AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14256/2022/01-12 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Metorthrit 10 mg/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Un ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 10 mg. 1 seringă preumplută cu 0,75 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 7,5 mg. 1 seringă preumplută cu 1 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 10 mg. 1 seringă preumplută cu 1,5 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 15 mg. 1 seringă preumplută cu 2 ml soluţie injectabilă conţine metotrexat 20 mg. Excipient cu efect cunoscut: sodiu 3,8 mg/ml (0,16 mmoli sodiu). Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă în seringă preumplută. Soluţie limpede, practic lipsită de particule vizibile, de culoare galbenă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Metorthrit este indicat pentru tratamentul:   artritei reumatoide active la pacienţii adulţi, formelor poliartritice de artrită juvenilă idiopatică severă, activă, atunci când răspunsul la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat, psoriazisului rebel la tratament, sever şi invalidant, care nu răspunde în mod adecvat la alte forme de tratament cum sunt fototerapia, PUVA şi retinoizii, precum şi artritei psoriazice severe la pacienţii adulţi.  4.2 Doze și mod de administrare Metotrexatul trebuie prescris doar de către medici cu experienţă în utilizarea metotrexatului şi care înţeleg pe deplin riscurile terapiei cu metotrexat. Avertisment important cu privire la dozarea Metorthrit (metotrexat): În tratamentul artritei reumatoide, al artritei juvenile idiopatice active, al psoriazisului și al artritei psoriazice, care necesită administrarea dozei o dată pe săptămână, Metorthrit (metotrexat) trebuie să fie utilizat o dată pe săptămână. Erorile de administrare a Metorthrit (metotrexat) pot provoca reacţii adverse grave, inclusiv deces. Vă rugăm să citiţi cu multă atenţie această secţiune a Rezumatului caracteristicilor produsului. 1 Metorthrit se administrează injectabil o dată pe săptămână. Trebuie comunicat pacientului în mod explicit că tratamentul cu Metorthrit se administrează numai o dată pe săptămână. Se recomandă precizarea unei anumite zile din săptămână ca „zi pentru administrarea injecţiei”. Pacienții trebuie sa fie educați si instruiți cu privire la tehnica corectă de injectare, atunci cand își autoadministrează metotrexat. Prima administrare a Metorthrit trebuie facută sub strictă supraveghere medicală. Doze Doza la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă Se recomandă efectuarea unei doze test, administrată parenteral cu o săptămână înainte de iniţierea tratamentului, pentru a decela reacţiile adverse idiosincrazice. Doza iniţială recomandată este 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată subcutanat. În funcţie de modul individual de manifestare a bolii şi de tolerabilitatea manifestată de către pacient, doza iniţială poate fi crescută treptat cu 2,5 mg pe săptămână. Nu trebuie depăşită doza de 25 mg pe săptămână. Totuşi, dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special cu supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat după aproximativ 4-8 săptămâni. După ce s-au obţinut rezultatele terapeutice dorite, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere. Simptomatologia se poate reinstala după întreruperea tratamentului. Tratamentul cu metotrexat al poliartritei reumatoide constituie un tratament de lungă durată. Doza la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani, cu forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică (AIJ) Doza recomandată este de 10-15 mg/m2 suprafaţă corporală (SC)/o dată pe săptămână. În cazurile refractare la tratament, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg/m2 suprafaţă corporală (SC)/ o dată pe săptămână. Cu toate acestea, în cazul creşterii dozei se recomandă creşterea frecvenţei de monitorizare a tratamentului. Datorită datelor limitate privind administrarea intravenoasă la copii şi adolescenţi, administrarea parenterală este limitată la injectarea pe cale subcutanată şi intramusculară. Pacienţii cu AIJ trebuie întotdeauna îndrumaţi către un reumatolog specializat în tratamentul copiilor/adolescenţilor. Singuranţa şi eficacitatea Metorthrit la copiii cu vârsta < 3 ani nu a fost stabilită (vezi pct. 4.4). Nu există date disponibile. Doza la pacienţi cu forme severe de psoriazis vulgar şi artrită psoriazică Se recomandă administrarea parenterală a unei doze de testare de 5-10 mg, cu o săptămână înainte de iniţierea tratamentului, pentru a decela reacţiile adverse idiosincrazice. Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg metotrexat o dată pe săptămână, administrată fie subcutanat, fie intramuscular sau intravenos. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de necesităţi, dar nu trebuie depăşită o doză săptămânală maximă de 25 mg metotrexat. Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special cu supresia măduvei osoase. Răspunsul la tratament este de aşteptat, în general, după aproximativ 2-6 săptămâni. Tratamentul este continuat sau întrerupt în funcţie de tabloul clinic şi de modificările parametrilor de laborator. După obţinerea răspunsului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat până la doza minimă eficace de întreţinere. Doza mai mare de 25 mg poate fi justificată din punct de vedere clinic numai în unele cazuri excepţionale, însă ea nu trebuie să depăşească doza săptămânală maximă de 30 mg metotrexat deoarece toxicitatea va creşte foarte mult. Tratamentul cu metotrexat al psoriazisului vulgar şi al artritei psoriazice constituie un tratament de lungă durată. 2 Pacienţi cu insuficienţă renală: Metorthrit trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dozele trebuie ajustate după cum urmează: Clearance-ul creatininei (ml/min) ≥60 30-59 <30 Doză 100% 50% Metorthrit nu trebuie utilizat Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Dacă este absolut necesar, metotrexatul trebuie administrat cu mare prudenţă la pacienţii cu boală hepatică semnificativă activă sau în antecedente, în special datorată consumului de alcool etilic. Administrarea metotrexatul este contraindicată în cazul în care valorile bilirubinei sunt >5 mg/dl (85,5 mol/l) (vezi pct. 4.3). Vârstnici Trebuie luată în considerare reducerea dozei la pacienţii vârstnici din cauza funcţiilor hepatice şi renale reduse, precum şi a scăderii rezervelor de folaţi care apar odată cu înaintarea în vârstă (vezi pct. 4.4, 4.5, 4.8 sau 5.2). Utilizarea la pacienţii care prezintă al treilea spaţiu de distribuţie (revărsat pleural, ascită) Deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică al Metorthrit poate fi prelungit de 4 ori faţă de valoarea normală, la pacienţii cu al treilea spaţiu de distribuţie, poate fi necesară reducerea dozei sau în unele cazuri, întreruperea administrării metotrexatului (vezi pct. 5.2 şi 4.4). Mod de administrare: Medicamentul este numai pentru o singură administrare. Metorthrit soluţie injectabilă poate fi administrat pe cale subcutanată, intramusculară sau intravenoasă. La adulţi, administrarea intravenoasă trebuie efectuată în bolus. Pentru instrucţiuni suplimentare de utilizare şi manipulare, vezi pct. 6.6. Durata totală a tratamentului este decisă de către medic. Soluţia injectabilă trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizată numai soluţia limpede, care nu prezintă particule. Trebuie evitat orice contact al metotrexatului cu tegumentele sau mucoasele! În caz de contaminare, zona afectată trebuie clătită imediat cu multă apă! Vă rugăm, vedeţi de asemenea şi pct. 6.6. Notă Când se face trecerea de la administrarea orală la administrarea parenterală, poate fi necesară o reducere a dozelor, datorită biodisponibilităţii variabile după administrare pe cale orală. Conform ghidurilor actuale de tratament poate fi luată în considerare administrarea de suplimente cu acid folic sau folinic. 4.3 Contraindicații Metorthrit este contraindicat în:     hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1; insuficienţă hepatică severă, dacă bilirubina serică este >5 mg/dl (85,5 μmol/l) (vezi pct. 4.2); abuz de alcool etilic; insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4); 3      discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenia, trombocitopenia sau anemia semnificativă; infecţii severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza, HIV sau alte sindroame de imunodeficienţă; stomatită, ulceraţii ale cavităţii orale şi boală ulceroasă gastro-intestinală activă cunoscută; sarcina şi alăptarea (vezi pct. 4.6); vaccinare concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Pacienţii trebuie să fie informaţi în mod clar că tratamentul urmează să fie aplicat o dată pe săptămână, nu zilnic. Administrarea incorectă a metotrexatului poate determina reacții adverse severe, inclusiv reacții adverse cu potențial fatal. Profesioniștii din domeniul sănătății și pacienții trebuie informați în mod complet. Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele unor posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate şi evaluate în cel mai scurt timp posibil. Prin urmare, administrarea metotrexatului trebuie să se facă numai de către medici a căror instruire şi experienţă includ utilizarea tratamentului cu antimetaboliţi, ori sub supravegherea acestora. Datorită riscului unor reacţii toxice severe sau chiar letale, pacientul trebuie informat în mod complet de către medic cu privire la riscurile implicate (incluzând semne şi simptome precoce ale toxicităţii) şi la măsurile de siguranţă recomandate. Aceştia trebuie să fie informaţi asupra necesităţii consultului medical imediat la apariţia semnelor de toxicitate precum şi de necesitatea monitorizării semnelor de intoxicaţie (incluzând teste de laborator repetate la intervale regulate de timp). Dozele care depăşesc 20 mg pe săptămână pot fi asociate cu creşterea semnificativă a toxicităţii, în special a suprimării funcţiei măduvei osoase. Fertilitatea și capacitatea de reproducere Fertilitatea La om, s-au raportat oligospermie, disfuncții menstruale și amenoree cauzate de metotrexat în timpul tratamentului și pentru o scurtă perioadă după oprirea acestuia, precum și afectarea fertilității, afectarea spermatogenezei și a ovogenezei pe durata administrării sale; aceste efecte par să fie reversibile odată cu întreruperea tratamentului. Teratogenitate. Riscul asupra capacității de reproducere La om, metotrexatul determină embriotoxicitate, avort și malformații fetale. Din aceste motive, este necesar să se discute cu pacientele cu potențial fertil posibilele riscuri ale efectelor asupra funcţiei de reproducere, riscului de avort și de malformații congenitale (vezi pct. 4.6). Absența sarcinii trebuie confirmată înainte de utilizarea Metorthrit. În cazul tratamentului aplicat femeilor aflate la vârsta maturității sexuale, trebuie instituite măsuri eficace de contracepţie pe durata tratamentului şi timp de cel puţin şase luni după întreruperea acestuia. Pentru recomandări privind măsurile contraceptive la bărbați, vezi pct. 4.6. Trebuie evitat contactul metotrexatului cu tegumentul şi mucoasele. În cazul contaminării, zonele afectate trebuie clătite cu apă din abundenţă. Examinări şi măsuri de siguranţă recomandate: Înainte de iniţierea sau de reinstituirea tratamentului cu metotrexat după o perioadă de pauză: Trebuie efectuate hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale renale. Dacă este indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza şi hepatita. 4 În timpul tratamentului: Testele enumerate mai jos trebuie efectuate săptămânal în primele două săptămâni, apoi o dată la interval de două săptămâni pentru următoarea lună, apoi în funcţie de numărul de leucocite şi de stabilitatea pacientului cel puţin o dată pe lună în următoarele şase luni şi în continuare o dată la 3 luni. În cazul creşterii dozelor trebuie luată în considerare creşterea frecvenţei monitorizării. În mod special, pacienţii vârstnici trebuie examinaţi la intervale scurte de timp pentru depistarea precoce a semnelor de toxicitate. 1. 2. Examinarea cavităţii bucale şi a faringelui: pentru observarea modificărilor apărute pe mucoase. Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine: Supresia hematopoietică determinată de metotrexat poate să apară brusc şi la doze aparent sigure. Orice scădere marcată a numărului de leucocite sau de plachete sanguine implică întreruperea imediată a administrării medicamentului şi instituirea unui tratament de susţinere adecvat. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze toate semnele şi simptomele sugestive pentru prezenţa unei infecţii. Pacienţii care utilizează concomitent medicamente hematotoxice (de exemplu, leflunomidă) trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape în ceea ce priveşte hemoleucograma şi numărul de plachete sanguine. În timpul tratamentului pe termen lung cu metotrexat trebuie efectuate biopsii osoase. 3. Teste funcţionale hepatice: Trebuie acordată atenţie deosebită apariţiei toxicităţii hepatice. Tratamentul nu trebuie instituit sau trebuie întrerupt în cazul în care, pe durata tratamentului, sunt prezente sau apar rezultate anormale ale testelor funcţionale hepatice sau biopsiei hepatice. Aceste rezultate anormale trebuie să revină la normal în decurs de două săptămâni, după care se poate reîncepe tratamentul, la indicaţia medicului. La 13-20% dintre pacienţi se observă creşteri tranzitorii ale transaminazelor de 2-3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. Anomaliile persistente ale enzimelor hepatice şi/sau scăderea albuminei serice pot fi indicatori ai hepatotoxicităţii severe. Diagnosticul enzimatic nu oferă predicţii adecvate ale instalării hepatotoxicităţii detectabile prin examen morfopatologic; chiar şi în cazul valorilor normale ale transaminazelor hepatice pot fi prezente fibroza hepatică detectabilă numai prin examen histopatologic şi, mult mai rar, ciroză hepatică. În indicaţiile reumatologice, nu există date care să susţină necesitatea utilizării biopsiei hepatice pentru monitorizarea hepatotoxicităţii. La pacienţii cu psoriazis, necesitatea efectuării biopsiei înainte şi în timpul tratamentului este controversată. Sunt necesare investigaţii suplimentare pentru a stabili dacă seriile de teste biochimice hepatice sau determinarea propeptidei colagenului de tip III pot decela într- un mod suficient hepatotoxicitatea. Evaluarea trebuie efectuată diferenţiat în fiecare caz şi trebuie să facă diferenţa dintre pacienţii care nu prezintă factori de risc şi cei care prezintă factori de risc cum sunt antecedentele de consum excesiv de alcool etilic, persistenţa creşterii enzimelor hepatice, antecedentele de afecțiuni hepatice, antecedentele heredocolaterale de afecțiuni hepatice transmisibile genetic, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele de expunere semnificativă la medicamente sau substanţe chimice hepatotoxice şi tratament de lungă durată cu metotrexat sau doze cumulative de 1,5 g sau mai mari. În cazul unei creşteri constante a valorilor enzimelor hepatice, trebuie luată în considerare reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului. Datorită potenţialului efect toxic la nivelul ficatului, nu trebuie administrate alte medicamente hepatotoxice suplimentare în cursul tratamentului cu metotrexat decât dacă este absolut necesar, iar consumul de alcool etilic trebuie evitat sau redus în mare măsură (vezi pct. 4.5). Trebuie efectuată o monitorizare mai atentă a enzimelor hepatice la pacienţii care utilizează concomitent alte medicamente 5 hepatotoxice (de exemplu leflunomidă). Acest lucru trebuie avut în vedere şi în cazul administrării concomitente de medicaţie hematotoxică (de exemplu, leflunomidă). Se recomandă prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent deoarece în timpul tratamentului cu metotrexat, în cazuri izolate, ciroza hepatică se poate dezvolta fără creşterea tranzitorie a transaminazelor hepatice. 4. Funcţia renală trebuie monotorizată prin teste funcţionale renale şi analize de urină (vezi pct. 4.2 şi 4.3): În cazul creşterii creatininei serice doza trebuie redusă. În cazul creşterii creatininemiei peste 2 mg/dl nu trebuie efectuat tratament cu metotrexat. Având în vedere că metotrexatul se elimină predominant pe cale renală, este de aşteptat o creştere a concentraţiilor serice în caz de insuficienţă renală, care poate determina apariţia reacţiilor adverse severe. În cazul unei posibile insuficienţe renale (de exemplu, la pacienţii vârstnici), se recomandă o monitorizare mai frecventă. Aceasta este valabilă în special în cazul administrării concomitente de medicamente care afectează excreţia metotrexatului, determină afectare renală (exemplu medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot conduce la afectarea formării elementelor figurate sanguine. În prezenţa factorilor de risc, cum sunt insuficienţa renală, administrarea concomitentă a medicamentelor nesteroidiene nu se recomandă. Deshidratarea poate, de asemenea, creşte toxicitatea metotrexatului. 5. Aparatul respirator: Se va acorda o atenţie deosebită detectării simptomelor de insuficienţă pulmonară funcţională şi, dacă este necesar, se vor efectua teste funcţionale pulmonare. Poate să apară pneumonie interstiţială acută sau cronică, deseori asociată cu eozinofilie sanguină, fiind raportate decese cauzate de aceasta. Simptomele pulmonare tipice induse de metotrexat includ dispnee, tuse (în special tuse seacă, neproductivă), durere toracică şi febră pentru care pacienţii trebuie monitorizaţi la fiecare vizită de control. Pacienţii trebuie informaţi despre riscul pneumoniei şi sfătuiţi să-şi anunţe imediat medicul dacă manifestă tuse persistentă sau dispnee. În plus, s-au raportat cazuri de hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare asociate tratamentului cu metotrexat utilizat în indicații reumatologice și conexe. Acest eveniment poate fi asociat, de asemenea, cu vasculită și alte comorbidități. Atunci când se suspectează prezența unei hemoragii pulmonare alveolare se va avea în vedere efectuarea unor investigații prompte, în vederea confirmării diagnosticului. Metotrexatul trebuie întrerupt imediat la pacienţii cu simptome pulmonare şi aceştia trebuie investigaţi atent (inclusiv prin radiografii toracice) pentru a exclude existenţa infecţiilor şi a tumorilor. Dacă sunt suspectate afecţiuni pulmonare induse de metotrexat trebuie iniţiat tratament cu corticosteroizi iar tratamentul cu metotrexat nu se va relua. Afecţiunile pulmonare induse de metotrexat nu au fost întotdeauna complet reversibile. Simptomele pulmonare necesită un diagnostic rapid şi întreruperea tratamentului cu metotrexat. Afecţiunile pulmonare determinate de metotrexat, aşa cum este pneumonita, pot să apară în mod subit în orice etapă a tratamentului, nu au fost întotdeauna complet reversibile şi au fost raportate la orice doză (incluzând doze mici de 7,5 mg pe săptămână). În timpul tratamentului cu metotrexat pot să apară infecţii oportuniste, incluzând pneumonie cu Pneumocistis jiroveci care poate avea evoluţie letală. Dacă un pacient prezintă simptome pulmonare trebuie avut în vedere diagnosticul de pneumonie cu Pneumocistis jiroveci. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă pulmonară. 6 6. Efecte asupra sistemului imunitar: Se recomandă prudenţă specială în prezenţa infecţiilor cronice, inactive (de exemplu, herpes zoster, tuberculoză, hepatită cu virus B sau C) din cauza unei eventuale activări. Din cauza efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice. În timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii. La pacienţii cărora li se administrează doze mici de metotrexat pot să apară limfoame maligne, caz în care tratamentul trebuie întrerupt. Dacă nu apar semne de remisie spontană a limfomului este necesară instituirea tratamentului citotoxic. La pacienţii cu acumulare patologică de lichid în cavităţi ale corpului („al treilea spaţiu” de distribuţie) cum sunt ascita sau revărsatul pleural, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metotrexatului este prelungit. Exudatele pleurale şi ascita trebuie drenate înainte de iniţierea terapiei cu metotrexat. Afecţiuni care determină deshidratare cum sunt emeza, diareea, stomatita, pot determina creşterea toxicităţii metotrexatului datorită concentraţiilor plasmatice crescute de substanţă activă. În aceste cazuri, utilizarea metotrexatului trebuie întreruptă până la dispariţia simptomelor. Este important să se identifice pacienţii cu valori ale metotrexatului posibil crescute timp de 48 ore de la tratament, deoarece altfel toxicitatea metotrexatului poate deveni ireversibilă. Diareea şi stomatita ulcerativă pot fi efecte toxice care necesită întreruperea terapiei, altfel pot să apară enterită hemoragică şi deces prin perforaţie intestinală. Dacă apar hematemeză, melenă sau hematochezie, tratamentul trebuie întrerupt. Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) au fost raportate la pacienți tratați cu metotrexat, în special în cazul administrării concomitente cu alte medicamente imunosupresoare. LMP poate fi letală și trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial la pacienții imunocompromiși cu debut nou sau agravare a simptomelor neurologice. Preparatele cu vitamine sau alte medicamente care conţin acid folic sau acid folinic sau derivaţi ai acestora pot scădea eficacitatea metotrexatului. Dermatita indusă de radiaţii şi arsurile solare pot să reapară în cursul terapiei cu metotrexat (reacţii de reactivare). Leziunile psoriazice pot fi exacerbate sub acţiunea radiaţiilor UV şi a metotrexatului administrate concomitent. Utilizarea la copii cu vârsta < 3 ani nu este recomandată având în vedere că sunt disponibile date insuficiente privind eficacitatea şi siguranţa la acest grup de vârstă (vezi pct. 4.2). Encefalopatia/leucoencefalopatia au fost raportate la pacienții cu patologie neoplazică cărora li s-a administrat tratament cu metotrexat și acestea nu pot fi excluse în cazul tratamentului cu metotrexat în patologia non-neoplazică. Conținutul de sodiu Acest medicament conţine sodiu într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune AINS inclusiv acidul salicilic 7 În studiile la animale, antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) incluzând acidul salicilic, au determinat scăderea secreţiei tubulare a metotrexatului şi, ca o consecinţă, creşterea efectului toxic al acestuia. Totuşi, în studii clinice, în care AINS şi acidul salicilic au fost administrate pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în asociere cu metotrexatul, nu s-a remarcat creşterea reacţiilor adverse. Tratamentul poliartritei reumatoide cu astfel de medicamente poate fi continuat în timpul terapiei cu doze mici de metotrexat, dar numai sub o atentă supraveghere medicală. Hepatotoxicitate Consumul periodic de alcool etilic şi administrarea suplimentară de medicamente hepatotoxice creşte probabilitatea efectelor toxice ale metotrexatului. Pacienţii care utilizează metotrexat în asociere cu medicamente potenţial hepatotoxice (de exemplu, leflunomidă, azatioprină, sulfasalazină, retinoizi) trebuie să fie atent monitorizaţi pentru posibila creştere a hepatotoxicităţii. Consumul de alcool etilic trebuie evitat în timpul tratamentului cu Metorthrit. Asocierea terapeutică dintre metotrexat şi retinoizi, cum sunt acitretinul şi etretinatul, creşte riscul de hepatotoxicitate. Medicamente hematotoxice Administrarea medicamentelor cu efect hematotoxic adiţional (de exemplu, metamizol) creşte posibilitatea efectelor hematotoxice severe ale metotrexatului. Interacțiuni farmacocinetice Trebuie avute în vedere interacţiunile farmacocinetice dintre metotrexat, medicamente anticonvulsivante (scad concentraţia metotrexatului în sânge) şi 5-fluorouracil (creşte timpul de înjumătăţire al 5-fluorouracilului). Modificări ale biodisponibilității metotrexatului Salicilaţii, fenilbutazona, fenitoina, barbituricele, tranchilizantele, contraceptivele orale, tetraciclinele, derivaţii de amidopirină, sulfonamidele şi acidul p-aminobenzoic deplasează metotrexatul de pe locurile de legare de albumina serică şi cresc astfel biodisponibilitatea acestuia (creştere indirectă a dozei). Probenecidul şi acizii organici slabi pot, de asemenea, să reducă secreţia tubulară de metotrexat şi, astfel, să determine o creştere indirectă a dozei. Antibioticele, cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina şi cefalotina pot, în cazuri izolate, să reducă clearance-ul metotrexatului şi astfel pot determina concentraţii serice crescute ale metotrexatului, cu toxicitate hematologică şi gastro-intestinală. Antibioticele cu administrare orală, cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele neabsorbabile cu spectru larg, pot reduce absorbţia intestinală a metotrexatului sau să interfere cu circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau suprimarea metabolismului bacterian. Colestiramina poate creşte eliminarea non-renală a metotrexatului prin întreruperea circulaţiei entero- hepatice. În cazul asocierii cu alte medicamente citostatice trebuie luată în considerare diminuarea clearance-ului metotrexatului. Administrarea în asociere cu inhibitori ai pompei de protoni cum sunt omeprazolul sau pantoprazolul poate determina interacţiuni medicamentoase. Administrarea concomitentă a metotrexatului şi omeprazolului a determinat o întârziere a eliminării renale a metotrexatului. Într-un singur caz, când metotrexatul s-a administrat în asociere cu pantoprazolul, s-a observat inhibarea eliminării renale a metabolitului 7- hidroximetotrexat, care s-a manifestat prin mialgii şi frisoane. Medicamente care pot avea reacții adverse asupra măduvei osoase 8 În cazul administrării de medicamente care pot determina reacţii adverse la nivelul măduvei osoase (de exemplu sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie avut în vedere riscul major de tulburări hematopoietice. Metabolismul folatului Administrarea concomitentă de medicamente care determină deficit de folaţi (de exemplu, sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol) poate determina creşterea toxicităţii metotrexatului. De aceea, trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor cu deficit preexistent de acid folic. Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente conţinând acid folinic sau preparate cu vitamine care conţin acid folic sau derivaţi, poate afecta eficacitatea metotrexatului. Utilizarea protoxidului de azot potențează efectul metotrexatului asupra folatului, ducând la creșterea toxicității, cum ar fi forme severe și imprevizibile de mielosupresie și stomatită. Deși acest efect poate fi redus prin administrarea de folinat de calciu, utilizarea concomitentă de protoxid de azot și metotrexat trebuie evitată. Alte medicamente antireumatice În general, în cazul administrării de Metorthrit în asociere cu alte medicamente antireumatice (de exemplu săruri de aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină) nu sunt anticipate creşteri ale efectelor toxice ale metotrexatului. În cazul asocierii metotrexatului cu sulfasalazină poate să crească eficacitatea metotrexatului prin inhibarea sintezei acidului folic de către sulfasalazină, rezultând creşterea riscului de apariţie a reacţiilor adverse, ceea ce s-a observat în cadrul câtorva studii, la un număr redus de pacienţi. Ciclosporină Ciclosporina poate potența eficacitatea și toxicitatea metotrexatului. Există un risc crescut de disfuncție renală. În plus, există o plauzibilitate biologică a imunosupresiei excesive și a complicațiilor asociate acesteia. Teofilină și cafeină Metotrexatul poate determina scăderea clearance-ului teofilinei, de aceea concentraţiile teofilinei trebuie monitorizate în cazul utilizării concomitente cu metotrexatul. Consumul excesiv de băuturi care conţin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi conţinând cafeină, ceai negru) trebuie evitat pe durata tratamentului cu metotrexat, deoarece eficacitatea metotrexatului poate fi redusă prin posibilele interacţiuni între metotrexat şi metilxantine la nivelul receptorilor adenozinici. Leflunomidă Utilizarea metotrexatului în asociere cu leflunomidă poate creşte riscul de pancitopenie. Metotrexatul determină creşterea concentraţiei plasmatice a mercaptopurinelor. De aceea, asocierea acestora poate necesita ajustarea dozelor. Medicamente imunomodulatoare În special în intervenţiile chirurgicale ortopedice în care susceptibilitatea la infecţii este mare, asocierea de metotrexat cu medicamente imunomodulatoare trebuie utilizată cu precauţie. Radioterapie Radioterapia efectuată pe durata tratamentului cu metotrexat poate creşte riscul de necroză a ţesuturilor moi sau celei osoase. Vaccinuri Având în vedere posibilul efect asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate modifica răspunsul la vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice (procedurilor imunologice pentru înregistrarea reacţiilor imune). În timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.3 şi 4.4). 9 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Femeile aflate la vârsta fertilă/ contracepţia la femei Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul terapiei cu metotrexat și trebuie utilizate măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu metotrexat și cel puțin 6 luni după aceea (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea terapiei, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să fie informate cu privire la riscul de malformații asociat cu metotrexatul și trebuie exclusă cu certitudine existența unei sarcini prin luarea de măsuri adecvate, de exemplu un test de sarcină. În timpul tratamentului, testele de sarcină trebuie repetate în funcție de necesitățile clinice (de exemplu, după orice discontinuitate în folosirea măsurilor contraceptive). Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie consiliate cu privire la prevenirea și planificarea sarcinii. Contracepția la bărbați Nu se cunoaște dacă metotrexatul este prezent în spermă. Studiile pe animale au demonstrat că metotrexatul este genotoxic, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra spermatozoizilor nu poate fi exclus în totalitate. Dovezile clinice limitate nu indică un risc crescut de malformații sau avort spontan după expunerea paternă la doze mici de metotrexat (mai puțin de 30 mg/săptămână). Pentru doze mai mari, nu există date suficiente pentru a estima riscurile de malformații sau avort spontan după expunerea paternă. Ca măsuri de precauție, pacienților de sex masculin, activi din punct de vedere sexual, sau partenerelor lor li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive sigure în timpul tratamentului pacientului de sex masculin și timp de cel puțin 6 luni după încetarea tratamentului cu metotrexat. Bărbații nu trebuie să doneze spermă în timpul terapiei cu metotrexat sau timp de 6 luni după întreruperea acesteia. Sarcina Metotrexatul este contraindicat în timpul sarcinii în indicații non-oncologice (vezi pct. 4.3). Dacă apare o sarcină în timpul tratamentului cu metotrexat sau timp de 6 luni după acesta, trebuie oferite recomandări medicale privind riscul de efecte nocive asupra copilului, asociate cu tratamentul, și trebuie efectuate ecografii pentru confirmarea dezvoltării normale a fătului. În studiile pe animale, metotrexatul a prezentat toxicitate pentru reproducere, în special în timpul primului trimestru (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a dovedit a avea efect teratogen pentru om; s-a raportat că a cauzat moartea fătului, avorturi spontane și/sau anomalii congenitale (de exemplu, craniofaciale, cardiovasculare, legate de sistemul nervos central și de extremități). Metotrexatul este un teratogen uman puternic, cu risc crescut de avort spontan, întârziere a creșterii intrauterine și malformații congenitale în cazul expunerii în timpul sarcinii. • Au fost raportate avorturi spontane la 42,5% din femeile gravide expuse la tratamentul cu metotrexat în doze mici (mai puțin de 30 mg/săptămână), comparativ cu o rată de 22,5% raportată la pacientele cu aceeași boală care au fost tratate cu alte medicamente decât metotrexat. • Malformațiile majore au apărut la 6,6% din nou-născuții vii la femeile expuse la tratamentul cu metotrexat în doze mici (mai puțin de 30 mg/săptămână) în timpul sarcinii, comparativ cu aproximativ 4% din nou-născuții vii la pacientele cu aceeași boală tratate cu alte medicamente decât metotrexat. Nu sunt disponibile date suficiente privind expunerea la metotrexat în timpul sarcinii în doze mai mari de 30 mg/săptămână, dar sunt de așteptat rate mai mari ale avorturilor spontane și malformațiilor congenitale. Atunci când administrarea metotrexatului a fost întreruptă înainte de concepție, s-au raportat sarcini normale. Alăptarea 10 Deoarece metotrexatul se excretă în laptele matern şi poate produce reacţii adverse la sugar, tratamentul este contraindicat în timpul perioadei de alăptare (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu metotrexat este absolut necesar în perioada de alăptare, trebuie întreruptă alăptarea înainte de tratament. Fertilitatea Metotrexatul afectează spermatogeneza și ovogeneza și poate scădea fertilitatea. La om, s-a raportat că metotrexatul a cauzat oligospermie, disfuncție menstruală și amenoree. În majoritatea cazurilor, aceste efecte par a fi reversibile după întreruperea tratamentului. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Metorthrit are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În timpul tratamentului pot să apară simptome la nivelul sistemului nervos central (SNC), cum sunt fatigabilitate şi ameţeli. 4.8 Reacții adverse Sinteza profilului de siguranță Apariţia şi severitatea reacţiilor adverse depinde de doză şi frecvenţa administrării de Metorthrit. Totuşi, având în vedere că efectele adverse pot să apară chiar şi la doze mici, este absolut necesar ca medicul să monitorizeze pacienţii cu regularitate, la intervale scurte. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt reversibile dacă sunt recunoscute precoce. Dacă apar astfel de reacţii adverse, doza trebuie redusă sau terapia trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsurile corespunzătoare (vezi pct. 4.9). Terapia cu metotrexat trebuie administrată cu precauţie, sub o evaluare atentă a necesităţii tratamentului şi cu o preocupare crescută privind posibila recidivă a toxicităţii. Lista reacțiilor adverse Frecvenţele din acest tabel sunt definite utilizându-se următoarele convenţii: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Informaţii suplimentare sunt oferite în tabelul următor. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Pot apărea următoarele reacţii adverse: Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Infecţii şi infestări Sepsis, infecţii oportuniste (pot fi letale în unele cazuri), infecţii produse de Cytomegalovir us. În plus, au fost raportate nocardioză, histoplasmoză şi micoză criptococică, herpes simplex diseminat. 11 Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări cardiace Tulburări hematolog ice şi limfatice Pericardită, revărsat pericardic, tamponadă cardiacă. Anemie megaloblastică. Leucopenie, trombocitope- nie, anemie. Pancitopenie, agranulocitoz ă, tulburări hematopoieti ce. Evoluţii severe de deprimare medulară, anemie aplastică, limfadenopatie, tulburări limfoproliferati ve (vezi „descrierea” de mai jos), eozinofilie şi neutropenie. Primele semne ale acestor complicaţii care pun în pericol viaţa sunt febră, durere în gât, ulceraţii orale, simptome asemănătoare gripei, epistaxis şi dermatoragie. Utilizarea metotrexatului trebuie întreruptă imediat dacă numărul celulelor sanguine scade semnificativ. Imunosupresie, hipogamaglobu linemie, anemie, vasculită alergică. Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Reacţii alergice, şoc anafilactic. Agravarea diabetului zaharat. Depresie. 12 Tulburări ale dispoziţiei. Insomnie. Foarte frecvente Frecvente Cefalee, fatigabilitate, somnolenţă. Mai puţin frecvente Vertij, stare de confuzie, crize convulsive. Tulburări ale sistemului nervos Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Encefalopatie/ leucoencefalop atie Dureri, astenie musculară, parestezie/hipo estezie, modificări ale simţului gustativ (gust metalic), convulsii, meningită acută aseptică, meningism, paralizie. Conjunctivită, retinopatie. Epistaxis, hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare. Pneumonie cu Pneumocystis jiroveci şi alte infecţii pulmonare, dispnee, boală pulmonară obstructivă, revărsat pleural. Tulburări oculare Tumori benigne, maligne şi nespecific ate (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări vasculare Tulburări respiratorii , toracice şi mediastina le Tulburări severe de vedere. Hipotensiune arterială, evenimente trombembolice (incluzând tromboză cerebrală şi arterială, tromboflebite, tromboza venelor profunde, tromboza venei retiniene, embolism pulmonar). Faringită, apnee, reacţii de astm bronşic cu tuse, dispnee şi teste anormale ale funcţiei pulmonare. Limfom (a se vedea secţiunea „Descrierea reacţiilor adverse selecţionate” de mai jos). Vasculită (ca simptome toxice severe). Fibroză pulmonară. Complicaţii pulmonare datorate alveolitei interstiţiale/ pneumonită şi decese în relaţie cu acestea (independent de doză şi durata tratamentului cu metotrexat). 13 Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută Simptomele tipice pot fi: stare generală alterată, tuse uscată iritativă, dispnee progresând la dispneea de repaus, dureri toracice, febră. Dacă se suspicionează astfel de complicaţii se întrerupe administrarea de metotrexat imediat şi trebuie excluse infecţiile (inclusiv pneumonia). Diaree (în special în cursul primelor 24-48 ore după administrarea metotrexatului. Enterită, melenă, gingivită, malabsorbţie. Hematemeză, megacolon toxic. Ulceraţii şi hemoragii la nivelul tractului gastro- intestinal. Hepatită acută şi hepatotoxicitate. Apariţia steatozei, fibrozei şi cirozei hepatice (apar frecvent chiar dacă se face monitorizarea regulată a valorilor Reactivarea hepatitei cronice, degenerare acută hepatică, insuficienţă hepatică. Mai mult, s-au remarcat hepatită cu 14 Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobilia re Pierderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături, dureri abdominale, inflamaţii şi ulceraţii ale mucoasei bucale şi faringiene (în special în cursul primelor 24- 48 ore după administrarea metotrexatu- lui), stomatită, dispepsie. Creşterea valorilor enzimelor hepatice (ALAT, ASAT, fosfataza alcalină şi bilirubină). Rare Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută herpes simplex şi insuficienţă hepatică (a se vedea secţiunea despre biopsia hepatică de la pct. 4.4). Paronichie acută, furunculoză, telangiectazii, hidradenită. Accentuarea pigmentării unghiilor, onicoliză, peteşii, echimoze, eritem multiform, erupţii eritematoase cutanate Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente normale ale enzimelor hepatice). Scăderea albuminelor serice. Exantem, eritem, prurit. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări Urticarie, fotosensibiliz are, accentuarea pigmentării tegumentelor, căderea părului, vindecare anormală a rănilor, creşterea nodulilor reumatici, herpes zoster, leziuni dureroase la nivelul plăcii psoriazice (leziunile psoriazice se pot exacerba datorită radiaţiilor UV pe parcursul tratamentului concomitent cu metotrexat (vezi de asemenea pct. 4.4), reacţii toxice severe, vasculită, erupţii herpetiforme pe tegumente, sindrom Stevens Johnson, necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell). Artralgii, 15 Fracturi de stres. Descuamarea pielii/dermatită exfoliativă Osteonecroza Cu frecvenţă necunoscută maxilarului (tulburări secundare până la limfoproli- ferative). Necroză la locul injectării. Edem. musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administra re Tulburări ale aparatului genital şi sânului Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente mialgii, osteoporoză. Rare Foarte rare Insuficienţă renală, oligurie, anurie, azotemie. Inflamaţii şi ulceraţii ale vezicii urinare (posibil cu hematurie), disurie. După administrarea intramuscular ă a metotrexatulu i la locul de injectare pot apărea reacţii adverse locale (senzaţie de arsură) sau afectarea ţesuturilor (formarea de abcese sterile, distrugerea ţesutului adipos). Inflamaţii şi ulceraţii ale vaginului. Oligospermie, tulburări ale menstruaţiei. Proteinurie. Febră. Administrarea subcutanată a metotrexatului arată toleranţă locală bună. Până în prezent s-au observat numai reacţii locale uşoare care s-au redus pe parcursul tratamentului. Scăderea libidoului, impotenţă, secreţii vaginale, infertilitate, ginecomastie. Descrierea reacțiilor adverse selecționate Limfom/tulburări limfoproliferative: s-au raportat cazuri individuale de limfom și alte tulburări limfoproliferative care au dispărut în unele cazuri după întreruperea tratamentului cu metotrexat. Gradul şi forma severităţii reacţiilor adverse depind de doză şi de frecvenţa administrării. Prin urmare, deoarece reacţiile adverse severe pot apărea şi la doze mici, este absolut necesar ca pacienţii să fie monitorizaţi de către medic la intervale scurte de timp. Atunci când metotrexatul este administrat intramuscular, reacţiile adverse locale (senzaţie de arsură) sau afectarea ţesuturilor locale (formarea de abcese sterile sau distrugerea ţesutului adipos) se pot manifesta frecvent. Administrarea subcutanată a metotrexatului este de obicei bine tolerată local. Pe parcursul tratamentului s-au observat numai reacţii cutanate locale uşoare ce s-au redus în intensitate. 16 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome ale supradozajului a) Efectul toxic al metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic şi gastrointestinal. Simptomele includ leucopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie, supresie a măduvei osoase, mucozită, stomatită, ulceraţii ale cavităţii bucale, greaţă, vărsături, ulceraţii gastrointestinale şi sângerări gastrointestinale. Unii pacienţi nu au prezentat semne de supradozaj. Există raportări privind decese datorate sepsisului, şocului septic, insuficienţei renale şi anemiei aplastice. Tratamentul supradozajului b) Folinatul de calciu constituie antidotul specific pentru neutralizarea efectelor toxice ale metotrexatului. În cazul unui supradozaj accidental, o doză de folinat de calciu egală cu sau mai mare decât doza nocivă de metotrexat, trebuie administrată intravenos sau intramuscular în decurs de o oră, continuându-se apoi până ce concentraţia serică de metotrexat ajunge sub valoarea de 10-7 mol/l. În cazul unei supradoze masive, poate fi necesară hidratarea şi alcalinizarea urinii pentru a preveni precipitarea metotrexatului şi/sau a metaboliţilor săi în tubii renali. S-a demonstrat că nici hemodializa, nici dializa peritoneală nu au îmbunătăţit eliminarea metotrexatului. S-a raportat că se poate realiza un clearance eficace al metotrexatului prin hemodializa acută, intermitentă, utilizându-se dializorul cu flux înalt. La pacienţii cu artrită reumatoidă, poliartrită juvenilă idiopatică, artrită psoriazică sau psoriazis vulgar, administrarea de acid folic sau folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului (simptomele gastrointestinale, inflamaţia mucoasei bucale, căderea părului şi creşterea valorilor enzimelor hepatice) (vezi pct. 4.5). Înainte de a utiliza medicamente cu acid folic, este recomandată monitorizarea concentraţiei vitaminei B12, deoarece acidul folic poate masca existenţa unei deficienţe de vitamină B12, în special la adulţii cu vârsta peste 50 ani. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: agenți antitumorali și imunomodulatori, alte imunosupresoare. Codul ATC: L04AX03 Metotrexatul este un antagonist al acidului folic, care aparţine clasei de medicamente citotoxice cunoscute sub numele de antimetaboliţi. Acesta acţionează prin inhibarea competitivă a enzimei dihidrofolat-reductază, inhibând astfel sinteza de ADN. Nu s-a stabilit încă dacă eficacitatea metotrexatului în tratamentul psoriazisului, artritei psoriazice şi poliartritei cronice se datorează unui efect antiinflamator sau unuia imunosupresiv, precum şi măsura în care creşterea concentraţiei extracelulare a adenozinei, indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamaţie, contribuie la aceste efecte. 17 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbţie După administrarea pe cale orală, metotrexatul este absorbit din tractul gastro-intestinal. Când se administrează doze reduse (7,5 mg/m2 până la 80 mg/m2 suprafaţă corporală), valoarea medie a biodisponibilităţii este de aproximativ 70%, deşi sunt posibile variaţii inter-individuale şi intra- individuale semnificative (25%-100%). Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 1-2 ore. Valorile biodisponibilităţii în cazul administrării subcutanate, intravenoase şi intramusculare sunt similare. Distribuţie Aproximativ 50% din metotrexat se leagă de proteinele plasmatice. În urma distribuirii în ţesuturile organismului, se regăsesc concentraţii mari în ficat, rinichi şi splină sub formă de poliglutamaţi, care pot persista timp de mai multe săptămâni sau luni. Când se administrează doze mici, metotrexatul trece în fluide în cantităţi minime; în cazul dozelor mari (300 mg/kg greutate corporală), s-au constatat în fluide concentraţii de 4 şi 7g/ml. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 6-7 ore şi prezintă un grad semnificativ de variabilitate (3-17 ore). Timpul de înjumătăţire poate fi prelungit de până la 4 ori faţă de cel normal. Timpul de înjumătăţire plasmatică poate fi de până la 4 ori mai mare faţă de valoarea sa normală la pacienţii care prezintă un “al treilea spaţiu” de distribuţie (revărsat pleural, ascită). Metabolizare Aproximativ 10% din metotrexatul administrat este metabolizat la nivel intrahepatic. Metabolitul principal este 7-hidroximetotrexat. Eliminare Excreţia are loc în cea mai mare parte sub formă nemodificată, în special pe cale renală prin filtrare glomerulară şi secreţie activă în tubii proximali. Aproximativ 5-20% din metotrexat şi 1-5% din 7- hidroximetotrexat se elimină pe cale biliară. Există un circuit enterohepatic accentuat. În caz de insuficienţă renală eliminarea este întârziată semnificativ. Nu este cunoscut gradul de afectare al eliminării în caz de insuficienţă hepatică. Metotrexatul traversează bariera placentară la şobolani şi maimuţe. 5.3 Date preclinice de siguranță Toxicitate cronică Studiile cu privire la toxicitatea cronică efectuate la şoareci, şobolani şi câini au relevat efecte toxice cum sunt leziuni gastrointestinale, mielosupresie şi hepatotoxicitate. Potenţial mutagen şi carcinogen În studiile pe termen lung desfăşurate la şobolani, şoareci şi hamsteri nu s-a evidenţiat potenţial tumorigen pentru metotrexat. Metotrexatul induce mutaţii genetice şi cromozomiale atât in vitro cât şi in vivo. Se presupune că metotrexatul are efecte mutagene la om. Toxicitate asupra funcţiei de reproducere S-a evidenţiat că utilizarea metotrexatului are efecte teratogene la patru specii de animale (şobolan, şoarece, iepure, pisică). Testele efectuate pe maimuţe Rhesus au evidenţiat malformaţii care nu sunt similare cu cele de la om. 18 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Clorură de sodiu Hidroxid de sodiu Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilități În absenţa unor studii privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate După ambalarea pentru comercializare - 2 ani După prima deschidere - se utilizează imediat. Vezi pct. 6.6. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu un blister din PVC/Al cu o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 1 ml, care conţine 0,75 ml soluţie injectabilă şi un ac steril pentru injecţie, pentru administrare subcutanată. Cutie cu 4 blistere din PVC/Al cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 1 ml, care conţine 0,75 ml soluţie injectabilă şi 4 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare subcutanată. Cutie cu 5 blistere din PVC/Al cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 1 ml, care conţine 0,75 ml soluţie injectabilă şi 5 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare subcutanată. Cutie cu un blister din PVC/Al cu o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 1 ml, care conţine 1 ml soluţie injectabilă şi un ac steril pentru injecţie, pentru administrare subcutanată. Cutie cu 4 blistere din PVC/Al cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 1 ml, care conţine 1 ml soluţie injectabilă şi 4 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare subcutanată. Cutie cu 5 blistere din PVC/Al cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 1 ml, care conţine 1 ml soluţie injectabilă şi 5 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare subcutanată. Cutie cu un blister din PVC/Al cu o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 2,25 ml, care conţine 1,5 ml soluţie injectabilă şi un ac steril pentru injecţie, pentru administrare subcutanată. Cutie cu 4 blistere din PVC/Al cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 2,25 ml, care conţine 1,5 ml soluţie injectabilă şi 4 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare subcutanată. Cutie cu 5 blistere din PVC/Al cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 2,25 ml, care conţine 1,5 ml soluţie injectabilă şi 5 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare subcutanată. Cutie cu un blister din PVC/Al cu o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 2,25 ml, care conţine 2 ml soluţie injectabilă şi un ac steril pentru injecţie, pentru administrare subcutanată. Cutie cu 4 blistere din PVC/Al cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 2,25 ml, care conţine 2 ml soluţie injectabilă şi 4 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare subcutanată. Cutie cu 5 blistere din PVC/Al cu câte o seringă preumplută din sticlă incoloră, cu capacitatea de 2,25 ml, care conţine 2 ml soluţie injectabilă şi 5 ace sterile pentru injecţie, pentru administrare subcutanată. 19 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Modalitatea de manipulare şi îndepărtare trebuie să corespundă celor pentru alte medicamente citotoxice, în conformitate cu cerinţele locale. Personalul medical aflat în cursul sarcinii nu trebuie să manipuleze şi/sau să administreze Metorthrit. Metorthrit este de unică folosinţă. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie îndepărtată. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale privind agenţii citotoxici. 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ S.C. Rompharm Company S.R.L. Str. Eroilor nr. 1A, Otopeni 075100, Jud. Ilfov România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 14256/2022/01-12 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Ianuarie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2022 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 20