AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14323/2022/01-02-03-04 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Azibiot 40 mg/ml pulbere pentru suspensie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 ml suspensie orală conține azitromicină 40 mg (sub formă de dihidrat de azitromicină). Excipienți cu efect cunoscut 1 ml suspensie orală conține zahăr 773,24 mg și sodiu 1,47 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru suspensie orală Pulbere de culoare albă sau aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Azibiot este indicat în tratamentul următoarelor infecții bacteriene cu microorganisme sensibile la azitromicină (vezi pct. 4.4 și 5.1): - - - - - - sinuzită bacteriană acută (diagnosticată în mod adecvat) otită medie bacteriană acută (diagnosticată în mod adecvat) faringită, amigdalită exacerbarea acută a bronșitei cronice (diagnosticată în mod adecvat) pneumonie comunitară, forme ușoare până la moderat-severe infecții ale pielii şi ţesuturilor moi, forme ușoare până la moderat-severe, de exemplu foliculită, celulită, erizipel uretrită și cervicită cu Chlamydia trachomatis, forme necomplicate. - Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice oficiale cu privire la utilizarea adecvată a antibioticelor. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Azibiot trebuie administrat în priză unică zilnică. Durata tratamentului pentru diferite afecțiuni infecțioase este indicată mai jos. Copii și adolescenți cu greutate corporală de 45 kg sau peste, adulți și vârstnici: Doza totală este de 1500 mg, administrată în prize unice zilnice a 500 mg, timp de 3 zile. Alternativ, aceeași doză totală (1500 mg) poate fi administrată într-o perioadă de 5 zile, în doză unică a 500 mg în prima zi, apoi în doză unică zilnică a 250 mg în zilele 2 până la 5. 1 În cazul uretritei și cervicitei necomplicate cu Chlamydia trachomatis, doza orală este de 1000 mg, în priză unică. Copii și adolescenți cu greutate corporală sub 45 kg: Doza totală la copii este de 30 mg/kg greutate corporală, administrată în prize zilnice unice a 10 mg/kg greutate corporală timp de 3 zile, sau timp de 5 zile, cu doză inițială unică de 10 mg/kg greutate corporală în prima zi, urmată de doze zilnice unice de 5 mg/kg greutate corporală în următoarele 4 zile, conform tabelului următor. Azibiot 40 mg/ml pulbere pentru suspensie orală Greutatea corporală (kg) 10 kg 12 kg 14 kg 16 kg 17 – 25 kg 26 – 35 kg 36 – 45 kg > 45 kg Tratament de 3 zile Tratament de 5 zile Ziua 1-3 10 mg/kg/zi Ziua 1 10 mg/kg/zi Ziua 2-5 5 mg/kg/zi 2,5 ml 3 ml 3,5 ml 4 ml 5 ml 7,5 ml 10 ml 12,5 ml 2,5 ml 3 ml 3,5 ml 4 ml 5 ml 7,5 ml 10 ml 12,5 ml 1,25 ml 1,5 ml 1,75 ml 2 ml 2,5 ml 3,75 ml 5 ml 6,25 ml Cantitate per flacon 15 ml 15 ml 15 ml 15 ml 15 ml 22,5 ml 30 ml 37,5 ml Doza pentru tratamentul faringitei cauzate de Streptococcus pyogenes este o excepție: în tratamentul faringitei cauzate de Streptococcus pyogenes, s-a dovedit că azitromicina este eficace dacă se administrează la copii sub forma unei doze unice zilnice de 10 mg/kg greutate corporală sau de 20 mg/kg greutate corporală, timp de 3 zile, cu doze zilnice maxime a 500 mg. În cazul administrării acestor doze a fost observat un efect clinic comparabil, chiar dacă eradicarea bacteriană a fost mai semnificativă la doza zilnică de 20 mg/kg greutate corporală. De regulă, penicilina este medicamentul de elecție în tratamentul faringitei cauzate de Streptococcus pyogenes și în profilaxia reumatismului articular acut ulterior. Pacienți vârstnici La vârstnici, azitromicina este utilizată în aceleași doze ca și la pacienții adulți. Deoarece vârstnicii pot fi pacienți cu afecțiuni proaritmogene curente, se recomandă prudență deosebită, din cauza riscului de apariţie a aritmiilor cardiace și a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4). Pacienți cu insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFG 10-80 ml/min) (vezi pct. 4.4). Este necesară precauţie la administrarea azitromicinei la pacienții cu insuficienţă renală severă (RFG < 10 ml/min) (vezi pct. 4.4 și 5.2). Pacienții cu insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară până la moderată (clasificarea Child-Pugh clasele A sau B). Deoarece azitromicina este metabolizată hepatic şi excretată prin bilă, nu trebuie administrată pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă. Nu au fost efectuate studii privind administrarea la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Înainte de utilizare, pulberea pentru suspensie orală trebuie reconstituită cu apă pentru a se obține o suspensie omogenă, vezi pct. 6.6. După reconstituire, medicamentul poate fi administrat utilizând seringa dozatoare gradată. Azibiot pulbere pentru suspensie orală trebuie administrat în priză unică zilnică. Suspensia poate fi administrată cu sau fără alimente. 2 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la azitromicină, la eritromicină, la alte macrolide sau ketolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacţii alergice Similar eritromicinei şi altor macrolide, au fost raportate reacţii alergice rare grave, inclusiv angioedem şi anafilaxie (rareori cu deces), reacții cutanate, inclusiv pustuloză exantematică generalizată acută (AGEP), sindrom Stevens Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică (TEN) (rareori cu deces) și erupţie cutanată indusă de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS). Unele dintre aceste reacţii apărute în cazul administrării azitromicinei au determinat simptome recurente şi au necesitat o perioadă mai îndelungată de monitorizare şi tratament. Dacă apar reacții alergice, tratamentul trebuie întrerupt și se instituie tratamentul adecvat. Medicii trebuie să știe că poate apărea recurența reacțiilor alergice la întreruperea tratamentului simptomatic. Hepatotoxicitate Deoarece ficatul este principala cale de eliminare pentru azitromicină, aceasta trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni hepatice semnificative. S-au raportat cazuri de hepatită fulminantă asociate administrării azitromicinei, cu potenţial de insuficienţă hepatică care pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi avut afecţiuni hepatice preexistente sau să fi utilizat alte medicamente hepatotoxice. Au fost raportate funcție hepatică anormală, hepatită, icter colestatic, necroză hepatică și insuficiență hepatică, dintre care unele au dus la deces. În cazul în care apar semne şi simptome de disfuncţie hepatică, cum sunt astenie cu debut brusc, asociată cu icter, urină hipercromă, tendinţă de sângerare sau encefalopatie hepatică, trebuie efectuate imediat teste/investigaţii ale funcţiei hepatice. Dacă a apărut disfuncţia hepatică, administrarea azitromicinei trebuie întreruptă. Stenoză pilorică hipertrofică infantilă (SPHI) Ca urmare a utilizării azitromicinei la nou-născuți (tratament până la ziua 42 de viață), a fost raportată stenoza hipertrofică pilorică infantilă (SPHI). Părinții și persoanele care îngrijesc copiii trebuie să se adreseze medicului în cazul în care nou-născuții prezintă vărsături sau iritabilitate în timpul alimentației. Alcaloizi de ergot La pacienţii tratați cu derivaţi de ergotamină, administrarea concomitentă a unor antibiotice macrolide a determinat precipitarea ergotismului. Nu există date referitoare la posibila existenţă a unei interacţiuni între ergotamină şi azitromicină. Cu toate acestea, din cauza posibilităţii teoretice de apariţie a ergotismului, azitromicina şi ergotamina nu trebuie administrate concomitent. Suprainfecții Similar administrării altor antibiotice, se recomandă observarea semnelor de apariţie a suprainfecţiilor cu microorganisme rezistente, incluzând fungi. Diaree determinată de Clostridioides difficile Au fost semnalate cazuri de diaree asociată cu Clostridioides difficile (DACD) în cazul utilizării a aproape tuturor antibioticelor, incluzând azitromicina, iar severitatea poate varia de la forme uşoare de diaree la colită cu potenţial letal. Un tratament antibacterian modifică flora normală a colonului, ceea ce determină o proliferare a C. difficile. C. difficile produce toxinele A şi B, care contribuie la dezvoltarea DACD. Tulpinile de C. difficile producătoare de hipertoxine sunt responsabile de creşterea morbidităţii şi a mortalităţii, deoarece 3 aceste infecţii pot fi refractare la tratamentul antibacterian şi pot necesita o colectomie. Posibilitatea unei DACD trebuie avută în vedere la toţi pacienţii care prezintă diaree după utilizarea antibioticelor. Trebuie făcută o anamneză medicală minuţioasă, deoarece s-a raportat apariţia DACD pe parcursul următoarelor două luni de la administrarea antibioticelor. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (rata de filtrare glomerulară [RFG] 10-80 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG <10 ml/min), s-a observat o creştere cu 33% a expunerii sistemice la azitromicină (vezi pct. 5.2). Prelungire a repolarizării cardiace şi a intervalului QT Prelungirea repolarizării cardiace și a intervalului QT, conferind un risc de a dezvolta aritmii cardiace și torsada vârfurilor, au fost observate în timpul tratamentului cu alte macrolide, incluzând azitromicina (vezi pct. 4.8). În consecinţă, deoarece următoarele situații pot duce la un risc crescut de apariţie a aritmiilor ventriculare (incluzând torsada vârfurilor), care pot duce la stop cardiac (cu potențial letal). Azitromicina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu afecțiuni proaritmogene curente (în special femei și pacienți vârstnici), cum sunt pacienții: - - Cu prelungire congenitală sau diagnosticată a intervalului QT; Cărora li se administrează tratament cu alte substanţe active care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmice din clasa IA (chinidină și procainamidă) şi clasa III (dofetilid, amiodaronă și sotalol), cisapridă şi terfenadină; medicamente antipsihotice cum este pimozida; antidepresive cum este citalopramul și fluorochinolone cum sunt moxifloxacina și levofloxacina; și clorochina sau hidroxiclorochina Cu tulburări ale echilibrului electrolitic, în special hipokaliemie şi hipomagneziemie; Cu bradicardie relevantă clinic, aritmie cardiacă sau insuficienţă cardiacă severă; Pacienții vârstnici: pacienții vârstnici pot fi mai susceptibili la efectele asociate medicamentului asupra intervalului QT. - - - Miastenia gravis La pacienţii cărora li se administrează azitromicină, au fost raportate exacerbarea simptomelor de miastenia gravis sau apariţia de noi cazuri de miastenia gravis (vezi pct.4.8). Infecții streptococice De regulă, penicilina este antibioticul de elecție utilizat în cadrul tratamentului faringitei/amigdalitei cauzate de Streptococcus pyogenes și, de asemenea, pentru profilaxia reumatismului articular acut. În general, azitromicina este eficace împotriva streptococului la nivel orofaringian, dar nu sunt disponibile date care să demonstreze eficacitatea azitromicinei în profilaxia reumatismului articular acut. Copii și adolescenți Nu s-au stabilit eficacitatea şi siguranţa azitromicinei în prevenţia sau tratamentul infecţiilor provocate de Mycobacterium avium complex (MAC) la copii și adolescenți. Azitromicina nu trebuie administrată în tratamentul infecțiilor severe, unde este necesară obținerea rapidă a unor concentrații mari de antibiotice la nivel sanguin. Următoarele date trebuie luate în considerare înainte de prescrierea azitromicinei: Alegerea azitromicinei pentru tratamentul individual trebuie să ia în considerare oportunitatea utilizării unui medicament antibacterian din clasa macrolidelor și trebuie să se bazeze pe un diagnostic adecvat pentru a stabili etiologia bacteriană a infecției în indicațiile aprobate, precum și pe prevalența rezistenței la azitromicină sau alte macrolide. În zonele cu incidență ridicată a rezistenței la eritromicină A, este deosebit de important să se ia în considerare evoluția profilului de sensibilitate la azitromicină și la alte antibiotice. 4 În ceea ce privește alte macrolide, în unele țări europene au fost raportate nivele ridicate ale rezistenței la azitromicină pentru Streptococcus pneumoniae (vezi pct. 5.1). Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când trebuie tratate infecțiile cauzate de Streptococcus pneumoniae. În faringita bacteriană se recomandă utilizarea azitromicinei numai în cazurile în care terapia de primă linie cu antibiotice beta-lactamice nu este posibilă. Infecții cutanate și ale țesutului subcutanat Cauza principală a infecțiilor cutanate și ale țesuturilor subcutanate este Staphylococcus aureus, care este frecvent rezistent la azitromicină. De aceea, înaintea tratamentului infecțiilor cutanate și ale țesuturilor subcutanate cu azitromicină, este necesară testarea sensibilității microbiene. Arsuri infectate Azitromicina nu este indicată pentru tratamentul arsurilor infectate. Boli cu transmitere sexuală În cazul bolilor cu transmitere sexuală trebuie exclusă o infecţie concomitentă cu T. pallidum. Tulburări neurologice și psihice Azitromicina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu tulburări neurologice și tulburări psihice. Azibiot conţine zahăr 6,5 ml suspensie orală reconstituită conțin 5 g zahăr. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii cu diabet zaharat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament. Azibiot conţine sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per 12,5 ml suspensie reconstituită (care este doza maximă), adică practic „nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Antiacide Într-un studiu de farmacocinetică care evalua efectele administrării concomitente de antiacide cu azitromicină, nu s-au observat efecte asupra biodisponibilităţii totale, deşi concentraţia plasmatică maximă a fost redusă cu aproximativ 25%. Pacienţii cărora li se administrează azitromicină şi antiacide nu trebuie să administreze simultan ambele medicamente. Administrarea concomitentă de azitromicină granule cu eliberare prelungită pentru suspensie orală cu o doză unică de 20 ml co- magaldrox (hidroxid de aluminiu și hidroxid de magneziu) nu a influențat viteza și gradul de absorbție a azitromicinei. Azitromicina trebuie administrată cu cel puțin cu 1 oră înainte de sau la 2 ore după antiacid. Cetirizină La voluntarii sănătoşi, în cadrul unei scheme terapeutice cu durata de 5 zile, administrarea concomitentă a azitromicinei şi cetirizinei în doză de 20 mg, nu a determinat la starea de echilibru interacţiuni farmacocinetice şi nici modificări semnificative ale intervalului QT. Didanozină (Dideoxiinozină) La 6 subiecţi HIV pozitivi, administrarea unei doze zilnice de 1200 mg azitromicină concomitent cu o doză zilnică de 400 mg didanozină nu a părut să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale didanozinei la starea de echilibru, comparativ cu placebo. Digoxină și colchicină S-a raportat că administrarea concomitentă de macrolide, inclusiv azitromicină, cu substraturi ale glicoproteinei P, cum este digoxina și colchicina, duce la creșterea concentrațiilor serice ale substraturilor glicoproteinei P. Ca urmare, în cazul în care azitromicina și substraturile glicoproteinei 5 P, cum este digoxina, sunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere posibilitatea de creștere a concentrațiilor serice ale digoxinei. În timpul și după întreruperea tratamentului cu azitromicină, este necesară monitorizare clinică și, posibil, determinarea concentrațiilor plasmatice ale digoxinei. Zidovudină Administrarea concomitentă cu azitromicină în doză unică a 1000 mg sau 600 mg şi cu azitromicină 1200 mg în doze repetate au avut un efect minor asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreţiei urinare a zidovudinei sau a metaboliţilor săi glucuronoconjugaţi. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut concentraţiile metaboliţilor fosforilaţi ai zidovudinei (metaboliţi activi clinic) în celulele mononucleare din sângele periferic. Semnificaţia clinică a acestor date este încă incertă, dar poate fi benefică pacienţilor. Azitromicina nu interacţionează în mod semnificativ cu sistemul enzimatic al citocromului P450. Nu se presupune că determină aceleaşi interacţiuni farmacocinetice observate în cazul administrării eritromicinei şi a altor macrolide. În cazul administrării azitromicinei nu apare inducerea sau inactivarea enzimelor citocromului P450 prin intermediul complexului citocrom-metabolit. Derivaţii de ergot Nu se recomandă administrarea concomitentă a azitromicinei şi a derivaţilor de ergot, din cauza posibilităţii teoretice de apariţie a ergotismului (vezi pct. 4.4). S-au efectuat studii de farmacocinetică cu azitromicină şi următoarele medicamente despre care se cunoaşte că sunt metabolizate prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450. Astemizol, alfentanil Nu există date privind interacțiunile cu astemizol sau alfentanil. Se recomandă precauție la administrarea concomitentă a acestor medicamente cu azitromicina, din cauza efectul cunoscut de creștere a efectului acestor medicamente la utilizarea concomitentă cu antibioticul macrolidic eritromicină. Atorvastatină Administrarea concomitentă de atorvastatină (10 mg pe zi) şi azitromicină (500 mg pe zi) nu a modificat concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (pe baza rezultatelor unui test de inhibare a activităţii HMG CoA reductazei). Cu toate acestea, după punerea pe piață, la pacienții tratați concomitent cu azitromicină și statine, au fost raportate cazuri de rabdomioliză. Carbamazepină Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei sau ale metabolitului său activ, la administrare concomitentă. Cisapridă Cisaprida este metabolizată la nivel hepatic de către enzima CYP 3A4. Deoarece macrolidele inhibă această enzimă, administrarea concomitentă de cisapridă poate determina prelungirea intervalului QT, aritmii ventriculare și torsada vârfurilor. Cimetidină Într-un studiu de farmacocinetică în care s-au investigat efectele unei doze unice de cimetidină asupra proprietăţilor farmacocinetice ale azitromicinei, nu s-a observat nicio modificare a acestora la administrarea cimetidinei cu 2 ore înaintea azitromicinei. Anticoagulante orale de tip cumarinic Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, azitromicina nu a modificat efectul anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarină, administrată la voluntarii sănătoşi. După punerea pe piaţă, au fost raportări ale creșterii efectului anticoagulant în cazul administrării concomitente a azitromicinei şi a anticoagulantelor cumarinice orale. Deşi nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate, trebuie avută în vedere 6 monitorizarea frecventă a timpului de protrombină în cazul administrării azitromicinei la pacienţii tratați cu anticoagulante cumarinice orale. Ciclosporină Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, cărora li s-a administrat oral o doză zilnică de 500 mg azitromicină, timp de 3 zile şi apoi o doză unică de 10 mg/kg ciclosporină, s-au observat valori semnificativ crescute ale Cmax şi ale ASC0-5 pentru ciclosporină. De aceea, este necesară prudenţă înainte de a lua în considerare administrarea concomitentă a acestor medicamente. Dacă este necesară administrarea concomitentă a acestor medicamente, concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei trebuie monitorizate, iar dozele trebuie ajustate corespunzător. Efavirenz Administrarea unei doze unice de 600 mg azitromicină concomitent cu 400 mg efavirenz pe zi, timp de 7 zile, nu a determinat nicio interacţiune farmacocinetică semnificativă clinic. Fluconazol Administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină concomitent cu o doză unică de 800 mg fluconazol nu a modificat proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului. După administrarea concomitentă a fluconazolului, valorile expunerii totale şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică al azitromicinei nu s-au modificat; cu toate acestea, s-a observat o scădere semnificativă clinic a valorii Cmax a azitromicinei (18%). Indinavir Administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină concomitent cu o doză de 800 mg indinavir de trei ori pe zi, timp de 5 zile, nu a avut un efect semnificativ statistic asupra proprietăţilor farmacocinetice ale indinavirului. Metilprednisolonă Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut efecte semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale metilprednisolonei. Midazolam La voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a azitromicinei în doză de 500 mg pe zi, timp de 3 zile, cu o doză unică de 15 mg midazolam, nu a determinat modificări semnificative clinic ale proprietăţilor farmacocinetice şi farmacodinamice ale midazolamului. Nelfinavir În cazul administrării concomitente a azitromicinei (1200 mg) şi nelfinavirului (750 mg, de trei ori pe zi), după atingerea stării de echilibru, s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice ale azitromicinei. Nu au fost observate reacţii adverse semnificative şi nu este necesară ajustarea dozei. Rifabutină Administrarea concomitentă a rifabutinei cu azitromicină nu influențează concentraţia plasmatică a niciunuia dintre medicamente. S-a raportat apariţia neutropeniei la pacienţii cărora li s-a administrat concomitent azitromicină şi rifabutină. Deşi neutropenia a fost raportată la administrarea rifabutinei, o relaţie cauzală cu administrarea concomitentă de azitromicină nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8). Sildenafil La voluntarii sănătoşi de sex masculin, nu s-a demonstrat apariţia unui efect al azitromicinei (administrată în doză zilnică de 500 mg, timp de 3 zile) asupra ASC şi Cmax ale sildenafilului şi ale principalului său metabolit. Terfenadină În cadrul studiilor de farmacocinetică, nu s-au evidenţiat interacţiuni între azitromicină şi terfenadină. 7 S-au raportat cazuri rare în care nu s-a putut exclude în totalitate posibilitatea de apariţie a unei interacţiuni; cu toate acestea, nu s-a demonstrat că au apărut astfel de interacţiuni. Teofilină La voluntarii sănătoşi, nu există date privind interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic în cazul administrării concomitente a azitromicinei şi teofilinei. Deoarece au fost raportate interacțiuni ale altor macrolide cu teofilina, se recomandă atenție la semne care indică o creștere a nivelurilor de teofilină. Triazolam La 14 voluntari sănătoşi, administrarea azitromicinei, în doză de 500 mg în Ziua 1 şi 250 mg în Ziua 2 concomitent cu o doză de 0,125 mg triazolam în Ziua 2 nu a determinat un efect semnificativ asupra oricărui parametru farmacocinetic al triazolamului, comparativ cu administrarea de triazolam concomitent cu placebo. Trimetoprim/sulfametoxazol Administrarea în asociere a trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg) timp de 7 zile, cu 1200 mg azitromicină în Ziua 7, nu a determinat un efect semnificativ asupra concentraţiei plasmatice maxime, expunerii totale sistemice sau excreţiei urinare a trimetoprimului sau sulfametoxazolului. Concentraţiile plasmatice ale azitromicinei au fost similare celor observate în celelalte studii. Medicamente care prelungesc intervalul QT Azitromicina nu trebuie utilizată concomitent cu alte substanțe active care prelungesc intervalul QT, de exemplu hidroxiclorochina și clorochina (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea azitromicinei la gravide. În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere efectuate la animale s-a demonstrat că azitromicina traversează bariera feto- placentară, dar nu s-au observat efecte teratogene (vezi pct. 5.3). Siguranța utilizării azitromicinei nu a fost confirmată în ceea ce privește utilizarea substanței active în timpul sarcinii. Ca urmare, azitromicina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile depășesc riscurile. Alăptarea S-a raportat că azitromicina se excretă în laptele uman. Informațiile limitate disponibile în literatura publicată indică faptul că azitromicina este prezentă în laptele uman la o doză zilnică maximă estimată de 0,1 până la 0,7 mg/kg/zi. Nu s-au observat efecte adverse grave care depind de azitromicină la sugarii alăptați. Trebuie luată o decizie în legătură cu întreruperea alăptării sau întreruperea/abținerea tratamentului cu azitromicină, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul terapiei pentru mamă. Fertilitatea În cadrul studiilor de fertilitate efectuate la șobolan, s-au observat rate scăzute de apariție a sarcinii după administrarea azitromicinei. Nu se cunoaşte relevanța acestei constatări pentru om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există date care să demonstreze că azitromicina poate influenţa capacitatea pacientului de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, din cauza apariției reacțiilor adverse (vezi pct. 4.8), capacitatea e reacție poate fi alterată și capacitatea de a participa activ la traficul rutier și de a folosi utilaje poate fi afectată. 4.8 Reacţii adverse 8 Tabelul de mai jos enumeră reacţiile adverse la azitromicină identificate în studiile clinice și provenite din supravegherea după punerea pe piață, clasificate pe aparate, sisteme și organe şi în funcție de frecvenţă. Grupele de frecvență sunt definite utilizând următoarea convenție: - - - - - - Foarte frecvente (≥ 1/10) Frecvente (≥ 1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100) Rare (≥ 1/10000 şi <1/1000) Foarte rare (< /10000) Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Reacții adverse posibil sau probabil legate de administrarea azitromicinei identificate în studiile clinice și provenite din experiența după punerea pe piață: Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Foarte frecven te Infecţii şi infestări Candidoză, infecție vaginală, pneumonie, infecție fungică, infecție bacteriană, faringită, gastroenterită, tulburări respiratorii, rinită, candidoză orală Leucopenie, neutropenie, eozinofilie Angioedem, reacţii de hipersensibilitate Anorexie Nervozitate, insomnie Amețeli, somnolenţă, disgeuzie, parestezie 9 Agitație Colită pseudomembrano asă (vezi pct. 4.4) Trombocitopenie, anemie hemolitică Reacţie anafilactică (vezi pct. 4.4) Agresivitate, anxietate, delir, halucinații Sincopă, convulsii, hipoestezie, hiperactivitate psihomotorie, anosmie, ageuzie, Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Diaree Vărsături, durere abdominală , greață parosmie, Miastenia gravis (vezi pct. 4.4) Tulburări de auz, inclusiv surditate și/sau tinitus Torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4), aritmie (vezi pct. 4.4), incluzând tahicardie ventriculară, prelungire a intervalului QT observată pe electrocardiogram ă (vezi pct. 4.4) Hipotensiune arterială Pancreatită, modificări ale culorii limbii Insuficienţă hepatică (rareori cu deces) (vezi pct. 4.4), hepatită fulminantă, necroză hepatică Sindrom Stevens- Johnson, necroliză Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, icter colestatic Reacție de fotosensibilit ate, pustuloză exantematică Tulburări de vedere Tulburări ale urechii, vertij Palpitații Bufeuri Dispnee, epistaxis Constipaţie, flatulență, dispepsie, gastrită, disfagie, distensie abdominală, xerostomie, eructații, ulcerații bucale, hipersecreție salivară Erupție cutanată tranzitorie, prurit, urticarie, dermatită, 10 generalizată acută (PEGA), reacție la medicament însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (vezi pct. 4.4) epidermică toxică, eritem polimorf Artralgie Insuficienţă renală acută, nefrită interstiţială Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice xerodermie, hiperhidroză Osteoartrită, mialgie, durere de spate, durere nucală Disurie, durere de cauză renală Metroragie, tulburări testiculare Edem, astenie, stare generală de rău fatigabilitate, edem facial, dureri în piept, febră, edem periferic Creştere a concentraţiilor plasmatice ale aspartat aminotransferazei, creştere a concentraţiilor plasmatice ale alanil aminotransferazei, hiperbilirubinemie, creştere a concentraţiei serice a ureei, hipercreatininemie şi valori anormale ale potasemiei, creștere a concentrațiilor plasmatice de 11 Scădere a numărului de limfocite, creștere a numărului de eozinofile, scădere a concentraţi ei plasmatice de bicarbonat, creștere a numărului de bazofile, creștere a numărului de monocite, creștere a numărului de neutrofile fosfatază alcalină, creștere a cloremiei, creștere a glicemiei, creștere a numărului de trombocite, scădere a hematocritului, creștere a concentrației plasmatice de bicarbonat, valori anormale ale concentrației sodiului Complicații legate de procedurile utilizate Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Reacții adverse posibil sau probabil legate de profilaxia sau tratamentul infecțiilor provocate de Mycobacterium avium complex (MAC) bazate pe experiența acumulată din studiile clinice și din supravegherea după punerea pe piață. Aceste reacții adverse diferă de cele raportate la administrarea formelor farmaceutice cu eliberare imediată sau prelungită, fie din punct de vedere al tipului, fie din punct de vedere al frecvenței: Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări gastro- intestinale Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 și <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 și < 1/100) Diaree, durere abdominală, greaţă, flatulenţă, disconfort abdominal, scaune moi Anorexie Ameţeli, cefalee, parestezie, disgeuzie Tulburări de vedere Surditate Erupţie cutanată tranzitorie, prurit Artralgie Hipoestezie Afectare a auzului, tinitus Palpitații Hepatită Sindrom Stevens- Johnson, reacţie de fotosensibilizare Fatigabilitate Astenie, stare generală de rău 12 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Evenimentele adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare cu cele observate la doze uzuale. Simptomele caracteristice supradozajului cu antibiotice macrolide includ: pierdere reversibilă a auzului, simptome severe de greaţă, vărsături şi diaree. Abordare terapeutică În caz de supradozaj, este indicată administrarea de tratament simptomatic general şi măsuri de susţinere a funcţiilor vitale, în funcție de necesități. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene de uz sistemic, macrolide, codul ATC: J01FA10. Mecanism de acțiune Azitromicina este un antibiotic de semisinteză de tip macrolidic, aparţinând grupei azalide. Molecula s-a constituit prin adăugarea unui atom de azot la inelul lactonic al eritromicinei A. Mecanismul de acţiune al azitromicinei constă în inhibarea sintezei proteinelor bacteriene, prin legarea de subunitatea ribozomală 50s şi inhibarea translocării peptidelor. Relația farmacocinetică/farmcodinamie FC/FD Valorile raportului ASC/CMI reprezintă parametrul major al relației FC/FD, fiind cel mai bine corelat cu eficacitatea azitromicinei. Mecanismul rezistenţei Rezistența bacteriilor Gram-pozitive la antibioticele macrolide presupune, de obicei, modificarea structurii țintă. Tipul de rezistență mlSB (vezi mai jos), care poate fi constitutivă la stafilococi sau dobândită la stafilococi și streptococi prin expunerea la anumite macrolide, este mediată printr-o varietate de gene dobândite (familia erm) care codează metilazele ce acționează asupra centrului peptidil transferazelor ARN ribozomal 23S. Metilarea împiedică legarea antibacterienelor la ribozomi, rezultând rezistența încrucișată la macrolide (la toate macrolidele, atunci când este constitutivă), lincosamide și grupul B al streptograminelor, dar nu și la grupul A al streptograminelor. Un mecanism mai puțin frecvent al rezistenței include degradarea antimicrobienelor prin enzime de inactivare, cum sunt esterazele, precum și prin efluxul activ al antimicrobienelor din bacterie. Microorganismele Gram-negative pot prezenta rezistență intrinsecă la macrolide, din cauza imposibilității penetrării prin membrana externă bacteriană. Macrolidele care posedă o penetrare mai bună, pot prezenta o activitate asupra unor microorganisme Gram-negative. 13 De asemenea, microorganismele Gram-negative pot produce metilaze ribozomale sau enzime inactivatoare ale macrolidelor. Valori critice Valorile critice ale sensibilităţii la azitromicină pentru microorganismele caracteristice sunt: EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Germeni patogeni Staphylococcus spp. Streptococcus spp. (Grup A, B, C, G) Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Valori critice CMI (mg/l) Susceptibile (mg/l) ≤ 1 ≤ 0,25 ≤ 0,25 ≤ 0,12 ≤ 0,25 ≤ 0,25 Rezistente (mg/l) > 2 > 0,5 > 0,5 > 4 > 0,5 > 0,5 Sensibilitate Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru anumite specii, astfel încât sunt de dorit informaţii locale despre rezistenţă, în special în cazul tratamentului infecţiilor severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert, atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea azitromicinei, cel puţin în unele tipuri de infecţii, este pusă sub semnul întrebării. Sensibilitate în format tabelar Specii obişnuit sensibile Microorganisme aerobe Gram-pozitive Mycobacterium avium° Streptococcus pyogenes1 Microorganisme aerobe Gram-negative Haemophilus influenzae$ Moraxella catarrhalis° Neisseria gonorrhoeae Alte microorganisme Chlamydophila pneumoniae° Chlamydia trachomatis° Legionella spp. ° Mycoplasma pneumoniae° Specii la care ar putea apărea rezistenţă Microorganisme aerobe Gram-poztive Staphylococcus aureus (meticilino-sensibil) Staphylococcus aureus (meticilino-rezistent)+ Streptococcus pneumoniae Streptococcus agalactiae Microorganisme cu rezistenţă înnăscută Microorganisme aerobe Gram-negative Escherichia coli. Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa ° La momentul publicării nu există date curente. În literatura de specialitate, lucrări de referință și ghiduri de tratament, sensibilitatea este presupusă. 14 1 Rata de rezistență în unele studii ≥10%. $ Specii care prezintă sensibilitate naturală intermediară (în absența datelor asupra mecanismului rezistenței dobândite). + Rata rezistenței de peste 50% în cel puțin o regiune din cadrul UE. Populația pediatrică În urma evaluării studiilor efectuate la copii, utilizarea azitromicinei nu este recomandată pentru tratamentul malariei, nici ca monoterapie, nici în combinație cu medicamente pe bază de clorochină sau artemisinină, deoarece non-inferioritatea față de medicamentele antipaludice recomandate în tratamentul malariei necomplicate, nu a fost determinată. 5.2 Proprietăți farmacocinetice Absorbţie Biodisponibilitatea azitromicinei după administrare orală este de aproximativ 37%. Concentraţiile plasmatice maxime se ating în 2-3 ore de la administrarea medicamentului. Concentrația plasmatică maximă (Cmax) după administrarea unei doze unice de 500 mg este de aproximativ 0,4 μg/ml. Distribuţie Azitromicina administrată oral are o largă distribuţie în organism. Studiile farmacocinetice au demonstrat o concentrare a azitromicinei în ţesuturi semnificativ mai mare (de până la de 50 ori mai mare) decât concentraţia plasmatică, ceea ce indică faptul că medicamentul se leagă puternic la nivelul ţesuturilor. Concentrațiile în țesuturile țintă, cum sunt țesuturile de la nivelul plămânilor, amigdalelor și prostatei depășesc CMI90 pentru unele microorganisme, după administrarea unei doze unice de 500 mg. În studiile la animale, s-au observat concentrații mari de azitromicină în fagocite. De asemenea, s-a stabilit că în timpul fagocitozei active s-au eliberat concentrații mari de azitromicină din fagocitele inactive. Astfel, în studiile la animale, concentrațiile de azitromicină au fost mai mari în zonele de inflamație. Legarea de proteinele plasmatice variază de la 12% la o concentraţie plasmatică de 0,5 micrograme/ml până la 52% la o concentraţie plasmatică de 0,05 micrograme/ml. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie a fost 31,1 l/kg. Metabolizare şi eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare reflectă exact timpul de înjumătăţire tisular prin eliminare de 2-4 zile. Aproximativ 12% din doza de azitromicină administrată intravenos este excretată nemetabolizată prin urină în decurs de 3 zile. La om, au fost găsite concentraţii mari de azitromicină nemetabolizată, în special în bilă. De asemenea, au fost detectaţi în bilă 10 metaboliţi formaţi prin N- şi O-demetilare, hidroxilarea dezosaminei şi agliconarea lanţurilor şi clivarea cladinozei conjugate. Compararea rezultatelor cromatografiei lichide şi analizelor microbiologice a arătat că metaboliţii azitromicinei nu au activitate antimicrobiană. Farmacocinetica la grupe speciale de populație Insuficiență renală După administrarea orală a unei sigure doze de azitromicină 1 g, valorile medii ale Cmax crescut cu 5,1% și, respectiv, 4,2%, la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (rata filtrării glomerulare – RFG – de 10-80 ml/min), comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (RFG>80 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală severă, valorile medii ale Cmax și ASC0-120 au crescut cu 61% și, respectiv, 35%, comparativ cu valorile normale. și ASC0-120 au Insuficienţă hepatică Nu există nicio dovadă de modificare a farmacocineticii azitromicinei plasmatice la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, comparativ cu valorile normale. La acești pacienți, recuperarea urinară a azitromicinei pare să crească, probabil pentru a compensa clearance-ul hepatic 15 redus. Vârstnici Farmacocinetica azitromicinei la bărbați vârstnici a fost similară adulților tineri; totuși, la femeile vârstnice, cu toate că s-au observat concentrații plasmatice maxime mai mari (creșteri de 30-50%), nu s-a produs o acumulare semnificativă. La voluntarii vârstnici (>65 ani), au fost observate întotdeauna valori mai mari (29 %) ale ASC după a 5-a zi de tratament, comparativ cu voluntarii mai tineri (<40 ani). Totuși, aceste diferențe nu sunt considerate relevante clinic; de aceea, nu este recomandată ajustarea dozei. Copii și adolescenți Farmacocinetica a fost studiată la copii și adolescenți cu vârsta de la 4 luni până la 15 ani, utilizându- se forme farmaceutice de capsule, granule sau suspensie orală. La doza de 10 mg/kg greutate corporală în ziua 1 de tratament, urmată de 5 mg/kg greutate corporală în zilele 2-5 de tratament, valorile Cmax au fost ușor mai scăzute decât la adulți, cu 224 micrograme/l la sugari, copii mici și copii cu vârsta de 0,6-5 ani după 3 zile de tratament, și 383 micrograme/l la copii și adolescenți cu vârsta de 6 până la 15 ani. Valorile t1/2 la 36 ore la copiii mai mari și adolescenți au fost în intervalul așteptat pentru adulți. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile efectuate la animale cu doze de 40 ori mai mari decât dozele terapeutice, azitromicina a provocat fosfolipidoză reversibilă, în general fără consecinţe toxicologice clare. Investigațiile electrofiziologice au arătat că azitromicina prelungește intervalul QT. Potenţialul carcinogen Nu s-au efectuat studii de lungă durată la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen, deoarece medicamentul este indicat numai în tratamentul de scurtă durată. În alte studii nu există dovezi de acţiune carcinogenă. Potenţialul mutagen Nu s-au evidenţiat dovezi privind potenţialul pentru mutaţii genetice sau cromozomiale în modelele testelor in vivo şi in vitro. Toxicitatea reproductivă În studiile de embriotoxicitate a azitromicinei efectuate la şoareci şi şobolani, nu s-a observat niciun efect teratogen. La şobolani, administrarea de doze de azitromicină de 100 mg şi 200 mg/kg pe zi a dus la o uşoară întârziere a osificării fetale şi a creşterii materne în greutate. În studiile efectuate la şobolani în perioada peri- şi post-natală au fost observate uşoare întârzieri ale dezvoltării, ca urmare a tratamentului cu azitromicină în doze de 50 mg/kg pe zi şi mai mari. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Sucroză Hidroxipropilceluloză Fosfat de sodiu tribazic anhidru (E339) Gumă xantan Dioxid de siliciu coloidal anhidru Aromă de banane (sucroză, maltodextrină, gumă arabică, arome) Aromă de cireșe (sucroză, maltodextrină, gumă arabică, arome) Aromă de vanilie (maltodextrină, arome, substanțe aromate naturale) 6.2 Incompatibilități 16 Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Înainte de reconstituire: 3 ani După reconstituire: Flacoane cu 15 ml și 22,5 ml suspensie: După reconstituire, suspensia poate fi utilizată timp de 5 zile. A se păstra la temperaturi sub 25°C. Flacoane cu 30 ml și 37,5 ml suspensie: După reconstituire, suspensia poate fi utilizată timp de 10 zile. A se păstra la temperaturi sub 25°C. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură pentru păstrare. Pentru condiții de păstrare după reconstituirea suspensiei orale, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon (sticlă de culoare brună), cu capac filetat din PP/PE cu inel de fixare securizat pentru copii: - flacon cu 12,6 g pulbere pentru reconstituirea a 15 ml suspensie orală (conținând 600 mg azitromicină), în cutie din carton, flacon cu 18,9 g pulbere pentru reconstituirea a 22,5 ml suspensie orală (conținând 900 mg azitromicină), în cutie din carton, flacon cu 25,2 g pulbere pentru reconstituirea a 30 ml suspensie orală (conținând 1200 mg azitromicină), în cutie din carton, flacon cu 31,5 g pulbere pentru reconstituirea a 37,5 ml suspensie orală (conținând 1500 mg azitromicină), în cutie din carton. - - - În cutie se găsește o seringă dozatoare pentru administrare orală, de 10 ml, din PE/PP, cu gradații la fiecare 0,25 ml, cu adaptor. Suspensia reconstituită conține un surplus de 5 ml, pentru a asigura administrarea întregii doze necesare. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale la eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Suspensia orală este o suspensie omogenă, de culoare galben deschis până la galben maroniu, cu aromă caracteristică de banane și cireșe. Azibiot 40 mg/ml Prepararea suspensiei: Agitați bine flaconul cu pulbere. Utilizând pipeta gradată, cilindrul gradat sau seringa dozatoare gradată (găsită în cutie) se adaugă cantitatea de apă plată necesară, descrisă mai jos, în flaconul cu pulbere. Din cauza pierderilor la administrare, se prepară un volum mai mare de suspensie reconstituită. Pentru 15 ml (600 mg) suspensie reconstituită: adăugați 9 ml apă. Pentru 22,5 ml (900 mg) suspensie reconstituită: adăugați 12,5 ml apă. Pentru 30 ml (1,200 mg) suspensie reconstituită: adăugați 16 ml apă. 17 Pentru 37,5 ml (1,500 mg) suspensie reconstituită: adăugați 19 ml apă. La adăugarea apei, flaconul trebuie ținut înclinat, astfel încât cea mai mare parte a pulberii să nu se găsească la baza flaconului, altfel ar putea să se blocheze la partea inferioară. După adăugarea cantității adecvate de apă, închideți bine flaconul și răsturnați-l imediat, astfel încât pulberea să se amestece cu apa, și agitați bine. Astfel, se va forma o suspensie omogenă. Verificați dacă pulberea este complet dispersată în apă! Înainte de administrare, flaconul trebuie deschis și adaptorul seringii trebuie plasat la nivelul flaconului. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14323/2022/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Mai 2017 Data ultimei reînnoiri a autorizației: Martie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2025 Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Naționale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http:/www.anm.ro/. 18