1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14108/2021/01-14 Anexa 2 14109/2021/01-14 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Vezimed 5 mg comprimatefilmate Vezimed 10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Vezimed 5 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine succinat de solifenacin 5 mg, corespunzând la solifenacin 3,8 mg. Vezimed 10 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine succinat de solifenacin 10 mg, corespunzând la solifenacin 7,5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Vezimed 5 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu diametrul de 6 mm. Vezimed 10 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roșie, cu diametrul de 8 mm 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul simptomatic al incontinenţei urinare şi/sau frecvenţei crescute şi urgenţei micţiunilor, aşa cum pot apărea la pacienţii cu sindromul vezicii urinare hiperactive. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Adulţi, inclusiv vârstnici Doza recomandată este de 5 mg succinat de solifenacin o dată pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută la 10 mg succinat de solifenacin o dată pe zi. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea utilizării Vezimed la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Din acest motiv, Vezimed nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi. Pacienţi cu insuficienţă renală 2 Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance creatinină >30 ml/minut). Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă (clearance creatinină ≤30 ml/minut) şi nu li se va administra o doză mai mare de 5 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Pacienţi cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) vor fi trataţi cu precauţie şi nu li se va administra o doză mai mare de 5 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Inhibitori potenţi ai citocromului P450 3A4 Doza maximă de Vezimed trebuie limitată la 5 mg pe zi în cazul administrării concomitente cu ketoconazol sau alţi inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 în doze terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol (vezi pct. 4.5). Mod de administrare Vezimed trebuie administrat oral, iar comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu lichide. Poate fi administrat cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 - Administrarea solifenacin este contraindicat la pacienţii cu retenţie urinară, tulburări gastro- intestinale severe (incluzând megacolonul toxic), miastenia gravis sau glaucom cu unghi îngust şi pacienţi cu risc pentru aceste afecţiuni. - Pacienţi cărora li se efectuează şedinţe de hemodializă (vezi pct. 5.2). - Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2). - Pacienţi cu insuficienţă renală severă sau cu insuficienţă hepatică moderată, care urmează tratament cu un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4, de exemplu ketoconazol (vezi pct.4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Înainte de iniţierea tratamentului cu Vezimed, trebuie evaluate alte cauze ale micţiunilor frecvente (insuficienţă cardiacă sau boală renală). În caz de infecţie urinară, se va iniţia un tratament antibacterian adecvat. Vezimed se administrează cu precauţie la pacienţii cu: - obstrucţie subvezicală semnificativă clinic cu risc de retenţie urinară. - tulburări obstructive gastro-intestinale. - risc de motilitate gastro-intestinală scăzută. - insuficienţă renală severă (clearance al creatininei ≤30 ml/minut; vezi pct. 4.2 şi 5.2) iar dozele nu vor depăşi 5 mg la aceşti pacienţi. - insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh de la 7 la 9; vezi pct. 4.2 şi 5.2) iar dozele nu vor depăşi 5 mg la aceşti pacienţi. - administrare concomitentă a unui inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4, de exemplu ketoconazol (vezi pct. 4.2 şi 4.5). - hernie hiatală/reflux gastroesofagian şi/sau tratament concomitent cu medicamente care pot determina exacerbarea esofagitei (cum sunt bisfosfonaţi) - neuropatie vegetativă autonomă. Prelungirea intervalului QT şi apariţia torsadei vârfurilor au fost observate la pacienţii cu factori de risc, cum sunt sindromul QT prelungit preexistent şi hipopotasemie. Siguranţa şi eficacitatea nu au fost încă stabilite la pacienţii cu hiperactivitate a detrusorului de 3 etiologie neurogenă. La unii pacienţi în tratament cu succinat de solifenacin a fost raportat angioedem cu obstrucţia căilor respiratorii. În cazul apariţiei angioedemului, tratamentul cu succinat de solifenacin trebuie întrerupt şi trebuie iniţiat un tratament adecvat şi/sau trebuie luate măsurile terapeutice necesare. La unii pacienţi în tratament cu succinat de solifenacin a fost raportată o reacţie anafilactică. La pacienţii la care apar reacţii anafilactice, tratamentul cu succinat de solifenacin trebuie întrerupt şi trebuie iniţiat un tratament adecvat şi/sau trebuie luate măsurile terapeutice necesare. Efectul maxim al Vezimed poate fi determinat după cel puţin 4 săptamâni de tratament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacologice Tratamentul concomitent cu alte medicamente cu proprietăţi anticolinergice poate accentua efectele terapeutice şi reacţiile adverse. Se va aloca un interval de aproximativ o săptămână după întreruperea tratamentului cu Vezimed, înainte de începerea altui tratament anticolinergic. Efectul terapeutic al solifenacinului poate fi redus prin administrarea concomitentă a agoniştilor receptorilor colinergici. Solifenacinul poate reduce efectul medicamentelor care stimulează motilitatea tractului gastro- intestinal, cum sunt metoclopramida şi cisaprida. Interacţiuni farmacocinetice Studiile in vitro au demonstrat că, la concentraţii terapeutice, solifenacinul nu inhibă izoenzimele microzomale hepatice CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4. Ca urmare, nu este probabil ca solifenacinul să influenţeze clearance-ul medicamentelor metabolizate de aceste enzime CYP. Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii solifenacinului Solifenacinul este metabolizat de izoenzima CYP3A4. Administrarea concomitentă de ketoconazol (200 mg pe zi), un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4, a dus la dublarea valorii ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a solifenacinului, în timp ce administrarea de ketoconazol la doza de 400 mg pe zi, a dus la triplarea valorii ASC a solifenacinului. Astfel, doza maximă de Vezimed trebuie redusă la 5 mg, în cazul administrării simultane cu ketoconazol sau a altor inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol) în doze terapeutice (vezi pct. 4.2). Tratamentul simultan cu solifenacin şi un inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4 este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică moderată. Efectele inducţiei enzimatice asupra farmacocineticii solifenacinului şi a metaboliţilor săi nu au fost studiate, ca şi efectele asupra afinităţii crescute pentru substratele CYP3A4 în urma expunerii la solifenacin. Deoarece solifenacinul este metabolizat de CYP3A4, există posibilitatea interacţiunilor cu substratele cu afinitate mai mare faţă de CYP3A4 (de exemplu, verapamil, diltiazem) şi inductori ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină). Efectul solifenacinului asupra farmacocineticii altor medicamente Contraceptivele orale Administrarea Vezimed nu a demonstrat interacţiuni între solifenacin şi contraceptivele orale combinate (etinil estradiol/levonorgestrel). Warfarina Administrarea Vezimed nu a influenţat farmacocinetica R-warfarinei sau S-warfarinei şi efectul acestora asupra timpului de protrombină. 4 Digoxina Administrarea Vezimed nu are efect asupra farmacocineticii digoxinei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcină Nu există date disponibile cu privire la femeile care au devenit gravide în timpul tratamentului cu solifenacin. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe asupra fertilităţii, dezvoltării embrionare şi fetale sau asupra naşterii (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Ca urmare, se recomandă precauţie în cazul administrării la gravide. Alăptare La om, nu există date despre eliminarea solifenacinului în laptele matern. La şoarece, solifenacin şi/sau metaboliţii săi au fost eliminaţi în lapte, determinând o incapacitate a puilor de a supravieţui, dependentă de doză (vezi pct. 5.3). Ca urmare, utilizarea Vezimed trebuie evitată în timpul alăptării. Fertilitatea Nu există date privitoare la fertilitate. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Similar altor anticolinergice, solifenacinul poate să determine vedere înceţoşată şi, mai puţin frecvent, somnolenţă şi fatigabilitate (vezi pct. 4.8. Reacţii adverse), influenţând negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumat al profilului de siguranţă Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinului, Vezimed poate produce reacţii adverse anticolinergice de intensitate (în general) uşoară până la moderată. Frecvenţa reacţiilor adverse anticolinergice este dependentă de doză. Cea mai frecventă reacţie adversă raportată la solifenacin este xerostomia. Aceasta a apărut la 11% dintre pacienţii trataţi cu 5 mg o dată pe zi şi la 22% dintre pacienţii trataţi cu 10 mg o dată pe zi, comparativ cu 4% în cazul pacienţilor la care s-a administrat placebo. Severitatea xerostomiei a fost în general uşoară şi nu a dus decât ocazional la întreruperea tratamentului. În general, complianţa la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) şi aproximativ 90% dintre pacienţii trataţi cu solifenacin au încheiat perioada de 12 săptămâni de tratament a studiului. Lista reacţiilor adverse, în format tabular Clasificarea medDRA pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥1/10 Frecvente ≥1/100 şi <1/10 Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100 Rare ≥1/10000 şi <1/1000 Foarte rare <1/10000 Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi determinată din datele disponibile) Infecţii şi infestări Infecţii ale tractului urinar, cistite 5 Tulburări ale sistemului imunitar reacţie anafilactică* Tulburări metabolice şi de nutriţie Scădere a apetitului alimentar*, hiperpotasemie* Tulburări psihice Halucinaţii* , stare confuzională * Delir* Tulburări ale sistemului nervos Somnolenţă, disgeuzie Ameţeli*, Cefalee* Tulburări oculare Vedere înceţoşată Xeroftalmie Glaucom* Tulburări cardiace Torsada vârfurilor *, Prelungirea intervalului QT determinată pe ECG Fibrilație atrială, Palpitații, Tahicardie Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Uscăciune a mucoasei nazale Disfonie* Tulburări gastro- intestinale Xerostom ie Constipaţie, greaţă, dispepsie, durere abdominală Boală de reflux gastroesofa gian, uscăciune a gâtului Obstrucţi e a colonului, împăstare a materiilor fecale, Vărsături* Ileus*, disconfort abdominal* Tulburări hepatobiliar e tulburări hepatice*, teste anormale ale funcţiei hepatice* Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Xerodermie Prurit*, erupţie cutanată tranzitorie* Eritem polimorf*, urticarie*, angioedem* Dermatită exfoliativă* Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Slăbiciune musculară* Tulburări renale şi ale căilor urinare Dificultăţi micţionale Retenţie urinară Insuficienţă renală* 6 Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Fatigabilitat e Edeme periferice *observate în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucureşti 011478- RO, Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome Supradozajul cu solifenacin succinat poate determina, posibil, efecte anticolinergice severe. Cea mai mare doză de succinat de solifenacin utilizată accidental la un pacient a fost de 280 mg într-o perioadă de 5 ore, ceea ce a determinat tulburări ale statusului mintal, care nu au necesitat spitalizare. Tratament În cazul supradozajului cu succinat de solifenacin, pacientul trebuie tratat cu cărbune activat. Lavajul gastric poate fi util în perioada primei ore după supradozaj, dar inducerea vărsăturilor nu trebuie efectuată. Ca şi în cazul altor anticolinergice, simptomele pot fi tratate astfel: - Efectele anticolinergice severe la nivelul sistemului nervos central, cum sunt halucinaţii sau excitaţie intensă, pot fi tratate cu fizostigmină sau carbacol. - Convulsiile şi excitaţiile intense: tratament cu benzodiazepine. - Insuficienţa respiratorie: instituirea respiraţiei artificiale. - Tahicardia: tratament cu beta-blocante. - Retenţia urinară: cateterizare urinară. - Midriaza: tratament cu pilocarpină picaturi oculare şi/sau amplasarea pacientului în cameră obscură. Ca şi în cazul altor antimuscarinice, în caz de supradozaj, o atenţie deosebită trebuie acordată pacienţilor cu risc cunoscut de prelungire a intervalului QT (adică hipopotasemie, bradicardie şi administrare concomitentă de medicamente cu acţiune cunoscută de prelungire a intervalului QT) şi cu boli cardiace preexistente relevante (adică ischemie miocardică, aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente urologice medicamente pentru frecvenţa urinară şî incontinenţă, codul ATC: G04BD08. 7 Mecanism de acţiune Solifenacinul este un antagonist competitiv, specific, al receptorilor colinergici. Vezica urinară este inervată de sistemul nervos parasimpatic colinergic. Acetilcolina contractă muşchiul neted detrusor prin receptorii muscarinici, dintre care subtipul M 3 este predominant implicat. Studiile farmacologice in vitro şi in vivo indică faptul că solifenacinul este un antagonist competitiv al subtipului M 3 de receptori muscarinici. În plus, solifenacinul îşi demonstrează antagonismul specific faţă de receptorii muscarinici prin afinitatea deosebit de scăzută sau chiar lipsa afinităţii pentru diferiţi alţi receptori şi canale ionice testate. Efecte farmacodinamice Tratamentul cu succinat de solifenacin în doze zilnice de 5 mg şi 10 mg a fost studiat în multiple studii clinice dublu orb, randomizate, controlate, efectuate la barbaţi şi femei cu vezică hiperactivă. După cum reiese din tabelul de mai jos, ambele doze, de 5 mg şi 10 mg succinat de solifenacin au determinat îmbunătăţiri semnificative statistic din punct de vedere al criteriilor de evaluare finale principale şi secundare, comparativ cu placebo. Eficacitatea a fost observată din prima săptămână de tratament şi s-a stabilizat după 12 săptămâni. Un studiu deschis pe termen lung a demonstrat că eficacitatea s-a menţinut timp de cel puţin 12 luni. După 12 săptămâni de tratament, aproximativ 50% dintre pacienţii care au prezentat incontinenţă urinară înainte de tratament nu au mai prezentat episoade de incontinenţă urinară şi, în plus, 35% dintre pacienţi au prezentat o frecvenţă micţională de sub 8 micţiuni pe zi. Evaluarea tratamentului simptomelor vezicii urinare hiperactive rezultă şi dintr-o serie de indicatori ai calităţii vieţii, cum sunt: percepţia generală a stării de sănătate, impactul incontinenţei urinare, limitări ale activităţii profesionale, limitări fizice, limitări sociale, emoţii, severitate a simptomelor, evaluarea severităţii şi raportul somn/energie. Rezultatele (date totale) a 4 studii controlate, de fază 3, cu tratament cu durata de 12 săptămâni Placebo Succinat de solifenacin 5 mg o dată pe zi Succinat de solifenacin 10 mg o dată pe zi Tolterodină 2 mg de două ori pe zi Număr de micţiuni în 24 de ore Valoare medie iniţială11,9 12,111,912,1 Valoarea medie a 1,4 2,32,71,9 faţă de valoarea iniţială % modificare faţă de 12% 19%23%16% valoarea iniţială n 1138 5521158250 valoarea p* <0,001<0,0010,004 Număr episoade de urgenţă micţională în 24 de ore Valoare medie iniţială6,3 5,96,25,4 Valoarea medie a 2,0 2,93,42,1 faţă de valoarea iniţială % modificare faţă de 32% 49%55%39% valoarea iniţială n valoarea p* 1124 548 <0,001 1151 <0,001 250 0,031 Număr episoade de incontinenţă urinară în 24 de ore Valoare medie iniţială2,9 2,62,92,3 Valoarea medie a 1,1 1,51,81,1 faţă de valoarea iniţială % modificare faţă de 38% 58%62%48% valoarea iniţială n 781 314778157 valoarea p* <0,001<0,0010,009 8 Număr episoade de nicturie în 24 de ore Valoare medie iniţială1,8 2,01,81,9 Valoarea medie a 0,4 0,60,60,5 faţă de valoarea iniţială % modificare faţă de 22% 30%33%26% valoarea iniţială n 1005 4941035232 valoarea p* 0,025<0,0010,199 Volumul de urină eliberat per micţiune Valoare medie iniţială166 ml 146 ml163 ml147 ml Valoarea medie a 9 ml 32 ml43 ml24 ml faţă de valoarea iniţială % modificare faţă de 5% 21%26%16% valoarea iniţială n 1135 5521156250 valoarea p* <0,001<0,001<0,001 Număr de absorbante utilizate în 24 de ore Valoare medie iniţială3,0 2,82,72,7 Valoarea medie a 0,8 1,31,31,0 faţă de valoarea iniţială % modificare faţă de 27% 46%48%37% valoarea iniţială n 238 236242250 valoarea p* <0,001<0,0010,010 Notă: În 4 dintre studiile pivot a fost utilizat succinat de solifenacin 10 mg şi placebo. În 2 dintre cele 4 studii a fost utilizat, de asemenea, succinat de solifenacin 5 mg, iar în unul dintre studii s-a inclus administrarea de tolterodină 2 mg de două ori pe zi. Nu au fost evaluaţi în fiecare studiu individual toţi parametri şi grupurile de tratament. Prin urmare, este posibil ca numerele de pacienţi prezentate să fie diferite per parametru şi grup de tratament. * valoarea p pentru comparaţia pe perechi cu placebo. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea comprimatelor cu succinat de solifenacin, concentraţia plasmatică maximă de solifenacin (C max ) este atinsă după 3 până la 8 ore. t max este independent de doză. C max şi aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) cresc proporţional cu doza, în intervalul de doze cuprinse între 5 şi 40 mg . Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 90%. Ingestia de alimente nu influenţează C max şi ASC ale solifenacinului. Distribuţie Volumul aparent de distribuţie al solifenacinului în urma administrării intravenoase este de aproximativ 600 l. Solifenacinul se leagă în proporţie mare (aproximativ 98%) de proteinele plasmatice, în principal de α1-glicoproteina acidă. Metabolizare Solifenacinul este metabolizat extensiv în ficat, în principal de citocromul P450 3A4 (CYP3A4). Totuşi, există şi căi de metabolizare alternative, care pot contribui la metabolizarea solifenacinului. Clearance-ul sistemic al solifenacinului este de aproximativ 9,5 l/oră şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al solifenacinului este de 45-68 ore. După administrarea orală, în afară de solifenacin, au fost identificaţi în plasmă un metabolit farmacologic activ (4R-hidroxisolifenacin) şi trei metaboliţi inactivi (N- solifenacin glucuronoconjugat, N-oxid solifenacin şi 4R-hidroxi-N-oxid 9 solifenacin). Eliminare După administrarea dozei unice de 10 mg solifenacin marcat cu 14 C, aproximativ 70% din radioactivitate a fost depistată în urină şi 23% în materiile fecale, după 26 de zile. În urină, aproximativ 11% din radioactivitate este regăsită sub formă de substanţă activă nemodificată, aproximativ 18% ca metabolit N- oxid, 9% ca metabolit 4R-hidroxi-N-oxid şi 8% ca metabolit 4R- hidroxi (metabolit activ). Linearitate/non-linearitate Farmacocinetica este liniară în intervalul dozelor terapeutice. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Studiile efectuate la vârstnici indică faptul că expunerea la solifenacin, exprimată ca ASC, după administrarea de succinat de solifenacin (5 mg şi 10 mg, o dată pe zi) a fost similară la vârstnicii sănătoşi (65-80 ani) şi tineri sănătoşi (sub 55 ani). La vârstnici, viteza medie a absorbţiei, exprimată ca t max , a fost uşor redusă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost cu aproximativ 20% mai lung. Aceste mici diferenţe au fost considerate nesemnificative clinic. Farmacocinetica solifenacinului nu a fost evaluată la copii şi adolescenţi. Sex Farmacocinetica solifenacinului nu este influenţată de sex. Rasă Farmacocinetica solifenacinului nu este influenţată de rasă. Insuficienţă renală ASC şi C max ale solifenacinului la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată nu au fost semnificativ diferite de cele ale voluntarilor sănătoşi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei ≤30 ml/minut), expunerea la solifenacin a fost semnificativ mai mare comparativ cu grupul de control, cu creşteri ale C max cu aproximativ 30%, ASC cu mai mult de 100% şi t ½ cu mai mult de 60%. A fost observată o relaţie statistic semnificativă între clearance-ul creatininei şi clearance-ul solifenacinului. Farmacocinetica la pacienţi la care se efectuează şedinţe de hemodializă nu a fost încă studiată. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh de la 7 la 9), C max nu este modificată, ASC este crescută cu 60% iar t ½ se dublează. Farmacocinetica solifenacinului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu a fost încă studiată. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice bazate pe studii convenţionale de siguranţă famacologică, toxicitate după doze repetate, fertilitate, dezvoltare embrio-fetală, genotoxicitate şi potenţial carcinogen, nu relevă riscuri speciale pentru om. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală efectuate la şoarece, tratamentul cu solifenacin administrat femelei în timpul alăptării a determinat, dependent de doză, o rată de supravieţuire postpartum mai mică, scădere în greutate a puilor şi dezvoltare fizică încetinită, la valori ale dozelor relevant clinic. La șoarecii tineri tratați cu doze care determină un răspuns farmacologic, începând cu ziua 10, respectiv 21 de la naștere, s-a observant o mortalitate crescută dependentă de doză și fără antecedente clinice, ambele 10 grupuri având o mortalitate mai mare decât șoarecii adulți. La șoarecii tineri tratați începând cu ziua 10 după naștere, expunerea plasmatică a fost mai mare decât la șoarecii adulți; începând cu ziua 21 postnatală, expunerea sistemică a fost comparabilă cu cea a șoarecilor adulți. Nu se cunosc implicațiile clinice ale mortalității crescute la șoarecii tineri. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Dioxid de siliciu anhidru coloidal Stearat de magneziu Hipromeloză Macrogol 400 Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E 172) (doar comprimatele de 5 mg) Oxid roşu de fer (E 172) (doar comprimatele de 10 mg 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită precauţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Comprimatele filmate sunt ambalate în blistere transparente din PVC-PVdC/Al sau blistere din Al/Al. Mărimi de ambalaj: Cutie cu 10, 20, 30, 50, 60, 90 sau 100 de comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medochemie Ltd 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol Cipru 11 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14108/2021/01-14 14109/2021/01-14 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Mai 2017 Data ultimei reȋnnoiri a autorizației: Septembrie 2021 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Septembrie 2021