va trece din nou la administrarea componentelor în monoterapie, pentru determinarea dozei. Informații adiționale pentru grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de medicament. Pacienți cu insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Utilizarea Valarox la pacienții cu insuficiență renală severă este contraindicată pentru toate concentrațiile. (Vezi pct. 4.3 și pct. 5.2). La pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei > 10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Utilizarea concomitentă a valsartanului cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.3). Pacienții cu insuficiență hepatică 3 Pentru pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici nu s-a constatat creşterea expunerii sistemice la rosuvastatină. Cu toate acestea, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi cu scoruri Child- Pugh de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9. Valarox este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3), insuficiență hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan. Rasă La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Polimorfism genetic Se ştie că prezenţa anumitor tipuri de polimorfism genetic poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism, se recomandă administrarea unor doze zilnice mai mici de rosuvastatină. Tratament concomitent Rosuvastatina reprezintă substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Atunci când este posibil, se recomandă luarea în consideraţie a unui tratament alternativ şi, dacă este necesar, terapia cu rosuvastatină poate fi întreruptă. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină (vezi pct. 4.5). Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea Valarox la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Valarox nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu vârsta sub 18 ani. 4.3 Contraindicații - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - La pacienţii cu boală hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a valorilor plasmatice ale transaminazelor şi orice creştere a valorilor plasmatice ale transaminazelor care depăşeşte de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN). - Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). - Miopatie. - Administrare concomitentă cu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.5). - Administrare concomitentă cu tratament cu ciclosporină. - În timpul sarcinii şi alăptării şi la femeile aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri contraceptive corespunzătoare. - Insuficiență hepatică severă, ciroză biliară și colestază. - Administrarea concomitentă de valsartan cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Efecte renale Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip "dipstick" şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în particular 40 mg, şi în cele mai multe cazuri a fost tranzitorie sau intermitentă. Proteinuria nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv al unei afecţiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Incidenţa raportărilor de reacţii adverse severe renale la 4 utilizarea dozei de 40 mg, în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, este mai mare. În cazul pacienţilor trataţi cu doze de 30 mg sau 40 mg, la efectuarea controlului de rutină trebuie avută în vedere şi evaluarea funcţiei renale. În prezent, nu există date despre utilizarea în siguranţă la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 10 ml/min şi la pacienţii care efectuează dializă, de aceea valsartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. La pacienţii cu clearance-ul creatininei > 10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Utilizarea concomitentă a ARA II - inclusiv valsartan - sau a IECA cu aliskiren este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Stenoza arterei renale La pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic, nu a fost stabilită siguranţa utilizării valsartanului. Administrarea de scurtă durată a valsartanului la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială renovasculară secundară unei stenoze renale unilaterale nu a indus nicio modificare semnificativă a hemodinamicii renale, a concentraţiilor plasmatice ale creatininei sau concentraţiilor plasmatice ale ureei (BUN). Cu toate acestea, deoarece medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron pot creşte concentraţiile plasmatice ale ureei şi creatininei la pacienţii cu stenoză arterială renală unilaterală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale a pacienţilor trataţi cu valsartan. Transplant renal În prezent nu există date asupra siguranţei utilizării valsartanului la pacienţii cu transplant renal recent. Hiperkaliemie Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, înlocuitori de sare ce conţin potasiu sau alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de potasiu (heparină, etc.). Dacă este necesar, se recomandă monitorizarea potasemiei. Pacienţi cu depleţie de sodiu şi/sau hipovolemie În cazuri rare, după iniţierea tratamentului cu valsartan la pacienţii cu depleţie severă de sodiu şi/sau volemică, cum sunt cei care utilizează doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică. Înainte de iniţierea tratamentului cu valsartan, trebuie corectate depleţia de sodiu şi/sau depleţia volemică, de exemplu prin reducerea dozei de diuretic. Efecte la nivelul musculaturii scheletice La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra muşchilor scheletici, ca mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză la toate dozele şi în special la doze de peste 20 mg. În foarte rare cazuri, a fost raportată rabdomioliza la asocierea de ezetimib şi inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Interacţiunea farmacodinamică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi la utilizarea acestei asocieri, este necesară precauţie. Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa rabdomiolizei asociate cu utilizarea de rosuvastatină este mai mare la utilizarea dozei de 40 mg, în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului. 5 Determinarea valorilor creatinkinazei Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în mod semnificativ (> 5 x LSVN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială de > 5 x LSVN, atunci tratamentul nu trebuie început. Înainte de tratament Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Valarox trebuie recomandat cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ: - insuficienţă renală - hipotiroidism - antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare - antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau a fibraţilor - consum exagerat de alcool etilic - vârstă > 70 ani - situaţii în care poate apare o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2) - utilizarea concomitentă a fibraţilor. La acești pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă valorile CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile bazale (> 5 x LSVN) tratamentul nu trebuie iniţiat. În timpul tratamentului Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti pacienţi trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă: concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 x LSVN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 ori limita superioară a normalului). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu Valarox sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, în cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă prin mecanism imunitar (IMNM) în timpul sau după tratamentul cu unele statine, inclusiv rosuvastatină. IMNM este caracterizat clinic prin astenie musculară proximală şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale CK, care persistă, chiar dacă tratamentul cu statine este întrerupt. În studiile clinice, la numărul mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt tratament concomitent, nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, concomitent cu fibraţi cum este gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolidice s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie, atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. De aceea, asocierea Valarox cu gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea suplimentară a concentraţiei plasmatice de lipide prin administrarea asociată de Valarox şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele riscuri ale acestei asocieri. Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la utilizare concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8). Valarox nu trebuie administrat concomitent cu acid fusidic în administrare sistemică sau într-un interval de 7 zile după întreruperea tratamentului cu acidul fusidic. La pacienții la care utilizarea sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au existat rapoarte de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții la care s-au administrat acid fusidic și statine în combinație (vezi pct. 4.5). Dacă prezintă vreun simptom de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate musculară, pacientul trebuie să se adreseze imediat medicului. 6 Terapia cu statine poate fi reintrodusă la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic. În situații excepționale, în cazul în care este nevoie de administrare sistemică prelungită de acid fusidic, de exemplu pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de Valarox și acid fusidic trebuie luată în considerare numai în cazuri individuale și sub supraveghere medicală atentă. Valarox nu trebuie utilizat la nici un pacient care prezintă o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice, endocrine şi electrolitice; crize convulsive necontrolate). Miastenia gravis și miastenie ocular În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Tratamentul cu Valarox trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportate recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită. Reacții adverse cutanate severe La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens- Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. La momentul prescrierii, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Valarox trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Valarox, cum sunt SSJ și sindromul DRESS, tratamentul cu Valarox nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv. Efecte hepatice Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Valarox rebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau au antecedente de boală hepatică. Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după începerea tratamentului. În cazul în care concentrația plasmatică a transaminazelor este de 3 ori mai mare decât limita superioară a normalului, tratamentul cu Valarox trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă. Incindenţa reacţiilor hepatice severe (în principal constând în creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, pentru doza de 40 mg. La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, afecţiunea de bază trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu Valarox. Rasă Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică, comparativ cu cei de rasă albă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2). Inhibitorii de proteaze La pacienţii la care s-au administrat concomitent rosuvastatină şi diverşi inhibitori ai proteazelor în asociere cu ritonavir, a fost observată creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează, cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu inhibitori de protează decât dacă doza de rosuvastatină este ajustată. (vezi pct. 4.2 şi 4.5). Afecţiune pulmonară interstiţială La utilizarea unor statine, în special la utilizare îndelungată, au fost raportate cazuri excepţional de rare de 7 afecţiuni pulmonare interstiţiale (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierdere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că un pacient dezvoltă o pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt. Diabet zaharat Există unele dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar între 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC > 30kg/m 2 , valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile naţionale. În studiul clinic JUPITER, frecvenţa totală raportată a apariţiei diabetului zaharat a fost de 2,8% în grupul tratat cu rosuvastatină şi de 2,3% pentru grupul tratat cu placebo, mai ales în cazul pacienţilor cu glicemia à jeun de 5,6 – 6,9 mmol/l. Hiperaldosteronism primar Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, deoarece sistemul lor renină- angiotensină nu este activat. Stenoza valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă Similar tuturor vasodilatoarelor, la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CHO), se recomandă precauţie specială. Sarcina Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie inițiat în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Antecedente de angioedem Angioedemul, inclusiv edemul laringian şi glotic, ce determină obstrucţia căilor aeriene şi/sau edemul feţei, buzelor, faringelui, şi/sau al limbii, a fost raportat la pacienţii trataţi cu valsartan; unii dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA. Tratamentul cu Valarox trebuie întrerupt imediat la pacienţii care dezvoltă angioedem, şi Valarox nu mai trebuie readministrat. Valarox conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Legate de Valarox Nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă cu Valarox și alte medicamente. Legate de valsartan Blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) cu ARAII, IECA sau aliskiren 8 Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Utilizare concomitentă nerecomandată Litiu În timpul utilizării concomitente de litiu şi inhibitori ECA, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi creşteri ale toxicităţii acestuia. Din cauza lipsei datelor asupra utilizării concomitente de valsartan şi litiu, această administrare concomitentă nu este recomandată. În cazul în care administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale litiului. Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu, care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu Dacă este necesară utilizarea concomitentă de valsartan şi medicamente care afectează concentraţiile plasmatice ale potasiului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Utilizare concomitentă care necesită precauţie Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi AINS neselective Administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina atenuarea efectului antihipertensiv. Mai mult, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina creşterea riscului de agravare a funcţiei renale şi la creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Prin urmare, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului. Transportori hepatici Datele in vitro indică faptul că valsartanul este substrat metabolic al transportorului hepatic de influx OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa clinică a acestui fapt nu este cunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de influx (de exemplu rifampicina, ciclosporină) sau transportorului de eflux (de exemplu ritonavir) poate creşte expunerea sistemică la valsartan. Se recomandă atenţie adecvată la iniţierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu astfel de medicamente. Alte interacţiuni În studiile de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic cu următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol, indometacină, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă. Copii şi adolescenţi În cazul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi, în care tulburările renale consecutive sunt obişnuite, se recomandă precauţie la utilizarea concomitentă de valsartan şi alte medicamente care inhibă sistemul renină- angiotensină-aldosteron, care pot determina creşterea potasemiei. Trebuie monitorizată cu atenţie funcţia renală şi potasemia. Legate de rosuvastatină Efectele altor medicamente asupra rosuvastatinei Inhibitorii de transport: Rosuvastatina este substrat al anumitor proteine de transport, incluzând transportorul hepatic de captare 9 OATP1B1 şi a transportorului hepatic de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei împreună cu medicamente care inhibă activitatea proteinelor de transport poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4, şi 4.5, tabelul 1). Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la care se administrează concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Inhibitori ai proteazelor: Cu toate că nu se cunoaşte exact mecanismul interacţiunii, utilizarea concomitentă a unui inhibitor de protează poate determina o creştere puternică a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă la voluntari tineri de rosuvastatină 10 mg şi o combinaţie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg), a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori, a ASC şi, respectiv, C max a rosuvastatinei la starea de echilibru. Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi unele combinaţii de inhibitori ai proteazelor poate fi luată în considerare numai după ajustarea atentă a dozelor de rosuvastatină, în funcţie de creşterea aşteptată a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1). Gemfibrozil şi alte hipolipemiante: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a C max şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de fenofibrat, totuşi poate apărea o interacţiune farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) cresc riscul de miopatie, atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, probabil datorită faptului că aceştia pot produce miopatie şi în monoterapie. Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la utilizarea concomitentă a fibraţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi trebuie să utilizeze doza iniţială de 5 mg. Ezetimib: Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori a ASC pentru rosuvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o interacţiune farmacodinamică, privitor la reacţiile adverse, între Valarox şi ezetimib (vezi pct. 4.4). Antiacide: Administrarea simultană de rosuvastatină şi o suspensie conţinând un antiacid cu hidroxid de aluminiu şi magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei de aproximativ 50%. Acest efect a fost mai mic, atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Valarox. Nu a fost studiată importanţa clinică a acestei interacţiuni. Eritromicină: Administrarea simultană de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea cu 30% a C max a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale de către eritromicină. Enzimele citocromului P450: Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al izoenzimelor citocromului P 450 . În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase depinzând de metabolizarea mediată de citocromul P 450 . Nu s- 10 au observat interacţiuni clinic semnificative nici între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau rosuvastatină şi ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4). Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1): Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente cunoscute că determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei, dozele de rosuvastatină trebuie scăzute. În cazul în care creşterea aşteptată a ASC este de aproximativ 2 ori sau mai mare, tratamentul trebuie iniţiat cu doza zilnică unică de 5 mg rosuvastatină. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât concentraţiile plasmatice de rosuvastatină aşteptate să nu le depăşească pe cele care apar după administrarea de rosuvastatină 40 mg pe zi, în monoterapie; de exemplu, la administrarea concomitentă cu gemfibrozil, trebuie administrată o doză zilnică de 20 mg rosuvastatină (creştere de 1,9 ori a ASC) şi de 10 mg rosuvastatină, în cazul administrării concomitente cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori a ASC). Ticagrelor: ticagrelor poate afecta excreția renală a rosuvastatinei, crescând riscul de acumulare a rosuvastatinei. Deși mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor și rosuvastatină a dus la scăderea funcției renale, creșterea concentrațiilor plasmatice de CPK și rabdomioliză. Dacă se observă că medicamentul crește ASC a rosuvastatinei de mai puțin de 2 ori, doza inițială nu trebuie redusă, dar trebuie luate măsuri de precauție dacă se crește doza de rosuvastatină peste 20 mg. Tabel 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate Creștere a ASC a rosuvastatinei de 2 ori sau mai mult de 2 ori Dozele medicamentelor care determină interacţiuni Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC a rosuvastatinei * Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi, timp de 15 zile 10 mg, doză unică de 7,4 ori  Ciclosporină 75 mg până la 200 mg de două ori pe zi, timp de 6 luni 10 mg o dată pe zi, timp de 10 zile de 7,1 ori  Darolutamidă 600 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile 5 mg, doză unică de 5,2 ori  Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, 14 zile 5 mg doză unică 3,8 ori ↑ Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, timp de 8 zile 10 mg, doză unică de 3,1ori  Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică 2,7 ori ↑ Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi/dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, 14 zile 5 mg, doză unică 2,6 ori ↑ Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o dată pe zi, 11 zile 10 mg, doză unică 2,3 ori ↑ Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 zile 5 mg o dată pe zi, 7 zile 2,2 ori ↑ Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 17 zile 20 mg o dată pe zi, timp de 7 zile de 2,1 ori  Clopidogrel 300 mg doză de încărcare, urmată de 75 mg la 24 ore 20 mg, doză unică de 2 ori ↑ Creștere a ASC a rosuvastatinei de mai puțin de 2 ori 11 Dozele medicamentelor care determină interacțiuni Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC a rosuvastatinei* Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile 80 mg, doză unică de 1,9 ori  Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, timp de 10 zile 10 mg, doză unică de 1,6 ori  Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile 10 mg o dată pe zi, timp de 7 zile de 1,5 ori  Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, timp de 11 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori  Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibilă de 1,4 ori  Itraconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 5 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori  ** Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp de 14 zile 10 mg, o dată pe zi, timp de 14 zile de 1,2 ori  ** Scădere a ASC a rosuvastatinei Dozele medicamentelor care determină interacțiuni Dozele de rosuvastatină Modificări ale ASC a rosuvastatinei Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, timp de 7 zile 80 mg, doză unică 20%  Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, timp de 14 zile 20 mg, doză unică 47%  *Datele prezentate prin "de x ori" reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi monoterapia cu rosuvastatină. Datele prezentate ca raport procentual %, reprezintă diferenţa procentuală % relativă la monoterapia cu rosuvastatină. Creşterea este indicată prin “”, iar scăderea, prin “”, **Au fost efectuate mai multe studii de interacțiune, cu doze diferite de rosuvastatină, tabelul indică cel mai semnificativ raport. ASC = aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp Următoarele medicamente/combinații nu au avut un efect semnificativ clinic asupra raportului ASC a rosuvastatinei la administrarea concomitentă: aleglitazar 0,3 mg, timp de 7 zile; fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, timp de 7 zile; fluconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 11 zile; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 8 zile; ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile; rifampicină 450 mg o data pe zi, timp de 7 zile; silimarină 140 mg de trei ori pe zi, timp de 5 zile. Efectul rosuvastatinei asupra unor medicamente administrare concomitent Antagonişti de vitamină K: Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de Valarox la pacienţii trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu warfarină sau alt anticoagulant cumarinic) pot duce la creşterea Raportului Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea tratamentului sau scăderea dozelor de Valarox poate duce la scăderea INR-ului. În astfel de situaţii, se impune monitorizarea valorilor INR. Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (HRT-hormone replacement therapy): Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a concentraţiilor plasmatice trebuie avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi HRT şi, de aceea, un efect similar nu poate fi exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată la femei şi a fost bine tolerată. Alte medicamente 12 Digoxină: Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative în cazul administrării concomitente de digoxină. Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic și statine. Administrarea concomitentă a acestei asocieri poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții care au primit această combinație. Dacă tratamentul cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4. Copii şi adolescenţi: Au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă numai la adulţi. Nivelul interacţiunilor medicamentoase la copii şi adolescenţi nu este cunoscut. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Valarox este contraindicat în sarcină şi alăptare. Sarcina Rosuvastatină Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare. Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului, riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne însărcinată în timpul utilizării acestui medicament, tratamentului trebuie întrerupt imediat. Valsartan Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Este cunoscut faptul că tratamentul cu ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). 13 Alăptarea Rosuvastatina se excretă în lapte la femela de şobolan. La om nu există date privind excreţia în lapte (vezi pct. 4.3). Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea valsartanului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului. Fertilitatea Valsartan nu prezintă efecte adverse asupra performanţei reproductive la masculii sau femelele de şobolan, după administrarea unor doze de până la 200 mg/kg corp pe zi, ceea ce reprezintă de 6 ori doza maximă recomandată la om, în mg/m 2 (calculele presupun utilizarea unei doze orale de 320 mg/zi la un pacient cu greutatea de 60 kg). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii cu Valarox privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule. În cazul conducerii vehiculelor şi a folosirii utilajelor, trebuie să se ţină cont de posibilitatea apariţiei ocazionale a ameţelilor sau fatigabilităţii. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din cauza reacţiilor adverse. În studiile clinice controlate la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa generală a reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu incidenţa în grupul la care s-a administrat placebo şi corespunde farmacologiei valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să depindă de doză sau de durata tratamentului şi, de asemenea, nici de sex, vârstă sau rasă. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Pe baza datelor din studiile clinice şi experienţa vastă după punerea pe piaţă, următorul tabel prezintă profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi sisteme de organe (SO). - Foarte frecvente ( 1/10) - Frecvente ( 1/100 la < 1/10) - Mai puţin frecvente ( 1/1 000 la < 1/100) - Rare ( 1/10 000 la < 1/1 000) - Foarte rare (< 1/10 000) - Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabel 2. RA raportate în studiile clinice, în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor de laborator sunt prezentate mai jos conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe. Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Reacții adverse Frecvență Valsartan Rosuvastatină Tulburări hematologice şi limfatice Trombocitopenie Cu frecvenţă necunoscută Rare Scăderea hemoglobinemiei, scăderea hematocritului, neutropenie Cu frecvenţă necunoscută - 14 Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv angioedem - Rare Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv boala serului Cu frecvenţă necunoscută - Tulburări endocrine Diabet zaharat 1 - Frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Creşterea potasemiei, hiponatremie Cu frecvenţă necunoscută - Tulburări psihice Depresie - Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, cefalee - Frecvente Polineuropatie, pierderea memoriei - Foarte rare Neuropatie periferică, tulburări ale somnului (inclusiv insomnie şi coşmaruri) - Cu frecvenţă necunoscută Miastenia gravis - Cu frecvenţă necunoscută Tulburări oculare Miastenie oculară - Cu frecvenţă necunoscută Tulburări acustice şi vestibulare Vertij Mai puţin frecvente - Tulburări vasculare Vasculită Cu frecvenţă necunoscută - Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Dispnee - Cu frecvenţă necunoscută Tuse Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Tulburări gastrointestinale Durere abdominală Mai puţin frecvente Frecvente Greaţă - Frecvente Constipație - Frecvente Pancreatită - Rare Diaree - Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hepatobiliare Hepatită - Foarte rare Icter - Foarte rare Creşterea concentraţiilor transaminazelor hepatice - Rare Creşterea concentraţiei enzimelor hepatice, incluzând creşterea bilirubinemiei Cu frecvenţă necunoscută - Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie, prurit Cu frecvenţă necunoscută Mai puţin frecvente Urticarie - Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson - Cu frecvenţă necunoscută Angioedem Cu frecvenţă necunoscută - Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) - Cu frecvență necunoscută Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mialgie Cu frecvenţă necunoscută Frecvente Miopatie (inclusiv miozită), sindrom asemănător lupusului, ruptură musculară - Rare 15 Rabdomioliză - Rare Artralgie - Foarte rare Miopatie necrozantă mediată imunitar - Cu frecvenţă necunoscută Tulburări tendinoase, uneori complicate prin ruptură de tendon - Cu frecvenţă necunoscută Tulburări renale şi ale căilor urinare Hematurie - Foarte rare Deficienţă şi insuficienţă renală, creşterea creatininemiei Cu frecvenţă necunoscută - Tulburări ale aparatului genital şi sânului Ginecomastie - Foarte rare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie - Frecvente Edem - Cu frecvenţă necunoscută Fatigabilitate Mai puţin frecvente - 1 Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ≥ 5,6 – 6,9 mmol /l, IMC > 30kg/m 2 , valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială). Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză. Descrierea reacţiilor adverse selectate Efecte renale: proteinuria, evidenţiată prin teste de tip "dipstick" şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la “absente” sau “urme”, la “++” sau mai mult, au fost observate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o perioadă de tratament cu 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere minoră a modificărilor de la “absente” sau “urme” la “+” s-a observat la doze de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv de afecţiune renală acută sau progresivă. La pacienţi trataţi cu rosuvastatină a fost observată hematurie, însă studiile clinice au arătat că apariţia este rară. Efecte la nivelul musculaturii scheletice: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la pacienţii trataţi cu rosuvastatină la toate dozele, dar mai frecvent la doze > 20 mg, au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia necomplicată, miopatia (inclusiv miozită), şi, rareori, rabdomioliza care, ocazional, a fost asociată cu afectarea funcţiei renale. La un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentrațiilor plasmatice de CK proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4). Efecte la nivel hepatic: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea transaminazelor proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse: - Disfuncţii sexuale - Cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, mai ales în cazul unui tratament îndelungat (vezi pct. 4.4) Incidenţa cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale severe şi reacţii adverse hepatice (reprezentate mai 16 ales de creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg. Copii şi adolescenţi Creşterea creatinkinazei de peste 10 x LSVN şi simptomele musculare după efort fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic de 52 săptămâni, în care s-au facut comparaţii între copii şi adulţi (vezi pct. 4.4). Din alt punct de vedere, profilul siguranţei rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenția Națională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate induce scăderea nivelului conştienţei, colaps circulator şi/sau şoc. Tratament Măsurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingestie şi tipul şi severitatea simptomelor, stabilizarea circulatorie fiind de importanţă majoră. În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi trebuie efectuată corecţia volemiei. Este puţin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă. Nu există tratament specific în caz de supradozaj în cazul rosuvastatinei. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice şi a concentrațiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun beneficiu. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante; inhibitori ai HMG-CoA reductazei, alte combinații, codul ATC: C10BX10. Valsartan Valsartanul este un antagonist specific, activ şi potent al receptorului angiotensinei II (Ang II) cu administrare orală. Acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT 1 care este responsabil de acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după blocarea receptorului AT 1 prin valsartan, pot stimula receptorii liberi AT 2 , care prezintă funcţii antagoniste efectelor receptorilor AT 1 asupra vaselor sanguine. Valsartanul nu are nicio activitate parţial agonistă asupra receptorilor AT 1 şi prezintă o afinitate mai mare (de aproximativ 20 000 ori) pentru receptorul AT 1, decât pentru receptorul AT 2 . Valsartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară. Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub numele de kininaza II, care transformă Ang I în Ang II şi 17 degradează bradikinina. Deoarece nu prezintă efect asupra ECA şi nu potenţează bradikinina sau substanţa P, antagoniştii angiotensinei II sunt puţin probabil asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică (p < 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan, decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6%, comparativ cu 7,9%). Într-un studiu clinic la pacienţi cu istoric de tuse uscată în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, 19,5% dintre subiecţii în tratament cu valsartan şi 19,0% dintre cei în tratament cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p < 0,05). Hipertensiune arterială Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină scăderea acesteia, fără modificarea frecvenţei cardiace. La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei singure doze orale, efectul antihipertensiv apare în decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul antihipertensiv persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul antihipertensiv este substanţial după două săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament îndelungat. În asociere cu hidroclorotiazida se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale. Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de rebound sau alte evenimente adverse clinice. Altele: blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. 18 Rosuvastatină Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima cheie în procesul de transformare a 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului. Rosuvastatina creşte numărul receptorilor LDL de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând în acest mod numărul total al particulelor de VLDL şi LDL. Rosuvastatina scade concentraţiile crescute de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi creşte HDL- colesterolul. De asemenea, rosuvastatina scade Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG și crește ApoA-I (vezi Tabelul 2). Rosuvastatina reduce, de asemenea, rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL- C/HDL-C, Apo-B/ApoA-I. Tabel 2. Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză (modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată) Doză N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim este atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins de obicei după 4 săptămâni şi se menţine ulterior. Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă, sex sau vârstă şi la anumite populaţii cum sunt diabeticii, sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială. Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la majoritatea pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a LDL-C de aproximativ 4,8 mmol/l), atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă recomandate de către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10 mg au atins nivelurile ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (< 3 mmol/l). Într-un studiu mare care a inclus 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială - forma heterozigotă au fost trataţi cu rosuvastatina în doze între 20 mg şi 80 mg cu proiect de tatonare a dozelor. Toate dozele s-au demonstrat a avea efecte favorabile asupra parametrilor lipidici şi asupra valorilor ţintă terapeutice. După creşterea treptată până la o doză zilnică de 40 mg (la 12 săptămâni de tratament), concentraţia LDL-C s-a redus cu 53%. 33% din pacienţi au atins valorile recomandate pentru LDL-C de către EAS (< 3 mmol/l). Într-un studiu deschis, cu proiect de tatonare a dozelor, 42 pacienţi cu hipercolesterolemie familială - forma homozigotă au fost evaluaţi privind răspunsul lor la tratamentul cu doze de 20-40 mg rosuvastatină. În toată populaţia, scăderea medie a valorilor LDL-C a fost de 22%. În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentară în ceea ce priveşte scăderea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor, atunci când a fost administrată în asociere cu fenofibrat şi în ceea ce priveşte creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-C, atunci când a fost administrată în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, placebo-controlat (METEOR) la 984 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 45 şi 70 ani, cu risc scăzut de boală coronariană (definit ca risc Framingham < 10% pe o perioadă de 10 19 ani), cu valori medii ale LDL-colesterolului de 4,0 mmol/l (154.5 mg/dl), dar cu ateroscleroză subclinică (detectată prin testul CIMT - Carotid Intima Media Thickness) au fost repartizaţi randomizat la tratament cu rosuvastatină 40 mg o dată pe zi sau placebo, timp de 2 ani. Rosuvastatina a încetinit semnificativ rata de evoluţie a grosimii intimei arterei carotidiene (CIMT) comparativ cu placebo cu -0,0145 mm/an [IÎ 95% - 0.0196, -0.0093; p < 0,0001]. Modificarea faţă de valorile bazale a fost de -0,0014 mm/an (-0.12%/an (fără semnificaţie statistică)) pentru rosuvastatină, comparativ cu evoluţia de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p < 0,0001)) pentru cei din grupul placebo. Nu a fost încă demonstrată relaţia directă între scăderea CIMT şi reducerea riscului evenimentelor cardiovasculare. Grupele de populaţie studiate în METEOR prezintă risc scăzut pentru boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru doza de rosuvastatină de 40 mg. Această doză trebuie prescrisă numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular înalt (vezi pct. 4.2). Pentru justificarea utilizării statinelor în prevenţia primară, a fost efectuat un studiu de evaluare intervenţională cu rosuvastatină (JUPITER), asupra efectelor rosuvastatinei asupra incidenţei evenimentelor majore cardiovasculare aterosclerotice la 17 802 bărbaţi ( 50 ani) şi femei ( 60 ani). Participanţii la studiu au fost repartizaţi randomizat la tratament cu placebo (n = 8 901) sau rosuvastatină 20 mg o dată pe zi (n = 8 901) şi au fost urmăriţi, în medie, timp de 2 ani. Concentraţia de LDL-colesterol a fost redusă cu 45% (p < 0,001) în grupul tratat cu rosuvastatină, comparativ cu grupul tratat cu placebo. Într-o analiză post-hoc a unor subgrupe de pacienţi cu risc crescut cu scor de risc Framingham de bază > 20% (1 558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă a obiectivului combinat de mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct de miocard (p = 0,028) la tratamentul cu rosuvastatină versus placebo. Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 1 000 pacient-ani a fost de 8,8. În cadrul acestui grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p = 0,193). Într-o analiză post-hoc a unor subgrupe de pacienţi cu risc crescut (9 302 subiecţi) cu un scor de risc de bază de  5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o reducere semnificativă a obiectivului combinat final de mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct de miocard (p = 0,0003) la grupul tratat cu rosuvastatină, faţă de cel tratat cu placebo. Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 1 000 pacient-ani a fost de 5,1. În cadrul acestui grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p = 0,076). În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii trataţi cu placebo au întrerupt studiul din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% la rosuvastatină, 0,2% la placebo), durere abdominală (0,03% la rosuvastatină, 0,02% la placebo) şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% la rosuvastatină, 0,03% la placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse cu proporţie mai mare sau egală cu grupul placebo au fost: infecţie urinară (8,7% la rosuvastatină, 8,6% la placebo), nazofaringită (7,6% la rosuvastatină, 7,2% la placebo), durere dorsală (7,6% la rosuvastatină, 6,9% la placebo) şi mialgie (7,6% la rosuvastatină, 6,6% la placebo). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Valsartan După administrarea orală a valsartanului, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2-4 ore în cazul comprimatelor şi după 1-2 ore în cazul soluţiei orale. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23% în cazul comprimatelor şi de 39% în cazul soluţiei orale. Alimentele scad expunerea (măsurată prin ASC) la valsartan cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (C max ) cu aproximativ 50%, cu toate că după 8 ore, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare în cazul administrării cu sau fără alimente. Scăderea ASC nu influenţează semnificativ efectul terapeutic, prin urmare, valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente. Rosuvastatină 20 Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină se ating după 5 ore de la administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%. Distribuție Valsartan La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului administrat intravenos este de aproximativ 17 l, ceea ce arată că distribuţia în ţesuturi nu este importantă. Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97 %), mai ales de albuminele serice. Rosuvastatină Rosuvastatina este captată extensiv de ficat, care este principalul loc de sinteză al colesterolului şi al clearance-ului LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină. Metabolizare Valsartan Valsartanul nu este intens metabolizat, lucru dovedit prin procentul de metaboliţi de aproximativ 20%. În plasmă a fost identificat un hidroximetabolit, la concentraţii scăzute (sub 10% din ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv farmacologic. Rosuvastatină Rosuvastatina este metabolizată limitat (de aproximativ 10%). Studiile in vitro asupra metabolismului, în care s-au folosit hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea dependentă de citocromul P 450 . Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9, iar izoenzimele 2C19, 3A4 şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt N-desmetil şi lacton- metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce metabolitul lactonă este considerat inactiv clinic. Rosuvastatina este responsabilă de inhibarea activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza circulantă. Eliminare Valsartan Valsartanul prezintă o cinetică multi-exponenţială (t 1/2 < 1 oră şi t 1/2β de aproximativ 9 ore). Valsartanul este eliminat prin excreţie în materiile fecale (aproximativ 83% din doză) şi pe cale renală, în urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemodificată. După administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatic prin eliminare al valsartanului este de 6 ore. Rosuvastatină Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă nemodificată în materiile fecale (constând în substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este excretată prin urină. Aproximativ 5% este excretată nemodificat prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 20 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai mari. Media geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar OATP-C. Acest sistem de transport este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei. Liniaritate/non-liniaritate Rosuvastatină Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai multor doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici. 21 Grupe speciale de pacienţi: Vârstă şi sex Nu s-a constatat nici o modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea ce priveşte farmacocinetica rosuvastatinei la adulţi. Farmacocinetica rosuvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă a fost similară celei a voluntarilor tineri (vezi “Copii şi adolescenţi”, de mai jos). La unii pacienţi vâstnici activitatea antihipertensivă a valsartanului a fost mai mare decât la pacienţii tineri; cu toate acestea, această diferenţă nu a avut vreo semnificaţie clinică. Rasă Studiile de farmacocinetică au aratat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi C max la pacienţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi și coreeni) comparativ cu pacienţii de rasă albă; populaţiile asiatice-indiene prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C max . O analiză populaţională de farmacocinetică la pacienţii de rasă albă şi neagră nu a arătat diferenţe clinic relevante ale parametrilor farmacocinetici. Insuficiență renală Într-un studiu efectuat la pacienţi în diferite grade ale insuficienţei renale, insuficienţa renală uşoară până la moderată nu influenţează concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N-desmetil. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul la creatinină < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului N-desmetil de 9 ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de echilibru, la pacienţii care efectuează hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu voluntarii sănătoşi. Aşa cum era de aşteptat în cazul unui medicament la care clearance-ul renal reprezintă numai 30% din clearance-ul plasmatic total, nu a fost observată o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance- ul creatininei: > 10 ml/min). În prezent, la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 10 ml/min şi la pacienţi dializaţi nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea în siguranţă a medicamentului, de aceea valsartanul trebuie utilizat cu precauţie pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Valsartanul este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie îndepărtat prin dializă. Insuficiență hepatică Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea expunerii la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, 2 pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină de cel puţin de 2 ori mai mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici. Nu au fost studiaţi pacienţi cu scoruri Child-Pugh mai mari de 9. Aproximativ 70% din valsartan este eliminat prin bilă, în principal sub formă nemodificată. Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. Aria de sub curba concentraţiilor plasmatice ale valsartanului în funcţie de timp, ASC, a fost în medie de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, în comparaţie cu voluntarii sănătoşi. Cu toate acestea, nu s-a observat o corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice. Administrarea valsartanului nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Copii și adolescenți Parametrii farmacocinetici la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie heterozigotă familială cu vârstă de 10 ani până la 17 ani nu prezintă caracteristici specifice. Un studiu farmacocinetic cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la 18 copii și adolescenți a demonstrat că nivelul concentraţiei 22 plasmatice la copii și adolescenți este comparabil sau mai mic decât la pacienții adulți. În plus, rezultatele arată că nu se așteaptă devieri mari de la proporționalitatea dozei. Într-un studiu cu 26 pacienţi hipertensivi copii cu vârsta de 1 până la 16 ani, la care s-a administrat o doză unică de valsartan suspensie (în medie 0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul (litri/oră/kg) valsartanului a fost acelaşi în cadrul întregii grupe de vârstă 1-16 ani şi similar adulţilor care au primit aceeaşi formulare farmaceutică. Polimorfisme genetice Distribuția inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatină, presupune implicarea proteinelor de transport OATP1B1 și BCRP. La pacienții cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) și/sau ABCG2 (BCRP) există riscul creşterii concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei. Polimorfismele individuale ale SLCO1B1 c.521CC și ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creștere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Această repartiție pe genotipuri specifice nu a fost stabilită în practica clinică, dar la pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism, se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină. Insuficienţă renală Nu a fost studiată utilizarea valsartanului la pacienţi copii cu clearance-ul creatininei < 30 ml/min şi la cei dializaţi, de aceea valsartanul nu este recomandat la aceste grupe de pacienţi. La pacienţi copii cu clearance- ul creatininei > 30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă Valsartan Datele non-clinice din studiile convenţionale asupra siguranţei farmacologice, toxicităţii la doze repetate, genotoxicităţii și potenţialului carcinogen nu au evidenţiat vreun pericol deosebit pentru om. Puii de şobolani din mame tratate cu doze toxice zilnice de 600 mg/kg în timpul ultimului trimestru de gestaţie şi în perioada de alăptare, au prezentat o rată de supravieţuire uşor redusă, o creştere mai redusă în greutate şi o uşoară întârziere a dezvoltării (detaşare auriculară şi deschiderea canalului extern) (vezi pct. 4.6). Dozele administrate la şobolani (600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m 2 suprafaţă (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg). În studiile non-clinice asupra siguranţei farmacologice, dozele mari de valsartan (200 până la 600 mg/kg greutate corporală) administrate la şobolani, au determinat o reducere a parametrilor hematologici eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit) şi semne de modificare a hemodinamicii renale (concentraţii plasmatice uşor crescute ale ureei şi hiperplazia tubulilor renali, precum şi bazofilie la masculi). Dozele administrate la şobolani (200 şi 600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 6 şi 18 ori mai mari decât dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m 2 suprafaţă (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg). La marmosete, la doze similare, modificările au fost asemănătoare, însă mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au dus la nefropatie, cu creşterea valorilor concentraţiilor ureei şi creatininei. La ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular. Toate modificările sunt atribuite acţiunii farmacologice a valsartanului, care determină hipotensiune prelungită, în special la marmosete. Pentru om, în cazul administrării dozelor recomandate de valsartan, hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular nu pare a avea semnificaţie clinică. Copii şi adolescenţi Administrarea unor doze zilnice orale de valsartan (începând din ziua 7 de viață și până în ziua 70) de 1 mg/kg/zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată la copii de 4 mg/kg/zi) la puii de şobolani a determinat leziuni renale persistente, ireversibile. Aceste efecte reprezintă un rezultat aşteptat şi exagerat al 23 efectului farmacologic al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi al blocantelor angiotensinei II de tip 1; aceste efecte au apărut dacă şobolanii au fost trataţi în primele 13 zile de viaţă. Această perioadă corespunde la 36 săptămâni de sarcină la om, şi ar putea fi extinsă până la 44 săptămâni după concepţie. Puii de şobolan din studiu au fost trataţi până în ziua a 70-a, iar efectele asupra dezvoltării renale (postnatal, la 4-6 săptămâni) nu pot fi excluse. Dezvoltarea funcţională renală este un proces continuu în primul an de viaţă la om. Prin urmare, importanţa clinică pentru copiii cu vârsta < 1 an nu poate fi exclusă, în timp ce datele nonclinice nu indică probleme de siguranţă pentru copii cu vârsta de peste 1 an. Rosuvastatină Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze repetate, de genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au arătat nici un risc deosebit pentru om. Nu au fost evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile clinice, însă au fost prezente la animale la administrarea unor doze similare celor recomandate au fost următoarele: în studiile de toxicitate la doze repetate, s-au produs modificări histopatologice hepatice probabil datorate acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la nivelul veziculei biliare la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze crescute, a fost observată toxicitate testiculară. Într-un studiu efectuat la şobolan, pre- şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a fost evidentă, ţinând cont de dimensiunile, greutatea feţilor şi supravieţuirea puilor reduse. Aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mame la o expunere sistemică de câteva ori mai mare decât nivelul terapeutic de expunere sistemică. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Celuloză microcristalină Lactoză monohidrat Croscarmeloză sodică Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Manitol Povidonă K 25 Laurilsulfat de sodiu Oxid galben de fer (E172) Film pentru 10 mg/80 mg și 20 mg/80 mg comprimate filmate: Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol 3350 Talc Oxid roșu de fer (E172) Film pentru 10 mg/160 mg comprimate filmate: Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol 3350 Talc Oxid roșu de fer (E172) Oxid galben de fer (E172) Film pentru 20 mg/160 mg comprimate filmate: 24 Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Macrogol 3350 Talc Oxid galben de fer (E172) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 sau 100 comprimate filmate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale la eliminare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14442/2022/01-10 14443/2022/01-10 14444/2022/01-10 14445/2022/01-10 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări - Ianuarie 2017 Data reînnoirii autorizației – Mai 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2024