AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14526/2022/01-02-03-04-05-06 14527/2022/01-02-03-04-05-06 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Felocord 5 mg comprimate filmate Felocord 7,5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Felocord 5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine ivabradină 5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 5,390 mg). Excipient cu efect cunoscut: Galben amurg FCF 0,02 mg. Felocord 7,5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine ivabradină 7,5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 8,085 mg). Excipient cu efect cunoscut: Galben amurg FCF 0,03 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate. Felocord 5 mg comprimate filmate Comprimate filmate alungite, de culoare roz-portocaliu deschis, prevăzute cu linie mediană pe ambele feţe, marcate cu „5” pe una din feţe și netede pe cealaltă faţă, având dimensiuni de aproximativ 8,6 mm x 4,5 mm. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. Felocord 7,5 mg comprimate filmate Comprimate filmate triunghiulare, de culoare roz-portocaliu deschis, marcate cu „7,5” pe una din feţe și netede pe cealaltă faţă, având dimensiuni de aproximativ de 7,6 mm x 7,1 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile Ivabradina este indicată pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulţi cu boală coronariană şi ritm sinusal normal și frecvență cardiacă ≥ 70 bpm. Ivabradina este indicată: • • la adulţi care au intoleranţă sau contraindicaţie la beta-blocante în asociere cu beta-blocante la pacienţi insuficient controlaţi cu o doză optimă de beta-blocant Tratamentul insuficienţei cardiace cronice Ivabradina este indicată în insuficienţa cardiacă cronică clasa II-IV NYHA cu disfuncţie sistolică, la 1 pacienţi adulți în ritm sinusal şi a căror frecvenţă cardiacă este ≥ 75 bpm, în asociere cu tratamentul standard incluzând beta-blocante sau atunci când tratamentul cu beta-blocante este contraindicat sau nu este tolerat (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze si mod de administrare Doze Pentru diferitele doze, sunt disponibile comprimate filmate conţinând ivabradină 5 mg, respectiv 7,5 mg. Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile Se recomandă ca decizia de a începe sau de a ajusta treptat tratamentul să se bazeze pe datele disponibile provenind din măsurări în serie ale frecvenței cardiace, ECG sau monitorizare ambulatorie timp de 24 ore. Doza iniţială nu trebuie să depășească 5 mg ivabradină de două ori pe zi la pacienții cu vârsta sub 75 ani. După trei-patru săptămâni de tratament, dacă pacientul este încă simptomatic, în cazul în care doza inițială este bine tolerată și frecvența cardiacă în repaus se menține peste 60 bpm, doza poate fi crescută până la următoarea doză mai mare, la pacienții tratați cu doza de 2,5 mg sau 5 mg de două ori pe zi. Doza de întreținere nu trebuie să depășească 7,5 mg de două ori pe zi. Dacă simptomele de angină pectorală nu se ameliorează în decurs de 3 luni după începerea tratamentului, tratamentul cu ivabradină trebuie întrerupt. În plus, dacă există doar un răspuns limitat din punct de vedere al simptomelor și nu există o reducere relevantă din punct de vedere clinic a frecvenței cardiace în repaus, în decurs de trei luni, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade sub 50 bătăi/minut (bpm) în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameţeli, oboseală sau hipotensiune arterială, doza trebuie diminuată treptat, până la cea mai mică doză de 2,5 mg de două ori pe zi (o jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi). După reducerea dozei, frecvența cardiacă trebuie monitorizată (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă. Tratamentul insuficienţei cardiace cronice Tratamentul trebuie început numai la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă. Este recomandat ca medicul curant să aibă experienţă în tratamentul insuficienţei cardiace cronice. De regulă, doza iniţială recomandată este de 5 mg ivabradină de două ori pe zi. După două săptămâni de tratament, doza poate fi mărită la 7,5 mg ivabradină de două ori pe zi, dacă frecvenţa cardiacă se menţine peste 60 bpm în repaus, sau diminuată la 2,5 mg ivabradină de două ori pe zi (o jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi) dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm în repaus sau în cazul simptomelor asociate bradicardiei, cum sunt ameţeli, oboseală sau hipotensiune arterială. Dacă frecvenţa cardiacă este între 50 şi 60 bpm, trebuie menţinută doza de 5 mg de două ori pe zi. Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade persistent sub 50 bătăi pe minut (bpm) în repaus sau dacă pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, doza trebuie diminuată treptat până la următoarea doză mai mică, la pacienţii cărora li se administrează doza de 7,5 mg de două ori pe zi sau 5 mg de două ori pe zi. Dacă frecvenţa cardiacă creşte persistent peste 60 bătăi pe minut în repaus, doza poate fi crescută treptat până la următoarea doză mai mare, la pacienţii cărora li se administrează doza de 2,5 mg de două ori pe zi sau 5 mg de două ori pe zi. Tratamentul trebuie întrerupt dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm sau dacă persistă simptomele de bradicardie (vezi pct. 4.4). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Dacă este necesar, la pacienţii cu vârsta de cel puţin 75 ani, trebuie avută în vedere o doză iniţială mai mică (2,5 mg de două ori pe zi, adică o jumătate de comprimat de 5 mg, de două ori pe zi), 2 înainte de a creşte treptat doza. Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min. De aceea, ivabradina trebuie administrată cu prudență la această grupă de pacienți. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. Precauţii trebuie luate atunci când ivabradina se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată. Ivabradina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece în lipsa studiilor la această categorie de pacienţi, se poate anticipa o expunere sistemică importantă (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea ivabradinei pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Mod de administrare Comprimatele se administrează oral, de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, în timpul meselor (vezi pct. 5.2). 4.3 Contraindicaţii • • • • • • • • • • • • • • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Frecvenţa cardiacă în repaus mai mică de 70 bătăi/minut înaintea începerii tratamentului Şoc cardiogen Infarct miocardic acut Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg) Insuficienţă hepatică severă Sindromul sinusului bolnav Bloc sino-atrial Insuficienţă cardiacă acută sau instabilă Dependenţă de pacemaker (frecvenţă cardiacă impusă exclusiv de pacemaker) Angină pectorală instabilă Bloc AV gradul 3 Administrare concomitentă cu inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4, cum sunt: antifungice azolice (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicină, eritromicină per os, josamicină, telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă (vezi pct. 4.5 şi 5.2) Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați ai CYP3A4 cu proprietăți de scădere a frecvenței cardiace (vezi pct. 4.5) Sarcină, alăptare și femei aflate le vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6) 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări speciale Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică stabilă Ivabradina este indicată numai pentru tratamentul anginei pectorale cronice stabile, deoarece ivabradina nu prezintă beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu, 3 infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară) (vezi pct. 5.1). Măsurarea frecvenței cardiace Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină frecvența cardiacă în repaus, înaintea începerii tratamentului cu ivabradină și la pacienții cărora li se administrează tratament cu ivabradină la care este necesară ajustarea treptată a dozei, trebuie luate în considerare măsurarea în serie a frecvenței cardiace, efectuarea unei ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Acest lucru este valabil și în cazul pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau după reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Aritmii cardiace Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte probabil, îşi pierde eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie ventriculară sau supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienţii cu fibrilaţie atrială sau alte aritmii cardiace care interferează cu funcţia nodului sinusal. La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariţie a fibrilaţiei atriale este crescut (vezi pct. 4.8). Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau antiaritmice puternice de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică periodică a pacienţilor trataţi cu ivabradină pentru apariţia fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG, dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului neregulat). Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie sfătuiți să se adreseze medicului dacă acestea apar. Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu ivabradină trebuie atent reevaluat. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu tulburări de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă, bloc de ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizaţi. Utilizarea la pacienţii cu bloc AV gradul 2 Ivabradina nu este recomandată la pacienţii cu bloc AV gradul 2. Utilizarea la pacienţii cu frecvenţă cardiacă mică Tratamentul cu ivabradină nu trebuie început la pacienţii cu frecvenţă cardiacă în repaus mai mică de 70 bătăi pe minut înainte de tratament (vezi pct. 4.3). Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă în repaus scade şi se menţine la valori sub 50 bpm sau dacă pacientul prezintă simptome legate de bradicardie, cum sunt: ameţeli, oboseală sau hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit (vezi pct. 4.2). Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu Asocierea ivabradinei cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu: verapamil sau diltiazem, este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Nu au apărut probleme de siguranţă privind asocierea ivabradinei cu nitraţi şi blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei administrată în asociere cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost încă stabilită (vezi pct. 5.1). Insuficienţă cardiacă cronică Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de se a lua în considerare tratamentul cu ivabradină. Ivabradina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA, din cauza datelor limitate pentru această grupă de pacienţi. Accident vascular cerebral Nu este recomandată administrarea ivabradinei imediat după un accident vascular cerebral, deoarece nu există date disponibile pentru astfel de situaţii. 4 Funcţia vizuală Ivabradina influenţează funcţia retiniană. Nu există dovezi privind un efect toxic al tratamentului de lungă durată cu ivabradină asupra retinei (vezi pct. 5.1). Trebuie luată în considerare oprirea tratamentului dacă apare o deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Trebuie manifestată prudență la pacienţii cu retinită pigmentară. Precauţii pentru utilizare Pacienţi cu hipotensiune arterială Datele referitoare la pacienţii cu hipotensiune arterială uşoară până la moderată sunt limitate, de aceea ivabradina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Ivabradina este contraindicată la pacienţii cu hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială < 90/50 mmHg) (vezi pct. 4.3). Fibrilaţie atrială – Aritmii cardiace Nu există dovezi privind riscul de bradicardie (excesivă) la revenirea la ritmul sinusal în momentul în care se iniţiază cardioversia farmacologică la pacienţii trataţi cu ivabradină. Cu toate acestea, în absenţa unor date mai ample, trebuie avută în vedere cardioversia electrică non-urgentă la 24 ore după ultima doză de ivabradină. Pacienţi cu sindrom QT prelungit congenital sau trataţi cu medicamente care prelungesc intervalul QT Administrarea ivabradinei la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei trataţi cu medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă. Reducerea frecvenţei cardiace produsă de ivabradină poate exacerba prelungirea intervalului QT, ceea ce poate conduce la aritmii severe, în special torsada vârfurilor. Pacienţi hipertensivi care necesită modificări ale tratamentului tensiunii arteriale În cadrul studiului clinic SHIFT, mai mulţi pacienţi trataţi cu ivabradină au avut episoade de creştere a tensiunii arteriale (7,1%), comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (6,1%). Aceste episoade au apărut cel mai frecvent la scurt timp după modificarea tratamentului pentru tensiune arterială, au fost tranzitorii şi nu au afectat efectul tratamentului cu ivabradină. Atunci când se fac modificări ale tratamentului la pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică trataţi cu ivabradină, tensiunea arterială trebuie monitorizată la un interval de timp adecvat (vezi pct. 4.8). Excipienţi Galben Amurg FCF poate cauza reacții alergice. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacodinamice Administrări concomitente nerecomandate Medicamente care prelungesc intervalul QT • • Medicamente utilizate în tratamentul unor boli cardiovasculare şi care prelungesc intervalul QT (de exemplu: chinidină, disopiramidă, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaronă) Medicamente utilizate în tratamentul altor boli decât cele cardiovasculare şi care prelungesc intervalul QT (de exemplu: pimozidă, ziprasidonă, sertindol, meflochină, halofantrină, pentamidină, cisapridă, eritromicină administrată intravenos) Trebuie evitată administrarea concomitentă a ivabradinei cu medicamentele care prelungesc intervalul QT, utilizate sau nu în tratamentul bolilor cardiovasculare, deoarece prelungirea intervalul QT poate fi exacerbată prin reducerea frecvenţei cardiace. Dacă administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă (vezi pct. 4.4). 5 Administrări concomitente care necesită prudenţă Diuretice care elimină potasiul (diuretice tiazidice şi diuretice de ansă): hipokaliemia poate creşte riscul de aritmii. Deoarece ivabradina poate produce bradicardie, asocierea rezultată, de hipokaliemie cu bradicardie, este un factor predispozant pentru apariţia aritmiilor severe, în special la pacienţii cu sindrom QT prelungit, congenital sau indus medicamentos. Interacţiuni farmacocinetice Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) Ivabradina este metabolizată doar de către CYP3A4 şi este un inhibitor foarte slab al acestui citocrom. S-a demonstrat că ivabradina nu influenţează metabolizarea şi concentraţiile plasmatice ale altor substraturi ale CYP3A4 (inhibitori uşori, moderaţi şi puternici). Inhibitorii şi inductorii CYP3A4 pot interacţiona cu ivabradina şi îi pot influenţa metabolizarea şi farmacocinetica într-o măsură semnificativă clinic. Studiile despre interacţiuni au stabilit că inhibitorii CYP3A4 măresc concentraţiile plasmatice ale ivabradinei, în timp ce inductorii le scad. Concentraţiile plasmatice mari de ivabradină se pot asocia cu risc de bradicardie excesivă (vezi pct. 4.4). Administrări concomitente contraindicate Este contraindicată asocierea ivabradinei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum sunt antifungicele de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibioticele macrolide (claritromicină, eritromicină cu administrare orală, josamicină, telitromicină), inhibitorii de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă (vezi pct. 4.3). Inhibitorii puternici ai CYP3A4, ketoconazol (200 mg o dată pe zi) şi josamicină (1 g de două ori pe zi), au mărit expunerea plasmatică medie la ivabradină de 7 până la 8 ori. Inhibitori moderaţi ai CYP3A4: studiile privind interacţiuni specifice la voluntari sănătoşi şi la pacienţi au demonstrat că asocierea ivabradinei cu medicamente care reduc frecvenţa cardiacă, cum sunt diltiazem sau verapamil, a dus la o creştere a expunerii la ivabradină (o creştere de 2-3 ori a ASC) şi la o reducere suplimentară a frecvenţei cardiace cu 5 bpm. Asocierea ivabradinei cu aceste medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrări concomitente nerecomandate Suc de grepfrut: expunerea la ivabradină a fost de 2 ori mai mare în urma administrării concomitente cu suc de grepfrut. Prin urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat în timpul tratamentului cu ivabradină. Administrări concomitente care necesită prudenţă • • Inhibitori ai CYP3A4 moderaţi: administrarea concomitentă a ivabradinei cu alţi inhibitori ai CYP3A4 moderaţi (de exemplu, fluconazol) se poate avea în vedere la o doză iniţială de 2,5 mg de două ori pe zi şi dacă frecvenţa cardiacă de repaus este de peste 70 bpm, cu monitorizarea frecvenţei cardiace. Inductori ai CYP3A4: inductorii CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, barbiturice, fenitoină, Hypericum perforatum (sunătoare)) pot scădea expunerea la ivabradină şi acțiunea acesteia. Administrarea concomitentă cu medicamentele care induc CYP3A4 poate necesita o ajustare a dozei de ivabradină. Administrarea concomitentă a dozei de 10 mg ivabradină de două ori pe zi cu sunătoare a determinat reducerea ASC a ivabradinei la jumătate. Consumul de sunătoare trebuie restricţionat în timpul tratamentului cu ivabradină. Alte administrări concomitente Studiile asupra interacţiunilor specifice nu au demonstrat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii şi farmacodinamicii ivabradinei în cazul administrării concomitente cu următoarele medicamente: inhibitori de pompă de protoni (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitori de HMG CoA reductază (simvastatină), blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic (amlodipină, lacidipină), digoxină şi warfarină. În plus, ivabradina nu a avut efecte lacidipinei, asupra semnificative clinic asupra farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, farmacocineticii şi farmacodinamicii digoxinei, warfarinei şi asupra farmacodinamicii acidului 6 acetilsalicilic. În cadrul studiilor clinice pivot de fază III, următoarele medicamente au fost administrate concomitent în mod curent cu ivabradina și nu au apărut dovezi că ar afecta siguranţa administrării: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, antagonişti ai angiotensinei II, beta-blocante, diuretice, medicamente anti-aldosteronice, nitraţi cu durată de acţiune scurtă şi lungă, inhibitori de HMG CoA reductază, fibraţi, inhibitori de pompă de protoni, antidiabetice orale, acid acetilsalicilic şi alte medicamente anti-trombotice. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3). Sarcina Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Aceste studii au evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Ca urmare, ivabradina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Alăptarea Studiile la animale au demonstrat că ivabradina este excretată în lapte. Ca urmare, ivabradina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Femeile care necesită tratament cu ivabradină trebuie să întrerupă alăptarea și să opteze pentru altă cale de alimentație a copilului. Fertilitatea Studiile la şobolan nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la ambele sexe (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pentru evaluarea unei posibile influenţe a ivabradinei asupra performanţelor capacităţii de a conduce vehicule, s-a efectuat un studiu specific la voluntari sănătoşi, la care nu s-a evidenţiat nicio modificare a capacităţii de a conduce vehicule. Cu toate acestea, în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule din cauza simptomelor vizuale. Ivabradina poate produce fenomene luminoase tranzitorii, constând în special în fosfene (vezi pct. 4.8). Posibilitatea producerii unor astfel de fenomene luminoase trebuie luată în considerare atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje în situaţii în care pot apărea variaţii bruşte ale intensităţii luminii, în special în cazul conducerii vehiculelor pe timp de noapte. Ivabradina nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Ivabradina a fost studiată în cadrul unor studii clinice care au implicat aproape 45000 de subiecţi. Reacţiile adverse cele mai frecvente la ivabradină, fenomenele luminoase (fosfene) şi bradicardia, sunt dependente de doză şi sunt în legătură cu efectul farmacologic al medicamentului. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Pe durata studiilor clinice au fost raportate următoarele reacţii adverse, care sunt clasificate folosind următoarele grupe de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă 7 necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Frecvenţă Termen preferat Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente* Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente* Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Frecvente Mai puţin frecvente* Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente puţin Mai frecvente* Rare: Mai frecvente puţin puţin Mai frecvente* Rare* Mai frecvente puţin Eozinofilie Hiperuricemie Cefalee, în general în prima lună de tratament Ameţeli, posibil legate de bradicardie Sincope, posibil legate de bradicardie Fenomene luminoase (fosfene) Vedere înceţoşată Diplopie Afectare a vederii Vertij Bradicardie Bloc AV de gradul I (prelungirea intervalului PQ pe ECG) Extrasistole ventriculare Fibrilaţie atrială Palpitaţii, extrasistole supraventriculare Bloc AV de gradul 2, bloc AV de gradul 3 Sindromul sinusului bolnav Tensiune arterială necontrolată Hipotensiune arterială, posibil legată de bradicardie Dispnee Greaţă Constipaţie Diaree Durere abdominală* Angioedem Erupţii cutanate tranzitorii Eritem Prurit Urticarie Spasme musculare Astenie, posibil legată de bradicardie Fatigabilitate, posibil legată de bradicardie Stare generală de rău, posibil legată de bradicardie Creştere a creatininemiei Prelungire a intervalului QT pe ECG * Frecvenţa calculată din studii clinice pentru reacțiile adverse semnalate în urma raportării spontane 8 Descrierea reacţiilor adverse selectate Fenomenele luminoase (fosfene) au fost raportate de către 14,5% dintre pacienţi şi descrise ca o strălucire intensă tranzitorie, percepută într-o zonă limitată a câmpului vizual. Acestea sunt declanşate, de regulă, de variaţii bruşte ale intensităţii luminii. Fosfenele pot fi descrise, de asemenea, ca o aură, o descompunere a imaginii (efecte stroboscopice sau caleidoscopice), lumini strălucitoare colorate sau imagine multiplă (persistență la nivelul retinei). Apariţia fosfenelor are loc, în general, în primele două luni de tratament, după care acestea se pot produce în mod repetat. Fosfenele raportate au fost, în general, de intensitate uşoară până la moderată. Toate fosfenele s-au rezolvat în timpul tratamentului sau după tratament, cele mai multe dintre ele (77,5%) rezolvându-se în timpul tratamentului. Mai puţin de 1% dintre pacienţi şi-au modificat obiceiurile zilnice sau şi-au întrerupt tratamentul din motive legate de fosfene. Bradicardia a fost raportată de către 3,3% dintre pacienţi, în special în primele 2-3 luni de la începerea tratamentului. 0,5% dintre pacienţi au avut un episod sever de bradicardie, cu valori ale frecvenţei cardiace mai mici sau egale cu 40 bpm. În studiul SIGNIFY, fibrilația atrială a fost observată la 5,3% dintre pacienții la care s-a administrat ivabradină, comparativ cu 3,8% dintre cei la care s-a administrat placebo. Într-o analiză cumulativă a tuturor studiilor clinice de fază II/III, dublu orb, controlate cu placebo, cu o durată de cel puțin 3 luni, care au inclus mai mult de 40000 pacienți, frecvenţa fibrilației atriale a fost de 4,86% la pacienții tratați cu ivabradină, comparativ cu 4,08% în grupurile de control, ceea ce corespunde unei rate a riscului de 1,26, IÎ 95% [1,15-1,39]. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Supradozajul poate determina bradicardie severă şi prelungită (vezi pct. 4.8). Abordare terapeutică Bradicardia severă trebuie tratată simptomatic în cadru specializat. În cazul unui episod de bradicardie cu toleranţă hemodinamică redusă, se poate recurge la un tratament simptomatic care să includă medicamente stimulante beta-adrenergice administrate intravenos, de exemplu, izoprenalină. Dacă este necesar, se poate institui electrostimularea cardiacă temporară. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: terapie cardiacă, alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul ATC: C01EB17. Mecanism de acţiune Ivabradina este un medicament care scade exclusiv frecvenţa cardiacă şi care acţionează prin 9 inhibarea selectivă şi specifică a curentului If de pacemaker cardiac ce controlează depolarizarea diastolică spontană în nodul sinusal şi reglează frecvenţa cardiacă. Efectele cardiace sunt specifice nodului sinusal, fără efecte asupra timpului de conducere intra-atrială, atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra contractilităţii miocardice sau a repolarizării ventriculare. Ivabradina poate interacţiona, de asemenea, cu curentul Ih de la nivelul retinei, care este foarte asemănător curentului If cardiac. Participă la rezoluţia temporală a sistemului vizual prin diminuarea răspunsului retinei la stimuli luminoşi puternici. În condiţii declanşatoare (de exemplu, schimbarea rapidă a luminozităţii), inhibarea parţială a Ih de către ivabradină stă la baza fenomenelor luminoase care pot fi ocazional percepute de către pacienţi. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o strălucire intensă trecătoare într-o zonă limitată a câmpului vizual (vezi pct. 4.8). Efecte farmacodinamice Principala proprietate farmacodinamică a ivabradinei la om este scăderea specifică dependentă de doză a frecvenţei cardiace. Analiza scăderii frecvenţei cardiace cu doze de până la 20 mg de două ori pe zi indică o tendinţă către un efect de platou, care corespunde unui risc redus de bradicardie severă, sub 40 bpm (vezi pct. 4.8). La dozele recomandate în mod uzual, reducerea frecvenţei cardiace este de aproximativ 10 bpm în repaus şi în timpul efortului. Aceasta conduce la o reducere a efortului cardiac şi a consumului de oxigen miocardic. Ivabradina nu influenţează conducerea intracardiacă, contractilitatea (nu are efect inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculară: • în studiile clinice de electrofiziologie, nu s-au evidenţiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor de conducere atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra intervalelor QT corectate • la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă (fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) între 30 şi 45%), ivabradina nu a prezentat nicio influenţă nocivă asupra FEVS. Eficacitate şi siguranţă clinică Eficacitatea anti-anginoasă şi anti-ischemică a ivabradinei a fost studiată în cinci studii randomizate, dublu orb (trei comparativ cu placebo şi câte unul comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipină). Aceste studii au inclus un total de 4111 pacienţi cu angină pectorală cronică stabilă, dintre care 2617 au fost tratați cu ivabradină. Ivabradina 5 mg de două ori pe zi şi-a demonstrat eficacitatea asupra parametrilor probei de efort în 3-4 săptămâni de tratament. Eficacitatea a fost confirmată pentru doza de 7,5 mg de două ori pe zi. În mod special, beneficiul suplimentar la doze mai mari de 5 mg de două ori pe zi a fost stabilit într-un studiu controlat efectuat cu un medicament de referinţă, comparativ cu atenolol: durata totală a efortului la sfârşitul intervalului de administrare a crescut cu aproximativ 1 minut după o lună de tratament cu doza de 5 mg de două ori pe zi şi s-a mărit în continuare cu aproape 25 secunde după o perioadă suplimentară de 3 luni cu o creştere forţată a dozei la 7,5 mg de două ori pe zi. În acest studiu, beneficiile anti-anginoase şi anti-ischemice ale ivabradinei au fost confirmate la pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Eficacitatea tratamentului cu dozele de 5 mg şi 7,5 mg administrate de două ori pe zi a fost constantă pe parcursul studiului pentru parametrii probei de efort (durata totală a efortului, timpul până la episodului de angină care limitează efortul, timpul până la instalarea episodului de angină şi timpul până la apariția subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST) şi a fost însoţită de o scădere de aproximativ 70% a frecvenţei crizelor anginoase. Administrarea unei doze de ivabradină de două ori pe zi a oferit o eficacitate uniformă pe durata a 24 ore. Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 889 pacienţi, ivabradina, adăugată terapiei cu atenolol 50 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară asupra tuturor parametrilor probei de efort la momentul atingerii concentrației plasmatice minime a medicamentului înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală). Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 725 pacienţi, ivabradina nu a demonstrat un efect suplimentar faţă de amlodipină 10 mg o dată pe zi la la momentul atingerii concentrației plasmatice minime a medicamentului înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la 10 administrarea orală), în timp ce la momentul atingerii concentraţiei plasmatice maxime (după 3-4 ore de la administrarea orală) s-a manifestat un efect suplimentar. Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 1277 pacienți, ivabradina, adăugată la terapia cu amlodipină 5 mg o dată pe zi sau cu nifedipină administrată prin sistem gastroinitestinal TSGI la doza de 30 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară, semnificativă statistic, în ceea ce privește răspunsul la tratament (definit ca frecvenţei crizelor anginoase cu cel puțin 3 crize anginoase pe săptămână și/sau creșterea timpului până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST cu cel puțin 60 de secunde în timpul testului de efort pe banda de alergare), la momentul atingerii concentrației plasmatice minime a medicamentului, înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală a ivabradinei) pe parcursul a 6 săptămâni de tratament (OR = 1,3, IÎ 95% [1,0-1,7]; p=0,012). Ivabradina nu a demonstrat eficacitate suplimentară în ceea ce privește criteriile secundare de evaluare ale parametrilor testului de efort la momentul atingerii concentrației plasmatice minime a medicamentului, înainte de administrarea dozei următoare, în timp ce la momentul atingerii concentraţiei plasmatice maxime (după 3-4 ore de la administrarea orală a ivabradinei) s-a manifestat eficacitate suplimentară. Eficacitatea ivabradinei s-a menţinut în totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni în studiile de evaluare a eficacităţii. Nu au existat semne de toleranţă farmacologică (pierderea eficacităţii) în timpul tratamentului sau de fenomene de rebound după întreruperea bruscă a tratamentului. Efectele anti-anginoase şi anti-ischemice ale ivabradinei au fost însoţite de scăderea dependentă de doză a frecvenţei cardiace şi de scăderea semnificativă a produsului frecvenţa cardiacă x tensiunea arterială sistolică, în repaus şi în timpul efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale şi rezistenţei vasculare periferice au fost minore şi nesemnificative clinic. Scăderea de durată a frecvenţei cardiace a fost demonstrată la pacienţi trataţi cu ivabradină timp de cel puţin un an (n = 713). Nu s-au observat influenţe asupra metabolismului lipidic sau glucidic. Eficacitatea anti-anginoasă şi anti-ischemică a ivabradinei s-a păstrat la pacienţii diabetici (n = 457), cu un profil de siguranţă similar cu cel al populaţiei generale. Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienţi cu boală coronariană şi disfuncţie ventriculară stângă (FEVS < 40%), ivabradina fiind adăugată la terapia de bază optimă, 86,9% dintre pacienţi utilizând beta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost unul compus, alcătuit din deces cardiovascular, spitalizare pentru IM acut sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă nou-apărută sau agravată. Studiul nu a arătat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar în grupul de tratament cu ivabradină, comparativ cu grupul cu administrare de placebo (riscul relativ ivabradină:placebo 1,00, p=0,945). Într-un subgrup post-hoc de pacienţi cu angină simptomatică la randomizare (n=1507), nu a fost identificat niciun semnal de siguranţă în ceea ce priveşte decesul cardiovascular, spitalizarea pentru IM acut sau insuficienţă cardiacă (12,0% pentru ivabradină, comparativ cu 15,5% pentru placebo, p=0,05). Un studiu cu rezultat complex, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienţi cu boală coronariană şi fără insuficiență cardiacă manifestă clinic (FEVS > 40%), ivabradina fiind adăugată la terapia de bază optimă. A fost utilizată o schemă terapeutică cu doze mai mari decât cele aprobate (doza inițială 7,5 mg de două ori pe zi (5 mg de două ori pe zi, dacă vârsta ≥ 75 ani) și crescute treptat până la 10 mg de două ori pe zi). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost unul compus, alcătuit din deces de cauză cardiovasculară și infarct miocardic non-letal. Studiul nu a evidențiat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar (RCP) în grupul de tratament cu ivabradină, comparativ cu grupul cu administrare de placebo (riscul relativ ivabradină/placebo 1,08, p=0,197). Bradicardia a fost raportată la 17,9% dintre pacienții din grupul tratat cu ivabradină (2,1% la pacienții din grupul cu administrare de placebo). 7,1% dintre pacienți au utilizat verapamil, diltiazem și inhibitori puternici de CYP 3A4 pe perioada studiului. O creștere ușoară, semnificativă statistic, a RCP a fost observată într-un subgrup prestabilit de 11 pacienți cu angină pectorală clasa CCS II sau mai mare la momentul iniţial (n=12049) (ratele anuale de 3,4%, comparativ cu 2,0%, riscul relativ ivabradină/placebo 1,18, p=0,018), dar nu și în subgrupul populației generale cu angină pectorală clasa CCS ≥ I (n=14286) (riscul relativ ivabradină/placebo 1,11, p=0,110). Doza utilizată în studiu, mai mare decât cea aprobată, nu a explicat pe deplin aceste rezultate. Studiul SHIFT a fost un studiu extins, internaţional, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat insuficienţă cardiacă cronică stabilă (pentru ≥ 4 săptămâni), clasa NYHA II până la IV, cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng redusă (FEVS ≤ 35%) şi frecvenţa cardiacă ≥ 70 bpm în repaus. la 6505 pacienţi adulţi cu Pacienţii au utilizat tratament standard incluzând beta-blocante (89%), inhibitori ai ECA şi/sau antagonişti ai angiotensinei II (91%), diuretice (83%) şi medicamente anti-aldosteronice (60%). În grupul de tratament cu ivabradină, 67% dintre pacienţi au fost trataţi cu doza de 7,5 mg de două ori pe zi. Durata mediană a perioadei de urmărire a fost de 22,9 luni. Tratamentul cu ivabradină a fost asociat cu o reducere medie a frecvenţei cardiace cu 15 bpm faţă de o valoare iniţială de 80 bpm. Diferenţa între valorile frecvenţei cardiace în grupul de tratament cu ivabradină, comparativ cu grupul cu administrare de placebo a fost de 10,8 bpm după 28 zile, 9,1 bpm după 12 luni şi 8,3 bpm după 24 luni. Studiul a demonstrat o reducere a riscului relativ semnificativă statistic şi clinic, cu 18% în ceea ce priveşte criteriul final principal compus alcătuit din mortalitate cardiovasculară şi spitalizare pentru agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,82; 95%IÎ [0,75;0,90] - p<0,0001), evident în 3 luni de la iniţierea tratamentului. Reducerea riscului absolut a fost de 4,2%. Rezultatele în ceea ce priveşte criteriul final principal sunt reprezentate în principal de criteriile finale legate de insuficienţa cardiacă, spitalizarea pentru agravarea insuficienţei cardiace (reducere a riscului absolut de 4,7%) şi decesul din cauza insuficienţei cardiace (reducere a riscului absolut de 1,1%). Efectul tratamentului asupra criteriului de evaluare primar compus, componentelor acestuia şi criteriilor finale secundare Criteriul de evaluare primar compus Componentele: - deces de cauză CV - spitalizare pentru agravarea IC Alte criterii finale secundare: - deces de orice cauză - deces datorită IC - spitalizare de orice cauză - spitalizare din motive CV Ivabradină (N=3241) n (%) 793 (24,47) Placebo (N=3264) n (%) 937 (28,71) Raport de risc (95% IÎ) valoarea p 0,82 [0,75; 0,90] <0,0001 449 (13,85) 514 (15,86) 491 (15,04) 672 (20,59) 0,91 [0,80; 1,03] 0,74 [0,66; 0,83] 0,128 <0,0001 503 (15,52) 113 (3,49) 1231 (37,98) 977 (30,15) 977 (30,15) 552 (16,91) 151 (4,63) 1356 (41,54) 1122(34,38) 1122 (34,38) 0,90 [0,80; 1,02] 0,74 [0,58; 0,94] 0,89 [0,82; 0,96] 0.85 [0.78; 0.92] 0,85 [0,78; 0,92] 0,092 0,014 0,003 0.0002 0,0002 Reducerea în ceea ce priveşte criteriul de evaluare primar a fost observată consecvent, indiferent de sex, clasa NYHA, etiologia ischemică sau non-ischemică a insuficienţei cardiace şi de antecedentele privind diabetul zaharat sau hipertensiunea arterială. În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm (n=4150) a fost observată o reducere mai mare în ceea ce priveşte criteriul final principal compus, de 24% (rata de risc: 0,76; 95%IÎ [0,68; 0,85] - p<0,0001), 12 precum şi pentru alte criterii secundare, inclusiv decesul de orice cauză (rata de risc: 0,83; 95%IÎ [0,72; 0,96] – p=0,0109) şi decesul de cauză CV (rata de risc: 0,83; 95%IÎ [0,71; 0,97] – p=0,0166). În acest subgrup de pacienţi, profilul de siguranţă al ivabradinei este în concordanţă cu cel din populaţia totală. Un efect semnificativ a fost observat în ceea ce priveşte criteriul final principal compus în grupul total al pacienţilor tratați cu beta-blocante (rata de risc: 0,85; 95%IÎ [0,76; 0,94]). În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm şi trataţi cu doza ţintă recomandată de beta-blocant, nu s-a observat un beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal compus (rata de risc: 0,97; 95%IÎ [0,74; 1,28]) şi alte criterii finale secundare, incluzând spitalizarea pentru agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,79; 95%IÎ [0,56; 1,10]) sau decesul datorită insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,69; 95%IÎ [0,31; 1,53]). S-a observat o îmbunătăţire semnificativă a clasei NYHA la ultima valoare înregistrată, la 887 (28%) dintre pacienţii trataţi cu ivabradină, comparativ cu 776 (24%) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (p=0,001). Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 97 pacienți, informațiile colectate în timpul investigațiilor oftalmologice specifice (cum sunt electroretinograma, câmpurile vizuale statice și kinetice, vederea în culori, acuitatea vizuală), care au vizat documentarea funcției sistemelor de celule conuri și bastonașe și a căii vizuale ascendente la pacienții tratați cu ivabradină mai mult de 3 ani pentru angină pectorală stabilă cronică, nu au arătat niciun fel de toxicitate retiniană. Copii şi adolescenţi Un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 116 pacienți copii și adolescenți (17 cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 luni, 36 cu vârsta între 1 și 3 ani și 63 cu vârsta între 3 și 18 ani) cu insuficiență cardiacă cronică (ICC) și cardiomiopatie dilatativă (CMD), ivabradina fiind adăugată la terapia de bază optimă. 74 pacienți au utilizat ivabradină (raport 2:1). Doza de inițiere a fost de 0,02 mg/kg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă 6-12 luni, de 0,05 mg/kg de două ori pe zi în subgrupele de vârstă 1-3 ani și 3-18 ani cu greutatea < 40 kg și de 2,5 mg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă 3-18 ani și ≥ 40 kg. Doza a fost ajustată în funcție de răspunsul terapeutic la dozele maxime de 0,2 mg/kg de două ori pe zi, 0,3 mg/kg de două ori pe zi și, respectiv, 15 mg de două ori pe zi. În acest studiu, ivabradina a fost administrată oral, sub formă de soluție sau comprimate, de două ori pe zi. Absența diferențelor farmacocinetice dintre cele 2 forme farmaceutice a fost demonstrată într-un studiu deschis, randomizat, cu două perioade, încrucișat, efectuat la 24 voluntari adulți sănătoși. O reducere a frecvenței cardiace cu 20%, fără bradicardie, a fost obținută la 69,9% dintre pacienții din grupul de tratament cu ivabradină, comparativ cu 12,2% în grupul cu administrare de placebo, pe durata perioadei de ajustare treptată a dozei de 2 până la 8 săptămâni (Raportul probabilităţilor: E=17,24, IÎ 95% [5,91; 50,30]) Dozele medii de ivabradină care au permis reducerea cu 20% a frecvenței cardiace au fost 0,13 ± 0,04 mg/kg de două ori pe zi, 0,10 ± 0,04 mg/kg de două ori pe zi și 4,1 ± 2,2 mg de două ori pe zi pentru subgrupele de vârstă 1-3 ani, 3-18 ani și < 40 kg și, respectiv, 3-18 ani și ≥ 40 kg. Valoarea medie a FEVS a crescut de la 31,8% la 45,3% la L012 în grupul de tratament cu ivabradină, comparativ cu o creștere de la 35,4% la 42,3% în grupul cu administrare de placebo. S-a observat o îmbunătățire a clasei NYHA la 37,7% dintre pacienții trataţi cu ivabradină, comparativ cu 25,0% dintre pacienţii din grupul cu administrare de placebo. Aceste îmbunătățiri nu au fost semnificative statistic. Profilul de siguranță, după un an, a fost similar cu cel descris la pacienții adulți cu ICC. Nu au fost studiate efectele de lungă durată ale ivabradinei asupra creșterii, pubertății și dezvoltării generale, și nici eficacitatea de lungă durată a tratamentului cu ivabradină la copii pentru reducerea morbidității și mortalității de cauză cardiovasculară. Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor 13 studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține ivabradină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru tratamentul anginei pectorale. Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține ivabradină la copiii cu vârste cuprinse între 0 și 6 luni exclusiv pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice În condiţii fiziologice, ivabradina se eliberează rapid din comprimate şi are o hidrosolubilitate foarte mare (> 10 mg/ml). Ivabradina este enantiomerul S, fără bioconversie demonstrată in vivo. Derivatul N-demetilat al ivabradinei a fost identificat ca fiind principalul metabolit activ la om. Absorbţie şi biodisponibilitate Ivabradina se absoarbe rapid şi aproape complet după administrarea orală, cu o concentraţie plasmatică maximă atinsă în aproximativ 1 oră în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorită efectului de prim pasaj la nivel intestinal şi hepatic. Consumul de alimente a întârziat absorbţia cu aproximativ 1 oră şi a mărit expunerea plasmatică cu 20 până la 30%. Se recomandă administrarea comprimatului în timpul mesei, pentru a scădea variabilitatea intra-individuală a expunerii (vezi pct. 4.2). Distribuţie Ivabradina este legată în proporţie de 70% de proteinele plasmatice, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproape 100 l la pacienţi. Concentraţia plasmatică maximă după administrarea repetată a dozei recomandate de 5 mg de două ori pe zi este 22 ng/ml (VC=29%). Concentraţia plasmatică medie este de 10 ng/ml (VC=38%) la starea de echilibru. Metabolizare Ivabradina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic şi intestinal prin oxidare, numai prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ principal este derivatul N-demetilat (S 18982), cu expunere de 40% din cea a substanţei nemodificate. Metabolizarea acestui metabolit activ implică, de asemenea, CYP3A4. Deoarece ivabradina are o afinitate mică pentru CYP3A4, nu are activitate inductoare sau inhibitoare relevantă clinic asupra CYP3A4 şi este puţin probabil să modifice metabolizarea substratului CYP3A4 sau concentraţiile plasmatice. Invers, inhibitorii şi inductorii potenţi ai CYP3A4 pot afecta substanţial concentraţiile plasmatice ale ivabradinei (vezi pct. 4.5). Eliminare Ivabradina este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică principal de 2 ore (70-75% din ASC) şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 11 ore. Clearance-ul total este de aproximativ 400 ml/min şi clearance-ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excreţia metaboliţilor se realizează într-o măsură similară prin materii fecale şi urină. Aproximativ 4% dintr-o doză orală este excretată nemodificată în urină. Liniaritate/non-liniaritate Cinetica ivabradinei este liniară în intervalul de doze administrate oral de 0,5 – 24 mg. Grupe speciale de pacienţi • Vârstnici: nu au fost observate diferenţe farmacocinetice (ASC şi Cmax) între pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) sau foarte vârstnici (≥ 75 ani) şi populaţia generală (vezi pct. 4.2). • Insuficienţă renală: impactul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei între 15 şi 60 ml/min) asupra farmacocineticii ivabradinei este minim, în relaţie cu contribuţia mică a clearance-ului renal (aproximativ 20%) la eliminarea totală, atât în cazul ivabradinei, cât şi al principalului său metabolit S 18982 (vezi pct. 4.2). • Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child Pugh de maxim 14 7) ASC a ivabradinei libere și a principalului metabolit activ au fost cu aproximativ 20% mai mari decât la subiecţii cu funcţie hepatică normală. Datele sunt insuficiente pentru a trage concluzii în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă nu există date disponibile (vezi pct. 4.2 şi 4.3). • Copii şi adolescenţi: profilul farmacocinetic al ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 18 ani exclusiv, cu insuficiență cardiacă cronică, este similar cu profilul farmacocinetic la adulți atunci când se aplică o schemă de ajustare treptată a dozei bazată pe vârstă și greutate. Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD) Analiza relaţiei FC/FD a indicat faptul că frecvenţa cardiacă scade aproape liniar cu creşterea concentraţiilor plasmatice ale ivabradinei şi ale S 18982, pentru doze de până la 15-20 mg de două ori pe zi. În cazul unor doze mai mari, scăderea frecvenţei cardiace nu mai este proporţională cu concentraţiile plasmatice ale ivabradinei şi tinde să atingă un platou. Expunerile mari la ivabradină, care pot apărea când ivabradina se administrează concomitent cu inhibitori puternici de CYP3A4, pot duce la scăderea excesivă a frecvenţei cardiace, cu toate că acest risc este mai mic cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5). Relația FC/FD a ivabradinei la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 18 ani exclusiv, cu insuficiență cardiacă cronică, este similară cu relația FC/FD descrisă la adulți. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au indicat efecte ale ivabradinei asupra fertilităţii la şobolanii de ambele sexe. La administrarea de doze apropiate de cele terapeutice la animale gestante în perioada de organogeneză, s-a observat o incidenţă mai mare a defectelor cardiace la fetuşii de şobolan şi un număr mic de fetuşi de iepure cu ectrodactilie. La administrarea de ivabradină (în doză de 2, 7 sau 24 mg/kg şi zi) timp de un an la câine, s-au observat modificări reversibile ale funcţiei retiniene, care însă nu s-au asociat cu vreo afectare a structurilor oculare. Aceste date sunt în concordanţă cu efectul farmacologic al ivabradinei legat de interacţiunea acesteia cu curentul activat de hiperpolarizare Ih de la nivelul retinei, foarte asemănător curentului If de pacemaker cardiac. Alte studii pe termen lung, cu doze repetate și studii de carcinogenitate nu au indicat modificări relevante clinic. Evaluarea riscului de mediu (ERM) Evaluarea riscului ivabradinei asupra mediului s-a desfăşurat în conformitate cu ghidurile europene privind ERM. Rezultatele acestor evaluări susţin lipsa riscului ivabradinei asupra mediului şi ivabradina nu reprezintă o ameninţare pentru mediu. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celuloză microcristalină (E 460) Povidonă K 30 (E 1201) Amidon de porumb Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551) Stearat de magneziu (E 470b) 15 Film Alcool polivinilic (E 1203) Talc (E 553b) Dioxid de titan (E 171) Macrogol 3350 (E 1521) Copolimer de acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) tip A Oxid galben de fer (E 172) Galben amurg FCF (E 110) Oxid roşu de fer (E 172) Hidrogenocarbonat de sodiu (E 500(ii)) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 4 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din OPA-Al-PVC/Al ambalate în cutii. Mărimi de ambalaj: Cutii cu blistere tip calendar conţinând 14, 28, 56, 84, 98 sau 112 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Terapia SA Str. Fabricii nr. 124 Cluj-Napoca România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14526/2022/01-06 14527/2022/01-06 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări - Ianuarie 2017 Reînnoirea autorizaţiei – Iulie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2022 16