AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14753/2022/01-18 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ezoleta 10 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conține ezetimib 10 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. Comprimate în formă de capsulă, cu margini teșite, de culoare albă până la aproape albă. Dimensiuni: 8 x 4 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipercolesterolemie primară Ezoleta administrat în asociere cu un inhibitor de HMG-CoA reductază (statină) este indicat ca tratament asociat dietei la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non- familială) la care monoterapia cu o statină nu a oferit rezultate satisfăcătoare. Monoterapia cu Ezoleta este indicată ca terapie asociată la dietă la pacienţii cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială şi non-familială) la care tratamentul cu statine este considerat neadecvat sau nu este tolerat. Prevenirea evenimentelor cardiovasculare Ezoleta este indicat pentru reducerea riscului de evenimente cardiovasculare (vezi pct 5.1), la pacienții cu boală coronariană (BC) și cu antecedente de sindrom coronarian acut (SCA), atunci când este adăugat la terapia cu statine deja administrată sau se inițiază terapia concomitent cu o statină. Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF) Ezoleta administrat în asociere cu o statină este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu HHoF. Pacienţii pot, de asemenea, să utilizeze şi alte tratamente asociate (de exemplu, LDL-afereză). Sitosterolemie homozigotă (Fitosterolemie) Ezoleta este indicat ca terapie asociată dietei la pacienţii cu sitosterolemie homozigotă familială. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze 1 Pacientul trebuie să urmeze o dietă hipolipemiantă, iar aceasta trebuie continuată pe durata tratamentului cu Ezoleta. Doza recomandată este de 1 comprimat Ezoleta (10 mg) zilnic. Ezoleta poate fi administrat în orice moment al zilei, nefiind influenţat de alimentaţie. Atunci când Ezoleta este adăugat la terapia cu o statină, aceasta se administrează fie în doza uzuală iniţială indicată, fie se continuă cu doza deja mărită, stabilită pentru acea statină. În acest sens trebuie luate în considerare instrucţiunile cu privire la modul de administrare și dozele pentru statina respectivă. Utilizarea la pacienții cu boală coronariană (BC) și cu antecedente de sindrom coronarian acut (SCA) Pentru reducerea progresivă a evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană și cu antecedente de evenimente de tip SCA, Ezoleta poate fi administrat în asociere cu o statină, cu beneficii cardiovasculare dovedite. Asocierea cu chelatori de acizi biliari Administrarea Ezoleta trebuie făcută fie cu ≥2 ore înainte de sau la ≥4 ore după administrarea unui chelator de acizi biliari. Pacienți vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Iniţierea tratamentului trebuie realizată sub supravegherea unui specialist. Copii și adolescenți ≥6 ani: siguranţa şi eficacitatea ezetimib la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Atunci când Ezoleta este administrat în asociere cu o statină, trebuie luate în considerare instrucţiunile cu privire la modul de administrare și dozele recomandate la copii, pentru statina respectivă. Copii < 6 ani: siguranţa şi eficacitatea ezetimib la copii cu vârsta < 6 ani nu au fost stabilite. Nu există date clinice. Utilizarea în insuficiența hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6). Tratamentul cu Ezoleta nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child- Pugh 7-9) sau severă (scor Child-Pugh >9) (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Administrarea la pacienţii cu insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Mod de administrare Administrare orală. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii prezentaţi la punctul 6.1. Atunci când Ezoleta este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să citiți Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respectiv. Tratamentul cu Ezoleta administrat în asociere cu o statină este contraindicat în perioada de sarcină şi alăptare. 2 Este contraindicată administrarea Ezoleta în asociere cu o statină la pacienţii cu boală hepatică activă sau cu persistenţă inexplicabilă a valorilor crescute ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atunci când Ezoleta este administrat în asociere cu o statină, vă rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respectiv. Enzime hepatice În studii controlate, folosind administrare asociată, efectuate la pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib şi o statină, au fost observate creşteri consecutive ale transaminazelor (≥ 3 ori decât limita superioară a valorilor normale [LSN]). Când Ezoleta este administrat în asociere cu o statină, la iniţierea tratamentului şi în concordanţă cu recomandările pentru statina respectivă, trebuie efectuate teste pentru evaluarea funcţiei hepatice (vezi pct. 4.8). În studiul clinic IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE- IT), 18144 pacienți cu boală coronariană și cu antecedente de sindrom coronarian acut (SCA) au fost randomizați pentru a li se administra combinația ezetimib/ simvastatină 10/40 mg pe zi (n = 9067) sau simvastatină 40 mg pe zi (n = 9077). În perioada de urmărire mediană de 6 ani, incidenţa creşterilor consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (≥3 X LSN) a fost de 2,5% pentru ezetimib/ simvastatină și de 2,3% pentru simvastatină. (vezi pct. 4.8). Într-un studiu clinic controlat în care peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică au fost randomizaţi pentru a li se administra ezetimib 10 mg în combinaţie cu simvastatină 20 mg zilnic (n=4650) sau placebo (n=4620) (perioada de urmărire mediană de 4,9 ani), incidenţa creşterilor consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (>3 X LSN) a fost de 0,7% pentru ezetimib în combinaţie cu simvastatină şi de 0,6% pentru placebo (vezi pct. 4.8). Musculatură scheletică În experienţa cu ezetimib de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. Cei mai mulţi pacienţi care au dezvoltat rabdomioliză utilizau o statină în asociere cu ezetimib. Totuşi, rabdomioliza a fost raportată foarte rar atunci când ezetimib a fost administrat în monoterapie sau atunci când ezetimib a fost administrat în asociere cu alte medicamente cunoscute a prezenta risc crescut de rabdomioliză. Dacă pe baza simptomelor musculare este suspectată miopatie sau dacă aceasta este confirmată prin valori ale creatinfosfokinazei (CPK) ce depăşesc de >10 ori limita superioară a valorilor normale (LSN), tratamentul cu ezetimib, orice statină sau oricare dintre medicamentele pe care pacientul le utilizează concomitent trebuie imediat întrerupt. Toţi pacienţii care încep terapia cu ezetimib trebuie informaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să anunţe imediat apariţia oricărei dureri musculare inexplicabile, a sensibilităţii sau slăbiciunii musculare (vezi pct. 4.8). În cadrul studiului IMPROVE-IT, 18144 pacienți cu boală coronariană și cu antecedente de sindrom coronarian acut (SCA) au fost distribuiți randomizat pentru a li se administra combinația ezetimib/ simvastatină 10/40 mg pe zi (n=9067) sau simvastatină 40 mg pe zi (n = 9077). În perioada de urmărire mediană de 6 ani, incidenţa miopatiei a fost de 0,2% pentru ezetimib / simvastatină și de 0,1% pentru simvastatină, unde miopatia a fost definită drept slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere neexplicată la nivelul mușchilor, împreună cu o creștere a valorilor concentrațiilor plasmatice ale CK ≥10 ori LSN sau două determinări consecutive ale valorilor concentrațiilor plasmatice ale CK cuprinse între ≥5 și <10 ori LSN. Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru ezetimib / simvastatină și de 0,2% pentru simvastatină, unde rabdomioliza a fost definită drept slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere neexplicată la nivelul mușchilor, împreună cu o creștere a valorilor concentrațiilor plasmatice ale CK ≥10 ori LSN cu dovezi ale leziunii renale, valori ale concentrațiilor plasmatice ale CK cuprinse între ≥5 ori LSN și <10 ori LSN la două determinări consecutive cu dovezi ale leziunii renale sau valori ale concentrațiilor plasmatice ale CK ≥10000 UI / l, fără dovezi de afectare renală. (vezi pct. 4.8.) 3 Într-un studiu clinic în care peste 9000 pacienţi cu boală renală cronică au fost randomizaţi pentru a li se administra ezetimib 10 mg în combinaţie cu simvastatină 20 mg zilnic (n=4650) sau placebo (n=4620) (perioada de urmărire mediană de 4,9 ani), incidenţa miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2% pentru ezetimib în combinaţie cu simvastatină şi de 0,1% pentru placebo (vezi pct. 4.8). Insuficienţă hepatică Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib a pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, Ezoleta nu este recomandat acestora (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea ezetimibului la pacienţii cu vârsta de 6 până la 10 ani cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-familială au fost evaluate într-un studiu clinic placebo controlat de 12 săptămâni. Efectele ezetimibului pe perioade de tratament > 12 săptămâni nu au fost studiate la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.1 şi 5.2). Ezetimibul nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta mai mică de 6 ani (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Siguranţa şi eficacitatea ezetimibului administrat în asociere cu simvastatină la pacienţi cu vârsta de 10 până la 17 ani cu hipercolesterolemie heterozigotă familială au fost evaluate într-un studiu clinic controlat la băieţi adolescenţi (stadiul II sau peste pe scala Tanner) şi la fete care erau la cel puţin un an după menarhă. În acest studiu controlat limitat, nu a fost, în general, niciun efect detectabil asupra creşterii sau maturizării sexuale la adolescenţi băieţi sau fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete. Totuşi, efectele ezetimibului pentru o perioadă de tratament > 33 săptămâni asupra creşterii sau maturizării sexuale nu au fost studiate (vezi pct. 4.2. şi 4.8). Siguranţa şi eficacitatea ezetimibului administrat în asociere cu doze de simvastatină de peste 40 mg zilnic nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani. Siguranţa şi eficacitatea ezetimibului administrat în asociere cu simvastatină nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta <10 ani. (vezi pct. 4.2. şi 4.8). Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib la pacienţi cu vârsta sub 17 ani pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la vârsta adultă nu a fost studiată. Fibraţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării ezetimibului în asociere cu fibraţi. Dacă la un pacient căruia i se administrează ezetimib în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8). Ciclosporină Iniţierea tratamentului cu Ezoleta concomitent cu ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii care utilizează Ezoleta concomitent cu ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.5). Anticoagulante Dacă Ezoleta este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă trebuie monitorizat adecvat INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5). Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol (23 mg) sodiu per comprimat, adică practic "nu conține sodiu". 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 4 În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu induce enzimele citocromului P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate de izoenzimele citocromului P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau de N-acetiltransferază. În studiile de interacţiuni clinice, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel), glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului atunci când a fost administrat concomitent cu acestea. Cimetidina administrată concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilităţii ezetimibului. Antiacide Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată scăzută de absorbţie nu este considerată semnificativă clinic. Colestiramină Administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru ezetimib total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Accentuarea reducerii lipoproteinelor cu densitate mică ce conţin colesterol (LDL C) determinată de administrarea concomitentă de ezetimib cu colestiramină poate fi mai redusă din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2). Fibraţi La pacienţii cărora li se administrează fenofibrat concomitent cu Ezoleta, medicii trebuie să fie conştienţi de riscul posibil de colelitiază şi de afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă la un pacient căruia i se administrează Ezoleta în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8). Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la uşoara creştere a concentraţiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori). Nu a fost studiată administrarea de Ezoleta în asociere cu alţi fibraţi. Fibraţii pot duce la creşterea excreţiei de colesterol în bilă, putând duce la apariţia colelitiazei. În studiile la animale, ezetimib a dus uneori la creşterea cantităţii de colesterol în bila din vezica biliară, dar nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutică a Ezoleta. Statine Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când ezetimib a fost administrat în asociere cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină, fluvastatină sau rosuvastatină. Ciclosporină Într-un studiu efectuat la opt pacienţi cu transplant renal, cu clearance al creatininei >50 ml/min trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea unei singure doze de 10 mg ezetimib a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3 - 7,9 ori) a ASC medii a ezetimib, faţă de o populaţie de control care a inclus voluntari sănătoși dintr-un alt studiu (n=17), cărora li s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un studiu diferit de acesta, un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat cu ciclosporină şi mai multe alte medicamente a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare în comparaţie cu grupul de control corespunzător la care s-a administrat ezetimib în monoterapie. Într-un studiu încrucişat cu două perioade, la doisprezece subiecţi sănătoşi, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib pentru o perioadă de 8 zile concomitent cu o doză unică de 100 mg ciclosporină 5 administrate în ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori între 10% scădere şi 51% creştere) faţă de administrarea unei doze unice de 100 mg ciclosporină în monoterapie. La pacienţii cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu controlat care să urmărească efectul expunerii la administrarea concomitentă de ezetimib şi ciclosporină. Iniţierea tratamentului cu Ezoleta concomitent cu ciclosporină trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii tratați cu Ezoleta concomitent cu ciclosporină trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.4). Anticoagulante Administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau asupra timpului de protrombină, într-un studiu efectuat la doisprezece bărbaţi adulţi sănătoşi. Totuşi, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii care au utilizat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR. Dacă Ezoleta este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, trebuie monitorizat adecvat INR (vezi pct. 4.4). Copii și adolescenți Studiile privind interacţiunile au fost efectuate doar la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Administrarea asociată de Ezoleta cu o statină este contraindicată în perioada de sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.3), vă rugăm să citiţi şi Rezumatul caracteristicilor produsului al statinei respective. Sarcina Ezoleta trebuie administrat gravidelor doar dacă este absolut necesar. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea ezetimib în perioada de sarcină. Studiile la animale referitoare la utilizarea ezetimib ca monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, a dezvoltării embrio-fetale, parturiției sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Alăptarea Ezoleta nu trebuie administrat în perioada de alăptare. Studiile la şobolani au arătat că ezetimib este excretat în laptele matern. Nu este cunoscut dacă ezetimib este excretat în laptele matern la om. Fertilitatea Nu sunt disponibile date din studii clinice cu privire la efectele ezetimibului asupra fertilităţii la om. Ezetimibul nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi sau femele (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat în considerare faptul că a fost raportată ameţeala. 4.8 Reacţii adverse Frecvențele estimate ale reacțiilor adverse care pot apărea în timpul tratamentului cu Ezoleta sunt clasificate după următoarea convenție: - Foarte frecvente ( 1/10) - Frecvente ( 1/100 și < 1/10) - Mai puțin frecvente ( 1/1000 și < 1/100) - Rare ( 1/10000 și < 1/1000) - Foarte rare (< 1/10000) - Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. 6 Lista tabelară a reacțiilor adverse (studii clinice și după punerea pe piață) În studii clinice cu durata de până la 112 săptămâni, ezetimib 10 mg a fost administrat zilnic în monoterapie la 2396 pacienţi, în asociere cu o statină la 11308 pacienţi sau în asociere cu fenofibrat la 185 pacienţi. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi trecătoare. Incidenţa globală a reacţiilor adverse a fost similară între ezetimib şi placebo. În mod similar rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost comparabilă între ezetimib şi placebo. Ezetimib administrat în monoterapie sau în asociere cu o statină: Următoarele reacţii adverse au fost observate la pacienţii cărora li s-a administrat ezetimib (N=2396) şi la o incidenţă mai mare comparativ cu placebo (N=1159) sau la pacienţii cărora li s-a administrat ezetimib în asociere cu o statină (N=11308) şi la o incidenţă mai mare comparativ cu statina administrată în monoterapie (N=9361). Reacţiile adverse după punerea pe piaţă au derivat din rapoarte cu privire la ezetimib administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină. Eezetimib în monoterapie Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Investigaţii diagnostice valori serice crescute ale ALAT şi/sau ASAT; valori Reacţii adverse crescute ale concentrațiilor plasmatice ale CPK; valori crescute ale concentrațiilor plasmatice ale gama-glutamiltransferazei; valori anormale ale testelor funcţiei hepatice Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale tuse Frecvenţă Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Tulburări gastrointestinale Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări vasculare dureri abdominale; diaree; flatulenţă dispepsie; boala de reflux gastroesofagian; greaţă Frecvente Mai puţin frecvente artralgie; spasme musculare; durere la nivelul gâtului Mai puţin frecvente apetit alimentar scăzut bufeuri; hipertensiune arterială Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Reacţii adverse suplimentare pentru ezetimib administrat în asociere cu o statină fatigabilitate durere în piept, dureri Reacţii adverse Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Investigaţii diagnostice valori serice crescute ale ALAT şi/sau ASAT Tulburări ale sistemului nervos cefalee parestezie Tulburări gastrointestinale xerostomie; gastrită 7 Frecvenţă Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Tulburări musculo- subcutanat scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare prurit; erupţie cutanată tranzitorie; urticarie mialgie dorsalgii; slăbiciune musculară; durere la nivelul extremităților astenie; edem periferic Experienţa de după punerea pe piaţă (cu sau fără o statină) Clasificare pe aparate, sisteme şi Tulburări hematologice organe şi limfatice Reacţii adverse trombocitopenie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale amețeli; parestezie dispnee pancreatită; constipaţie eritem polimorf mialgie; miopatie/rabdomioliză (vezi pct. 4.4) astenie Tulburări gastrointestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Tulburări musculo- subcutanat scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Frecvenţă Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută hipersensibilitate, inclusiv erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, anafilaxie şi angioedem Cu frecvenţă necunoscută Tulburări hepatobiliare hepatită; colelitiază; colecistită Tulburări psihice depresie Ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat Tulburări gastro-intestinale: dureri abdominale (frecvente) Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, placebo controlat, care a inclus pacienţi cu hiperlipidemie mixtă, 625 pacienţi au fost trataţi pentru o perioadă de până la 12 săptămâni, iar 576 pacienţi pentru o perioadă de până la 1 an. În acest studiu clinic, 172 pacienţi trataţi cu ezetimib în asociere cu fenofibrat au finalizat 12 săptămâni de tratament, iar 230 pacienţi trataţi cu ezetimib în asociere cu fenofibrat (incluzând 109 pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib în monoterapie pentru primele 12 săptămâni) au finalizat 1 an de tratament. Acest studiu nu a fost destinat comparării grupurilor de tratament în ceea ce priveşte reacţiile adverse ocazionale. Ratele de incidenţă (IÎ 95%) pentru creşterile importante din punct de vedere clinic (> 3 X LSN, determinări consecutive) ale valorilor serice ale transaminazelor au fost de 4,5% (1.9, 8.8) şi de 2,7% (1.2, 5.4) pentru fenofibrat administrat în monoterapie respectiv, ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat, ajustate în funcţie de expunerea la tratament. Ratele de incidenţă corespunzătoare colecistectomiei au fost de 0,6% (0.0, 3.1) şi de 1,7% (0.6, 4.0) pentru fenofibrat administrat în monoterapie respectiv, ezetimib administrat în asociere cu fenofibrat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5). Copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 până la 17 ani) 8 Într un studiu care a inclus pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 până la 10 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-familială (n = 138), creşteri ale valorilor serice ale ALAT şi/sau ASAT (≥ 3X LSN, determinări consecutive) au fost observate la 1,1% (1 pacient) dintre pacienţii cărora li s-a administrat ezetimib comparativ cu 0% în grupul placebo. Nu au existat creşteri ale valorilor CPK (≥ 10X LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie. Într-un studiu separat, care a inclus pacienţi copii și adolescenţi (cu vârsta de 10 până la 17 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială (n = 248), creşteri ale valorilor serice ale ALAT şi/sau ASAT (≥ 3X LSN, determinări consecutive) au fost observate la 3% (4 pacienţi) dintre pacienţii cărora li s-a administrat ezetimib/simvastatină comparativ cu 2% (2 pacienţi) în grupul cărora li s-a administrat simvastatină în monoterapie; aceste cifre au fost de 2% (2 pacienți) şi, respectiv 0% pentru creşteri ale valorilor CPK (≥ 10X LSN)). Nu au fost raportate cazuri de miopatie. Aceste studii nu a fost potrivite pentru compararea reacţiilor adverse rare legate de medicament. Pacienți cu boală coronariană şi istoric de sindrom coronarian acut În cadrul studiului IMPROVE-IT (vezi pct 5.1), care a inclus 18144 de pacienți tratați fie cu ezetimib / simvastatină 10/40 mg (n = 9067, dintre care la 6% doza de ezetimib / simvastatină a fost crescută treptat până la 10/80 mg) sau cu simvastatină 40 mg (n = 9077, dintre care la 27% doza a fost crescută treptat la simvastatină 80 mg), profilurile de siguranță au fost similare în timpul perioadei mediane de urmărire de 6 ani. Ratele întreruperilor tratamentului din cauza reacțiilor adverse au fost de 10,6% pentru pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină și de 10,1% pentru pacienții tratați cu simvastatină. Incidenţa miopatiei a fost de 0,2% pentru ezetimib / simvastatină și de 0,1% pentru simvastatină, unde miopatia a fost definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere neexplicată la nivelul mușchilor cu valori ale concentrațiilor plasmatice ale CK ≥10 ori LSN sau după două determinări consecutive ale valorilor concentrațiilor plasmatice ale CK cuprinse între ≥5 și <10 ori LSN. Incidența rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru ezetimib / simvastatină și de 0,2% pentru simvastatină, unde rabdomioliza a fost definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere neexplicată la nivelul mușchilor cu valori ale concentrațiilor plasmatice al CK ≥10 ori LSN cu dovezi de afectare renală, valori ale concentrațiilor plasmatice ale CK cuprinse între ≥5 ori LSN și <10 ori LSN la două determinări consecutive cu dovezi de afectare renală sau valori ale concentrațiilor plasmatice ale CK ≥10000 UI/l, fără dovezi de afectare renală. Incidenţa creşterilor consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (≥3 X LSN) a fost de 2,5% pentru ezetimib / simvastatină și de 2,3% pentru simvastatină (Vezi pct. 4.4). Reacțiile adverse la nivelul veziculei biliare au fost raportate la 3,1% dintre pacienții din grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină, față de 3,5% dintre pacienții din grupul tratat cu simvastatină. Incidența spitalizărilor din cauza colecistectomiilor a fost de 1,5% în ambele grupuri de tratament. Cancerul (definit ca orice malignitate nouă) a fost diagnosticat în timpul studiului la 9,4% față de 9,5%. Pacienţi cu boală renală cronică În studiul cu privire la protecţia cardiacă şi renală (SHARP) (vezi pct. 5.1), care a inclus peste 9000 pacienţi cărora li s-a administrat o combinaţie cu doză fixă de ezetimib 10 mg cu simvastatină 20 mg zilnic (n=4650) sau placebo (n=4620), profilurile de siguranţă au fost comparabile pe durata unei perioade de urmărire mediane de 4,9 ani. În acest studiu, doar evenimentele adverse grave şi întreruperile de tratament din cauza oricărui eveniment advers au fost înregistrate. Ratele de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse au fost comparabile (10,4% la pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib în combinaţie cu simvastatină, 9,8% la pacienţi cărora li s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei/rabdomiolizei a fost de 0,2% la pacienţii tratați cu ezetimib în combinaţie cu simvastatină şi de 0,1% la pacienţi la care s-a administrat placebo. Creşteri consecutive ale valorilor serice ale transaminazelor (>3 X LSN) au apărut la 0,7% dintre pacienţii tratați cu ezetimib în combinaţie cu simvastatină, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4). În acest studiu, nu au existat creşteri semnificative statistic ale incidenţei evenimentelor adverse specificate anterior, inclusiv cancer (9,4% pentru ezetimib în 9 combinaţie cu simvastatină, 9,5% pentru placebo), hepatită, colecistectomie sau complicaţii induse de calculii biliari sau de pancreatită. Valori ale testelor de laborator În studii clinice controlate, cu monoterapie, incidenţa creşterilor semnificative clinic ale valorilor serice ale transaminazelor (ALAT şi/sau ASAT ≥3 X LSN, determinări consecutive) a fost similară între ezetimib (0,5%) şi placebo (0,3%). În studii cu administrare asociată, incidenţa a fost de 1,3% la pacienţii trataţi cu ezetimib administrat în asociere cu o statină şi de 0,4% la pacienţii trataţi doar cu o statină. Aceste creşteri au fost, în general, asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază şi au revenit la valorile iniţiale după întreruperea tratamentului sau chiar în condiţiile continuării tratamentului (vezi pct. 4.4). În studii clinice, CPK > 10 X LSN a fost raportată la 4 din 1674 (0,2%) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat placebo şi cu 1 din 917 (0,1%) pacienţi la care s-a administrat ezetimib în asociere cu o statină, comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienţi la care s-a administrat statină în monoterapie. Nu s-au înregistrat mai frecvent cazuri de miopatie sau rabdomioliză asociate cu administrarea de ezetimib, comparativ cu braţul de control corespunzător (placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În studii clinice administrarea de ezetimib, 50 mg pe zi, la 15 subiecţi sănătoşi, timp de până la 14 zile sau de 40 mg pe zi la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, timp de până la 56 de zile a fost, în general, bine tolerată. La animale nu a fost observată toxicitate după doze unice administrate oral de 5000 mg/kg ezetimib la şobolani şi şoareci şi de 3000 mg/kg la câini. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost însă asociate cu reacţii adverse. Reacţiile adverse raportate nu au fost severe. În caz de supradozaj trebuie luate măsuri simptomatice şi de susţinere a funcțiilor vitale. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente ce modifică concentraţiile lipidelor, alte medicamente ce modifică concentraţiile lipidelor, codul ATC: C10AX09 Mecanism de acțiune Ezetimib face parte dintr-o clasă nouă de substanțe hipolipemiante care inhibă selectiv absorbţia intestinală a colesterolului şi a sterolilor înrudiţi de origine vegetală. Ezetimib este activ după administrarea pe cale orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de substanțe care reduc colesterolul (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [răşini], derivaţi de acid fibric şi 10 stanoli de origine vegetală). Ţinta moleculară a ezetimibului este transportorul sterol Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1) care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi fitosterolilor. Ezetimibul se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului subţire şi inhibă absorbţia colesterolului, ducând la o scădere a aportului de colesterol de la nivel intestinal către ficat; statinele reduc sinteza hepatică de colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o reducere complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni la 18 pacienţi cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54%, comparativ cu placebo. Efecte farmacodinamice O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea absorbţiei colesterolului. Ezetimibul a inhibat absorbţia de colesterol marcat cu 14C fără a avea niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, a acizilor graşi, a acizilor biliari, a progesteronului, a etinilestradiolului sau a vitaminelor liposolubile A şi D. Studii epidemiologice au stabilit că morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară variază direct proporţional cu concentraţia plasmatică a colesterolului total şi a LDL-colesterolului şi invers proporţional cu concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului. Administrarea de ezetimib în asociere cu o statină este eficace în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană și antecedente de sindrom coronarian acut (SCA). Eficacitate și siguranță clinică În studii clinice controlate, ezetimib administrat fie în monoterapie, fie în asociere cu o statină a redus semnificativ colesterolul total (C-total), colesterolul cu lipoproteină de dentitate redusă (LDL-C), apolipoproteina B (Apo B) şi trigliceridele (TG) şi a dus la creşterea colesterolului cu lipoproteină de densitate crescută (HDL-C) la pacienţi cu hipercolesterolemie. Hipercolesterolemie primară Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 769 pacienţi cu hipercolesterolemie care utilizau deja statină în monoterapie şi care nu atinseseră valoarea ţintă a Programului Naţional Educaţional pentru Colesterol (NCEP) în ceea ce priveşte LDL-colesterolul (2,6 la 4,1 mmol/l [100 la 160 mg/dl], în funcţie de caracteristicile iniţiale) au fost randomizaţi pentru a li se administra fie ezetimib 10 mg, fie placebo adăugate la tratamentul cu statină în desfăşurare. Printre pacienţii trataţi cu statină care nu atinseseră valoarea ţintă a LDL-colesterolului la începutul studiului (~82%), un număr semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi pentru a li se administra ezetimib au atins valoarea lor ţintă a LDL-colesterolului la finalul studiului comparativ cu pacienţii randomizaţi pentru a li se administra placebo, 72% şi respectiv 19%. Reducerile corespunzătoare ale LDL-colesterolului au prezentat diferenţe semnificative (25% şi respectiv 4% pentru ezetimib faţă de placebo). În plus, ezetimib adăugat tratamentului cu statină în desfăşurare a dus la scăderea semnificativă a colesterolului total, a Apo B, a TG şi la creşterea HDL-colesterolului, comparativ cu placebo. Administrarea adăugată de ezetimib la un tratament cu statină a dus la reducerea medie a proteinei C-reactive cu 10% comparativ cu valoarea inițială, față de placebo -0% faţă de valoarea iniţială. În două studii cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, randomizate, placebo controlate, care au inclus 1719 pacienţi cu hipercolesterolemie primară, administrarea dozei de ezetimib 10 mg a dus la scăderea semnificativă a colesterolului total (13%), LDL-colesterolului (19%), Apo B (14%) şi TG (8%) şi la creşterea HDL-colesterolului (3%), comparativ cu placebo. În plus, ezetimib nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A, D şi E, niciun efect asupra timpului de protrombină şi similar altor substanțe hipolipemiante nu a influențat producerea de hormon steroidian adrenocortical. Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienţi cu hipercolesterolemie heterozigotă familială au fost randomizaţi să li se administreze ezetimib 10 mg în 11 combinaţie cu simvastatină 80 mg (n = 357) sau simvastatină 80 mg (n = 363) timp de 2 ani. Criteriul principal al studiului a fost să investigheze efectul tratamentului combinat cu ezetimib/simvastatină asupra grosimii intima-media la nivelul arterei carotide (GIM) comparativ cu monoterapia cu simvastatină. Impactul acestui marker surogat asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare nu este încă demonstrat. Criteriul principal final de evaluare, modificarea mediei GIM la nivelul tutoror celor 6 segmente carotidiene, măsurat cu ultrasunete în modul-B, nu a fost semnificativ diferit (p= 0,29) între cele două grupuri de tratament. În cazul tratamentului cu ezetimib 10 mg în combinaţie cu simvastatină 80 mg sau simvastatină 80 mg în monoterapie, grosimea intima-media a crescut cu 0,0111 mm şi, respectiv, 0,0058 mm, pe durata studiului de 2 ani (valoarea medie iniţială a GMI carotidiene 0,68 mm şi, respectiv, 0,69 mm). Ezetimib 10 mg administrat în combinaţie cu simvastatină 80 mg a scăzut LDL-colesterolul, colesterolul total, Apo B şi TG semnificativ mai mult decât monoterapia cu simvastatină 80 mg. Creşterea procentuală a HDL-colesterolului a fost asemănătoare pentru cele două grupuri de tratament. Reacţiile adverse raportate pentru ezetimib 10 mg în combinaţie cu simvastatină 80 mg au fost în concordanţă cu profilul său de siguranţă cunoscut. Copii şi adolescenţi Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat, 138 pacienţi (59 băieţi şi 79 fete), cu vârsta de 6 până la 10 ani (vârstă medie 8,3 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau non-familială (HHeF) cu valori iniţiale ale LDL-colesterolului între 3,74 şi 9,92 mmol/l au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu ezetimib 10 mg, fie în grupul cu administrare placebo, timp de 12 săptămâni. În săptămâna a 12-a, ezetimibul a redus seminificativ colesterolul total (-21% faţă de 0%), LDL- colesterolul (-28% faţă de -1%), Apo-B (-22% faţă de -1%), şi non-HDL-colesterolul (-26% faţă de 0%) comparativ cu placebo. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare pentru TG şi HDL-colesterol (-6% faţă de +8% şi, respectiv, +2% faţă de +1%). Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat, 142 băieţi (stadiul II şi peste pe scala Tanner) şi 106 fete după menarhă, cu vârsta de 10 până la 17 ani (vârsta medie 14,2 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială (HHeF) cu valori iniţiale ale LDL-colesterolului între 4,1 şi 10,4 mmol/l au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu ezetimib 10 mg administrat în asociere cu simvastatină (10, 20 sau 40 mg), fie în grupul de tratament cu simvastatină (10, 20 sau 40 mg) în monoterapie, timp de 6 săptămâni, ulterior fiind repartizați în grupul de tratament cu ezetimib administrat în asociere cu simvastatină 40 mg sau în grupul cu simvastatină 40 mg în monoterapie pentru următoarele 27 săptămâni, urmând apoi o perioadă de tratament în regim deschis cu ezetimib administrat în asociere cu simvastatină (10 mg, 20 mg sau 40 mg) de 20 săptămâni. În săptămâna a 6-a, ezetimibul administrat în asociere cu simvastatină (toate dozele) a redus seminificativ colesterolul total (38 % faţă de 26 %), LDL-colesterolul (49 % faţă de 34 %), Apo B (39 % faţă de 27 %) şi non-HDL-colesterolul (47 % faţă de 33 %) comparativ cu simvastatina (toate dozele) în monoterapie. Rezultatele pentru cele două grupuri de tratament au fost similare pentru TG şi HDL-colesterol (-17 % faţă de -12 % şi, respectiv, +7 % faţă de +6 %). La săptămâna 33, rezultatele au fost concordante cu cele obţinute la săptămâna 6 şi semnificativ mai mulţi pacienţi cărora li s-a administrat ezetimib în asociere cu simvastatină 40 mg (62 %) au atins valoarea ţintă ideală a NCEP AAP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) în ceea ce priveşte LDL-colesterolul, comparativ cu cei cărora li s-a administrat în monoterapie simvastatină 40 mg (25 %). La săptămâna 53, finalul extensiei deschise, efectele asupra parametrilor lipidici au fost menţinute. Siguranţa şi eficacitatea ezetimib administrat în asociere cu doze de simvastatină de peste 40 mg zilnic nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 17 ani. Siguranţa şi eficacitatea ezetimib administrat în asociere cu simvastatină nu au fost studiate la copii şi adolescenţi cu vârsta < 10 ani. 12 Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ezetimib la pacienţi cu vârsta sub 17 ani pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la vârsta adultă nu a fost studiată. Prevenirea evenimentelor cardiovasculare În studiul IMProved: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu substanță activă, care a inclus 18144 pacienți spitalizați timp de 10 zile pentru sindrom coronarian acut (SCA, fie infarct miocardic acut [IMA] fie angină pectorală instabilă [API]). Pacienții au avut o valoare a LDL-C ≤125 mg/dl (≤3.2 mmol/l) la momentul prezentării cu SCA, dacă nu au urmat o terapie de reducere a lipidelor sau ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol / l) în cazul în care au urmat o terapie de scădere a lipidelor. Toți pacienții au fost randomizați într-un raport de 1: 1 pentru a li se administra fie combinația ezetimib/ simvastatină 10/40 mg (n = 9067) fie simvastatină 40 mg (n = 9077) și au urmat tratamentul pentru o perioadă medie de 6 ani. Pacienții au avut o vârstă medie de 63,6 ani; 76% au fost de sex masculin, 84% au fost caucazieni, iar 27% aveau diabet zaharat. Valoarea medie a LDL-C la momentul evenimentului de calificare în studiu a fost de 80 mg/dl (2,1 mmol / l) pentru cei care au urmat terapie de scădere a lipidelor (n = 6390) și de 101 mg/dl (2,6 mmol / l) pentru cei care nu au urmat anterior o terapie de scădere a lipidelor (n = 11594). Înainte de spitalizarea pentru evenimentul SCA de calificare, 34% dintre pacienți au urmat tratament cu statine. La un an, media LDL-C pentru pacienții care au continuat terapia a fost de 53,2 mg/dl (1,4 mmol / l) pentru grupul tratat cu ezetimib/ simvastatină și de 69,9 mg / dl (1,8 mmol / l) pentru grupul tratat cu simvastatină în monoterapie. Valorile au fost obținute, în general, pentru pacienții care au continuat tratamentul din studiul clinic. Criteriul principal de evaluare a fost un criteriu compus format din decese cardiovasculare, evenimente coronariene majore (ECM - definit ca infarct miocardic non-letal, angină pectorală instabilă dovedită care a necesitat spitalizare sau orice procedură de revascularizare coronariană efectuată la cel puțin 30 de zile după repartizarea în tratamentul randomizat) și accident vascular cerebral non-letal. Studiul a demonstrat că tratamentul cu ezetimib, atunci când este adăugat la terapia cu simvastatină a furnizat beneficii incrementale în reducerea criteriului principal compus din decese de cauză cardiovasculară, ECM și accidente vasculare cerebrale non-letale, comparativ cu simvastatina administrată ca monoterapie (reducere a riscului relativ de 6,4%, p = 0,016). Criteriul principal a fost evaluabil la 2572 din 9067 pacienți (7 ani – rata Kaplan-Meier [KM] 32.72%) în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină și la 2742 din 9077 pacienți (7 ani, rata KM 34.67%) din grupul cu administrare de simvastatină ca monoterapie. (Vezi figura 1 și tabelul 1). Acest beneficiu incremental este de așteptat să fie similar cu administrarea concomitentă a altor statine dovedite a fi eficiente în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare. Rata mortalității a rămas neschimbată în acest grup de risc ridicat (a se vedea tabelul 1). A existat un beneficiu general pentru toate accidentele vasculare cerebrale; cu toate acestea a existat o mică creștere nesemnificativă a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină, comparativ cu grupul cu administrare de simvastatină ca monoterapie (vezi tabelul 1). Riscul de accident vascular cerebral hemoragic pentru ezetimib administrat în asociere cu statine cu potență mai mare în studiile privind rezultatele pe termen lung nu a fost evaluat.Efectul tratamentului cu ezetimib/simvastatină a fost, în general, în concordanță cu rezultatele generale la nivelul mai multor subgrupuri, care includ sexul, vârsta, rasa, antecedentele de diabet zaharat, valorile inițiale ale lipidelor, tratamentul anterior cu statine, accidentul vascular cerebral anterior și hipertensiunea arterială. Figura 1: Efectul Ezetimib/Simvastatină în ceea ce privește criteriul principal compus din decese cardiovasculare, evenimente coronariene majore sau accidente vasculare cerebrale non-letale. 13 Tabelul 1 Evenimente cardiovasculare majore distribuite pe grupe de tratament, la toți pacienții randomizați din studiul clinic IMPROVE-IT Rezultat Ezetimib/Simvasta tină 10/40 mga (N=9067) n K-M % c Simvastatină 40 mg b (N=9077) Raportul de risc (95%CI) Valoarea -p n K-M % c 2572 Criteriul final principal compus de evaluare a eficacității (deces CV, evenimente coronariene majore și accident vascular cerebral non-letal) Criteriul final secundar compus de evaluare a eficacității Deces CHD, IM non-letal, revascularizare coronariană de urgență după 30 de zile ECM, accident vascular cerebral non- letal, deces (toate cauzele) 32.72 % 17.52 % 3089 1322 38.65 % 2742 34.67% 1448 18.88% 3246 40.25% 0.936 (0.887, 0.988) 0.912 (0.847, 0.983) 0.948 (0.903, 0.996) 0.016 0.016 0.035 Deces CV, IM non-letal, angina pectorală instabilă care necesită spitalizare, orice revascularizare, accident vascular cerebral non-letal Componente ale criteriului final principal compus și ale criteriului final al evaluării eficacității selectat (primele apariții ale evenimentului specificat în orice moment) Deces cardiovascular 0.945 (0.897, 0.996) 34.49 % 36.20% 0.035 2869 2716 1.000 (0.887, 1.127) 0.997 537 6.89% 538 6.84% Eveniment Coronarian Major 14 IM non-letal 945 12.77 % 1083 14.41% Angină pectorală instabilă care necesită spitalizare 156 2.06% 148 1.92% Revascularizare coronariană după 30 de zile 1690 21.84 % 1793 23.36% Accident vascular cerebral non-letal Toate IM (letale și non-letale) 245 3.49% 305 4.24% 977 13.13 % 1118 14.82% Toate accidentele vasculare cerebrale (letale și non-letale) 296 4.16% 345 4.77% Accident vascular cerebral non- hemoragicd Accident vascular cerebral hemoragic Deces din orice cauză 242 3.48% 305 4.23% 59 0.77% 43 0.59% 1215 15.36 % 1231 15.28% a 6% au utilizat o doză mai mare de ezetimib / simvastatină 10/80 mg. b 27% au utilizat o doză mai mare de simvastatină 80 mg. c rată estimată Kaplan-Meier de 7 ani. d include accident vascular cerebral de cauză ischemică sau accident vascular cerebral de tip nedeterminat. 0.871 (0.798, 0.950) 1.059 (0.846, 1.326) 0.947 (0.886, 1.012) 0.802 (0.678, 0.949) 0.872 (0.800, 0.950) 0.857 (0.734, 1.001) 0.793 (0.670, 0.939) 1.377 (0.930, 2.040) 0.989 (0.914, 1.070) 0.002 0.618 0.107 0.010 0.002 0.052 0.007 0.110 0.782 Prevenirea evenimentelor vasculare majore în boala renală cronică (BRC) Studiul privind protecţia cardiacă şi renală (SHARP) a fost un studiu multinaţional, randomizat, placebo controlat, dublu orb, efectuat la 9438 pacienţi cu boală renală cronică, dintre care o treime tratați prin dializă la momentul iniţial. Un număr total de 4650 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra o combinaţie cu doză fixă de ezetimib 10 mg cu simvastatină 20 mg şi 4620 pentru a li se administra placebo, şi au fost urmăriţi pentru o perioadă mediană de 4,9 ani. Pacienţii au avut o medie a vârstei de 62 ani, 63 % au fost bărbaţi, 72 % caucazieni, 23 % aveau diabet zaharat şi, pentru cei care nu efectuau ședințe de dializă, rata medie de filtrare glomerulară estimată (RFGe) a fost 26,5 ml/min/1,73 m2. Nu au existat criterii pentru includerea în studiu în funcţie de valorile lipidemiei. Valoarea medie iniţială a concentraţiei plasmatice a LDL-C a fost de 108 mg/dl. După un an, inclusiv la pacienţii care nu mai utilizau medicaţia de studiu, concentraţia plasmatică a LDL-C a fost redusă cu 26% în grupul tratat cu doza de simvastatină 20 mg în monoterapie comparativ cu grupul la care se administra placebo şi cu 38% în grupul tratat cu ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg. Principala comparaţie specificată în protocolul SHARP a fost o analiză a intenţiei de a trata „evenimentele vasculare majore” (EVM, definite ca: infarct miocardic neletal sau deces de cauză cardiacă, accident vascular cerebral sau orice procedură de revascularizare) doar la acei pacienţi care au fost randomizaţi la începutul studiului în grupurile la care s-a administrat ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4193) sau placebo (n=4191). Analiza secundară a inclus aceeaşi combinaţie, evaluată pentru întreaga cohortă randomizată (la începutul studiului şi după 1 an) în grupul de tratament cu ezetimib în asociere cu simvastatină (n=4650) sau grupul la care s-a administrat placebo (n=4620), precum şi în grupul de tratament cu componentele acestei combinaţii. Analiza criteriului principal de evaluare a arătat că administrarea de ezetimib în asociere cu simvastatină a redus semnificativ riscul de evenimente vasculare majore (749 pacienţi cu evenimente 15 în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu 639 în grupul tratat cu ezetimib în asociere cu simvastatină), cu o reducere a riscului relativ de 16% (p=0,001). Cu toate acestea, acest protocol al studiului nu a permis evaluarea contribuţiei componentei individuale ezetimib la eficacitatea cu privire la reducerea semnificativă a riscului de evenimente vasculare majore la pacienţii cu BRC. În tabelul 2 sunt prezentate componentele EVM la toţi pacienţii randomizaţi. Administrarea de ezetimib în asociere cu simvastatină a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral şi orice revascularizare, cu diferenţe numerice nesemnificative în favoarea utilizării de ezetimib în asociere cu simvastatină în privinţa infarctului miocardic neletal şi a decesului de cauză cardiacă. Tabel 2 Evenimente vasculare majore distribuite pe grupuri de tratament la toți pacienții randomizați în studiul clinic SHARPa Rezultat Ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg (N=4650) Placebo Risc relativ valoarea p (N=4620) (95% IÎ) Evenimente vasculare majore 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001 IM non-letal 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12 0,38 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002 Deces de cauză cardiacă Orice accident vascular cerebral Accident vascular cerebral non- hemoragic Accident vascular cerebral hemoragic Orice procedură de revascularizare Evenimente aterosclerotice majore (EAM)b aAnaliză conform intenţiei de a trata la toţi pacienţii incluşi în studiul SHARP, randomizaţi pentru a utiliza fie ezetimib în asociere cu simvastatină, fie placebo la începutul tratamentului sau la 1 an. b EAM; definite ca o combinaţie de: infarct miocardic neletal, deces de cauză coronariană, accident vascular cerebral non-hemoragic sau orice revascularizare. Reducerea absolută a concentraţiei plasmatice a LDL-C obţinută prin administrarea Ezetimib în asociere cu simvastatină a fost mai mică la pacienţii cu valori iniţiale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C mai mici (<2,5 mmol/l) şi la pacienţii care efectuau hemodializă la începutul studiului, comparativ cu ceilalţi pacienţi, iar reducerile riscurilor corespunzătoare în aceste două grupuri au fost atenuate. 16 Hipercolesterolemie homozigotă familială (HHoF) Un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de 12 săptămâni a inclus 50 de pacienţi cu diagnostic clinic şi/sau genotipic de HHoF, trataţi cu atorvastatină sau simvastatină (40 mg) cu sau fără LDL afereză concomitentă. Ezetimib administrat în asociere cu atorvastatină (40 sau 80 mg) sau cu simvastatină (40 sau 80 mg), a redus semnificativ concentraţia plasmatică de LDL-colesterol cu 15% comparativ cu creşterea dozei de simvastatină sau de atorvastatină, administrate în monoterapie, de la 40 la 80 mg. Sitosterolemie homozigotă (Fitosterolemie) Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 săptămâni, 37 de pacienţi cu sitosterolemie homozigotă au fost randomizaţi să li se administreze ezetimib 10 mg (n=30) sau placebo (n=7). Unii pacienţi utilizau şi alte tratamente (de exemplu, statine, răşini). Ezetimib a redus semnificativ cei doi steroli principali de origine vegetală, sitosterolul şi campesterolul, cu 21% şi respectiv 24% faţă de valorile iniţiale. Efectele scăderii sitosterolului asupra morbidităţii şi mortalităţii la această populaţie nu sunt cunoscute. Stenoză aortică Studiul simvastatină şi ezetimib pentru tratamentul stenozei aortice (SEAS) a fost un studiu placebo controlat, dublu-orb, multicentric cu o durată mediană de 4,4 ani efectuat la 1873 pacienţi cu stenoză aortică (SA) asimptomatică, documentată prin viteza de curgere maximă la nivelul aortei măsurată prin Doppler cuprinsă în intervalul 2,5 până la 4,0 m/s. Au fost înrolaţi doar pacienţii pentru care nu s- a considerat necesar tratament cu statine pentru reducerea riscului de boală cardiovasculară aterosclerotică. Pacienţii au fost randomizaţi 1:1 pentru a li se administra placebo sau ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 40 mg zilnic. Criteriul principal final de evaluare a fost compus din evenimente cardiovasculare majore (ECM) constând în deces de cauză cardiovasculară, intervenţie chirurgicală de înlocuire a valvei aortice (IVA), insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) ca urmare a evoluţiei SA, infarct miocardic non-letal, by-pass aorto-coronarian (BAC), intervenţie coronariană percutanată (ICP), spitalizare pentru angină pectorală instabilă şi accident vascular cerebral non-hemoragic. Criteriile secundare finale de evaluare au fost compuse din subcategorii ale criteriului principal final de evaluare. Comparativ cu placebo, asocierea ezetimib 10 mg/simvastatină 40 mg nu a redus semnificativ riscul de ECM. Criteriul final principal a fost evaluabil la 333 pacienţi (35,3%) din grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină şi la 355 pacienţi (38,2%) din grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ în grupul de tratament cu ezetimib/simvastatină 0,96; interval de încredere de 95%: 0,83- 1,12; p=0,59). Înlocuirea valvei aortice a fost efectuată la 267 pacienţi (28,3%) din grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină şi la 278 pacienţi (29,9%) din grupul la care s-a administrat placebo (risc relativ 1,00; interval de încredere 95%: 0,84-1,18; p=0,97). Mai puţini pacienţi au prezentat evenimente cardiovasculare ischemice în grupul tratat cu asocierea ezetimib/simvastatină (n=148), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=187), (risc relativ 0,78; interval de încredere 95%:, 0,63-0,97; p=0,02), în principal datorită numărului mic de pacienţi la care s-a efectuat by-pass aortocoronarian. Cancerul a apărut mai frecvent în grupul la care s-a administrat combinaţia ezetimib/simvastatină (105 comparativ cu 70, p=0,01). Relevanţa clinică a acestei observaţii nu este certă, deoarece în cadrul studiului mai mare SHARP, numărul total de pacienţi diagnosticaţi cu orice cancer (438 în grupul la care s-a administrat combinaţia ezetimib/simvastatină, comparativ cu 439 în grupul la care s-a administrat placebo) nu a fost diferit. În plus, în studiul IMPROVE-IT numărul total de pacienți cu orice afecțiune malignă nouă (853 în grupul de tratament ezetimib/simvastatină și, respectiv, 863 în grupul de tratament simvastatină) nu a diferit semnificativ, de aceea rezultatele studiului SEAS nu au putut fi confirmate de studiul SHARP sau IMPROVE-IT. 17 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrare orală, ezetimibul este absorbit rapid şi conjugat în proporţie considerabilă la un glucuronoconjugat fenolic farmacologic activ (ezetimib-glucuronoconjugat). Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge în interval de 1-2 ore pentru ezetimib- glucuronoconjugat şi de 4-12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi determinată deoarece substanţa este practic insolubilă în mediul apos adecvat formei injectabile. Administrarea concomitentă cu alimente (mese cu conţinut bogat în grăsimi sau mese fără grăsimi) nu a avut niciun efect asupra biodisponibilităţii orale a ezetimibului, atunci când a fost administrat sub formă de comprimate 10 mg; Ezoleta poate fi administrat cu sau fără alimente. Distribuţie La om, ezetimib şi ezetimib-glucuronoconjugat sunt legate de proteinele plasmatice în proporţie de 99,7% şi respectiv între 88-92%. Metabolizare Ezetimibul este metabolizat în primul rând la nivelul intestinului subţire şi în ficat prin glucuronoconjugare (o reacţie de fază II) şi excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a observat metabolizare oxidativă minimă (o reacţie de fază I). Principalii compuşi derivaţi din medicament detectaţi în plasmă sunt ezetimib şi ezetimib-glucuronoconjugat, constituind aproximativ 10-20% şi respectiv 80-90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimib, cât şi ezetimib-glucuronoconjugat sunt eliminaţi lent din plasmă, dovedind existenţa unui circuit entero- hepatic important. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ezetimib şi ezetimib-glucuronoconjugat este de aproximativ 22 de ore. Eliminare După administrarea orală de ezetimib-14C (20 mg) la om, cantitatea totală de ezetimib a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% şi 11% din substanța marcată radioactiv administrată s-au regăsit în materiile fecale şi respectiv în urină, de-a lungul unei perioade de recoltare de 10 zile. După 48 de ore nu au mai fost valori detectabile de radioactivitate în plasmă. Grupe speciale de pacienți Copii şi adolescenţi Proprietăţile farmacocinetice ale ezetimibului sunt similare la copii cu vârsta ≥6 ani, adolescenţi şi adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind copiii cu vârsta <6 ani. Experienţa clinică în ceea ce priveşte pacienţii copii şi adolescenţi include pacienţi cu HHoF, HHeF sau sitosterolemie. Vârstnici La vârstnici (≥65 ani) concentraţiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât la tineri (18-45 ani). Efectul de scădere al LDL-colesterolului şi profilul de siguranţă sunt comparabile între vârstnicii şi tinerii trataţi cu ezetimib. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. Insuficienţă hepatică După administrarea unei doze unice de 10 mg ezetimib, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Într-un studiu de 14 zile cu administrarea de doze repetate (10 mg zilnic) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 4 ori în ziua 1 şi în ziua 14 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Din cauza efectelor 18 necunoscute ale expunerii prelungite la ezetimib a pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh >9), ezetimib nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală După administrarea unei doze unice de 10 mg ezetimib la pacienţi cu boală renală severă (n=8; clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73m2), ASC medie pentru cantitatea totală de ezetimib a crescut de aproximativ 1,5 ori în comparaţie cu subiecţii sănătoşi (n=9). Acest rezultat nu este considerat semnificativ clinic. La pacienţii cu disfuncție renală nu este necesară ajustarea dozei. Un pacient inclus suplimentar în acest studiu (pacient post-transplant renal care a utilizat mai multe medicamente, inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la cantitatea totală de ezetimib. Sex Concentraţiile plasmatice pentru cantitatea totală de ezetimib sunt uşor mai crescute la femei (cu aproximativ 20%) decât la bărbaţi. Reducerea LDL-C şi profilul de siguranţă sunt comparabile între bărbaţii şi femeile tratate cu ezetimib. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studiile de toxicitate cronică a ezetimibului efectuate la animale nu au identificat organe ţintă pentru efecte toxice. La câinii trataţi timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg pe zi), concentraţiile colesterolului în bila din canalul cistic au crescut cu un indice cuprins între 2,5-3,5. Totuşi, într-un studiu cu durata de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg/zi nu a fost observată creşterea incidenţei litiazei biliare sau alte efecte hepato-biliare. Semnificaţia acestor date pentru om nu este cunoscută. Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutică a ezetimib. În studii de administrare asociată de ezetimib şi statine, efectele toxice observate au fost mai ales cele asociate în mod tipic cu administrarea de statine. Unele dintre efectele toxice au fost mai intense decât cele observate în timpul tratamentului cu statine administrate în monoterapie. Acest fapt este atribuit interacţiunilor farmacocinetice şi farmacodinamice în cadrul tratamentului asociat. În studiile clinice nu au apărut astfel de interacţiuni. Miopatiile au apărut la şobolani doar după expunerea la doze care erau de câteva ori mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om (de aproximativ 20 de ori valoarea ASC pentru statine şi de la 500 la 2000 de ori valoarea ASC pentru metaboliţii activi). Într-o serie de teste in vivo şi in vitro, ezetimib, administrat în monoterapie sau asociat cu statine, nu a prezentat potenţial genotoxic. Testele pe termen lung asupra carcinogenităţii ezetimibului au fost negative. Ezetimib nu a avut efect asupra fertilităţii la femelele şi masculii de şobolan şi nici nu s-a demonstrat că ar avea efect teratogen la şobolani sau iepuri, de asemenea, nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală. Ezetimib a traversat bariera placentară la femelele gestante de şobolan şi iepure la care s-au administrat doze repetate de 1000 mg/kg pe zi. Administrarea asociată de ezetimib cu statine nu a fost teratogenă la şobolan. La femelele gestante de iepure a fost observat un număr redus de malformaţii scheletale (fuziune a vertebrelor toracice şi caudale, număr redus de vertebre caudale). Administrarea asociată de ezetimib cu lovastatină a dus la apariţia de efecte embrioletale. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Laurilsulfat de sodiu Povidonă K30 19 Manitol (E 421) Croscarmeloză sodică Celuloză microcristalină Stearil fumarat de sodiu 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 comprimate. Cutie cu blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate din OPA-Al-PVC/Al: 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 comprimat. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru păstrare Fără cerinţe speciale la eliminare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14753/2022/01-18 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări – Ianuarie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2022 20