Anexa 2 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14450/2022/01-02 Rezumatul Caracteristicilor Produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ibuprofen B. Braun 400 mg soluție perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml de soluţie conţine ibuprofen 4 mg. Fiecare flacon de 100 ml conţine ibuprofen 400 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare ml de soluţie conţine clorură de sodiu 9,10 mg (sodiu 3,58 mg). Fiecare flacon de 100 ml conţine clorură de sodiu 910 mg (sodiu 358 mg). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie perfuzabilă. Soluție perfuzabilă limpede și incoloră până la galben pal, fără particule vizibile. pH: 6,8-7,8 Osmolaritate: 310-360 mOsm/l 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Ibuprofen B. Braun este indicat la adulți pentru tratamentul simptomatic pe termen scurt al durerii acute moderate, precum și pentru tratamentul simptomatic pe termen scurt al febrei, atunci când administrarea pe cale intravenoasă este justificată clinic, în condițiile în care administrarea pe alte căi nu este posibilă. 4.2 Doze si mod de administrare Doze Reacţiile adverse pot fi minimizate prin utilizarea celei mai mici doze eficace, pe cea mai scurtă perioadă de timp pentru a controla simptomele (vezi punctul 4.4). Utilizarea trebuie limitată la situațiile în care administrarea pe cale orală nu este posibilă. Pacienții trebuie trecuți la terapia cu administrare orală cât mai curând posibil. Acest medicament este indicat numai pentru tratamentul pe termen scurt, în fază acută, și nu trebuie adminstrat mai mult de 3 zile. 1 Trebuie menținută o hidratare adecvată a pacientului, pentru a minimiza riscul de posibile reacții adverse la nivel renal. Adulți Doza recomandată este de 400 mg de ibuprofen, la interval de 6 până la 8 ore, după cum este necesar. Doza zilnică maximă recomandată este de 1200 mg și nu trebuie depășită. Pacienţii vârstnici La fel ca în cazul tuturor medicamentelor antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), trebuie luate măsuri de precauție în cazul tratamentului la pacienţii vârstnici care sunt, în general, mult mai predispuşi la reacții adverse (vezi punctele 4.4 și 4.8) şi sunt mai predispuși în a prezenta disfuncție renală, hepatică sau cardiovasculară precum și administrare de medicație concomitentă. În mod specific, la această grupă de pacienți se recomandă să se administreze cea mai mică doză eficace, pentru cea mai scurtă perioadă de timp în vederea controlării simptomelor. Tratamentul trebuie reevaluat la intervale regulate şi întrerupt dacă nu se observă beneficii terapeutice sau dacă se manifestă intoleranţa. Insuficienţa renală Trebuie luate măsuri de precauție atunci când AINS sunt utilizate la pacienți cu insuficiență renală. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, doza inițială trebuie redusă și trebuie menţinută la cea mai mică valoare posibilă, pentru cea mai scurtă perioadă de timp în vederea controlării simptomelor, iar funcţia renală trebuie monitorizată. Acest medicament este contraindicat pacienţilor cu insuficienţă renală severă (vezi punctul 4.3). Insuficienţa hepatică Trebuie luate măsuri de precauție atunci când AINS sunt utilizate la acest grup de pacienți, cu toate că nu au fost observate diferențe în ceea ce privește profilul farmacocinetic. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, tratamentul va fi început cu doză redusă și doza va fi menţinută la cea mai mică valoare posibilă, pentru cea mai scurtă perioadă de timp necesară, monitorizând pacienții atent. Acest medicament este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi punctul 4.3). Copii şi adolescenţii Acest medicament nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi. Utilizarea Ibuprofen B. Braun la copii şi adolescenţi nu a fost studiată. Prin urmare, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite. Mod de administrare Pentru administrare intravenoasă. Ibuprofen B. Braun trebuie să fie administrat numai de către personal medical calificat, într-un mediu în care sunt disponibile echipamente adecvate (în timpul tratamentului). Administrarea soluției trebuie să se facă sub forma unei perfuzii intravenoase, timp de 30 minute. 4.3 Contraindicaţii • • • • Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte AINS sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1; Antecedente de bronhospasm, astm bronşic, rinită, angioedem sau urticarie asociate cu administrarea de acid acetilsalicilic (AAS) sau alte medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS); Afecțiuni care implică o tendință crescută de sângerare sau sângerare activă, de exemplu trombocitopenie; Ulcer gastroduodenal activ sau antecedente de ulcer gastroduodenal activ/hemoragie activă (două sau 2 mai multe episoade distincte şi dovedite de ulcerare sau sângerare); Antecedente de sângerare sau perforare gastrointestinală legate de terapia anterioară cu AINS; Sângerare cerebrovasculară sau altă sângerare activă; Insuficienţă hepatică sau renală severă; Insuficienţă cardiacă severă (clasa IV NYHA); Deshidratare severă (determinată de vărsături, diaree sau aport insuficient de lichide); Ultimul trimestru de sarcină (vezi punctul 4.6). • • • • • • 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacţiile adverse pot fi minimizate prin utilizarea celei mai mici doze eficace, pe cea mai scurtă perioadă de timp necesară pentru a controla simptomele (vezi punctul 4.8). Trebuie evitată utilizarea Ibuprofen B. Braun concomitent cu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază-2 (coxibi). Pacienţii vârstnici au o frecvenţă crescută de apariţie a reacţiilor adverse la AINS, în special sângerare şi perforare gastrointestinală, care pot fi letale (vezi punctul 4.8). Riscuri gastrointestinale: Sângerarea gastrointestinală, ulceraţia şi perforaţia cu potenţial letal au fost raportate în cursul tratamentului cu toate tipurile de AINS, cu sau fără simptome îngrijorătoare sau episoade anterioare de evenimente GI grave. Riscul de sângerare, ulcerare şi perforare la nivel GI crește la doze mari de AINS, în cazul pacienţilor cu antecedente de ulcer, mai ales dacă prezintă complicaţii cu hemoragie sau perforare (vezi puncul 4.3) şi la persoanele vârstnice. Aceşti pacienţi trebuie să înceapă tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare asocierea terapiei cu medicamente cu efect protector (de exemplu misoprostol sau inhibitori de pompă de protoni), acest lucru fiind valabil și în cazul pacienţilor care necesită tratament concomitent cu doze reduse de acid acetilsalicilic (AAS) sau cu alte medicamente care au probabilitatea de a creşte riscul gastrointestinal (vezi mai jos şi punctul 4.5). Pacienţii cu antecedente de toxicitate GI, mai ales cei vârstnici, trebuie să raporteze orice simptome abdominale neobişnuite (în special sângerare GI), mai ales în etapele iniţiale ale tratamentului. Se recomandă precauţie la pacienţii tratați concomitent cu medicamente care ar putea mări riscul de ulcerare sau sângerare, precum corticosteroizi cu administrare orală, anticoagulante precum warfarina, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamente cu efect antiplachetar precum acidul acetilsalicilic (AAS) (vezi punctul 4.5). Când apare sângerarea sau ulcerarea GI la pacienţii tratați cu Ibuprofen B. Braun, terapia trebuie întreruptă (vezipunctul 4.3). AINS trebuie administrate cu atenţie la pacienţii cu antecedente de boală gastrointestinală (colită ulcerativă, boală Crohn), deoarece starea lor se poate agrava (vezipunctul 4.8). Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare: Studiile clinice sugerează faptul că administrarea ibuprofenului, în special în doze mari (2400 mg/zi) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu, infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Per ansamblu, studiile epidemiologice nu sugerează faptul că 3 administrarea de doze mici de ibuprofen (de exemplu, ≤ 1200 mg/zi) este asociată cu un risc crescut de evenimente trombotice arteriale. Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, insuficienţă cardiacă congestivă (NYHA II- III), boală cardiacă ischemică cunoscută, boală arterială periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu ibuprofen numai după o atentă evaluare a situaţiei și dozele mari (2400 mg/zi) trebuie evitate. O evaluare atentă trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la pacienții cu factori de risc pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumători) în special dacă sunt necesare doze mari de ibuprofen (2400 mg/zi). Reacţii cutanate severe: Reacții cutanate grave, unele dintre ele letale, incluzând dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică, au fost raportate foarte rar în asociere cu utilizarea de AINS (vezipunctul 4.8). Pacienții par a fi expuși la un risc mai mare de astfel de reacții la scurt timp după inițierea tratamentului, debutul reacției survenind, în majoritatea cazurilor, în prima lună de tratament. Au fost raportate cazuri de pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA) asociate cu medicamentele care conțin ibuprofen. Tratamentul cu ibuprofen trebuie întrerupt la prima apariție a semnelor și simptomelor de reacții cutanate severe, cum ar fi erupții cutanate, leziuni ale mucoaselor sau la oricare alt semn de hipersensibilitate. Insuficienţă hepatică sau renală: Ibuprofenul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de boală hepatică sau renală și, în mod special, în cursul tratamentului concomitent cu diuretice, întrucât inhibarea sintezei de prostaglandine poate cauza retenție de lichid și afectare a funcției renale. La acești pacienți, ibuprofenul trebuie administrat la cea mai mică doză posibilă, iar funcția renală a pacientului trebuie monitorizată regulat. În caz de deshidratare, se va asigura un aport de lichide suficient. Se acordă o deosebită atenție în cazul pacienților deshidratați, de exemplu, din cauza diareii, întrucât deshidratarea poate fi un factor declanșator pentru apariția insuficienței renale. Utilizarea regulată a analgezicelor, în special a asocierilor de mai multe substanţe analgezice diferite, poate determina leziuni renale şi risc de insuficienţă renală (nefropatie determinată de analgezice). Acest risc este mai mare la vârstnici și la pacienții cu insuficiență renală, insuficiență cardiacă, disfuncție hepatică, la cei care urmează tratament concomitent cu diuretice sau inhibitor ai ECA. După întreruperea tratamentului cu AINS, pacientul revine de obicei la starea de dinainte de tratament. La fel ca în cazul altor AINS, ibuprofenul poate cauza creșteri ușoare și tranzitorii ale valorilor unora dintre parametrii funcției hepatice, precum și creșteri semnificative ale valorilor serice ale transaminazelor. Dacă există o creștere semnificativă a acestor parametri, tratamentul trebuie întrerupt (vezi punctul 4.3). Reacţii anafilactoide: Ca practică standard în cursul perfuziei intravenoase, se recomandă monitorizarea atentă a pacientului, în special la începutul perfuziei, pentru a detecta orice reacție anafilactică provocată de substanța activă sau de excipienți. Reacţiile de hipersensibilitate acute şi severe (de exemplu, şocul anafilactic) sunt observate foarte rar. La primele semne de reacție de hipersensibilitate în urma administrării de Ibuprofen B. Braun, tratamentul trebuie oprit și trebuie instituit un tratament simptomatic. Trebuie să se instituie măsurile clinice necesare, în funcţie de simptome, de către personalul specializat. 4 Tulburări respiratorii: Este necesară precauție atunci când acest medicament este administrat la pacienți care au, în prezent sau în antecedente, astm bronșic, rinită cronică sau boli alergice, întrucât s-a raportat că AINS cauzează bronhospasm, urticarie sau angioedem la acești pacienți. Efecte hematologice: Ibuprofenul poate inhiba temporar funcția plachetelor sanguine (agregarea trombocitelor), determinând creșterea timpului de sângerare și a riscului de hemoragie. Ibuprofenul trebuie utilizat numai cu deosebită precauţie la pacienţii tratați cu AAS pentru inhibarea agregării plachetare (vezipunctele 4.5 şi 5.1). Pacienții cu tulburări de coagulare sau cei care sunt supuși intervențiilor chirurgicale trebuie monitorizați. Este necesară o vigilență medicală deosebită în cazul administrării la pacienți aflați imediat după o intervenție chirurgicală majoră. În cursul administrării prelungite de ibuprofen, este necesară verificarea regulată a parametrilor funcției hepatice, funcției renale, precum și efectuarea hemoleucogramei. Utilizarea ibuprofenului trebuie să se facă numai după evaluarea strictă a raportului beneficiu/risc la pacienții cu tulburare congenitală a metabolismului porfirinei (de exemplu, porfirie acută intermitentă). În cazul utilizării AINS, consumul concomitent de alcool poate exacerba reacțiile adverse asociate substanței active, în special cele care privesc tractul gastrointestinal sau sistemul nervos central. Este necesară precauție în cazul pacienților cu anumite afecțiuni, care pot fi agravate: La pacienții care dezvoltă reacții alergice la alte substanțe, întrucât la acești pacienți există un risc • crescut de apariție a reacțiilor de hipersensibilitate în cazul utilizării acestui medicament; • deoarece la acești pacienți există un risc mai mare de apariţie a reacţiilor alergice. Acești pacienți pot prezenta crize de astm bronșic (aşa-numitul astm bronșic indus de analgezice), edem Quincke sau urticarie. La pacienții diagnosticați cu febra fânului, polipi nazali sau boli respiratorii obstructive cronice, Meningită aseptică: Au fost raportate unele cazuri de meningită aseptică asociate cu utilizarea ibuprofenului la pacienți cu lupus eritematos sistemic (LES). Deși are o probabilitate mai mare de apariție la pacienți cu LES și boli de țesut conjunctiv asociate, meningita aseptică a fost raportată și la unii pacienți care nu aveau nicio boală cronică preexistentă. Prin urmare, acest lucru trebuie luat în considerare la administrarea acestui tratament (vezipunctul 4.8). Efecte oftalmologice: În cazul utilizării ibuprofenului pe cale orală au fost raportate cazuri de vedere încețoșată sau diminuată, scotoame și modificări ale percepției culorilor. În cazul în care pacientul prezintă astfel de probleme, tratamentul cu ibuprofen trebuie întrerupt și pacientul trebuie trimis la un consult oftalmologic, care să includă testarea câmpurilor vizuale centrale și a percepției culorilor. Altele Utilizarea prelungită a medicamentelor antialgice poate cauza cefalee, care nu trebuie tratată cu doze crescute de medicament. 5 În mod excepţional, varicela poate cauza complicaţii infecţioase grave la nivelul pielii şi ţesuturilor moi. Până în prezent, rolul contributiv al AINS în agravarea acestor infecţii nu poate fi exclus. Prin urmare, se recomandă evitarea administrării Ibuprofen B. Braun în caz de varicelă. Mascarea simptomelor infecțiilor preexistente: Ibuprofenul poate masca simptomele unei infecții, ceea ce duce la inițierea cu întârziere a unui tratament corespunzător și prin urmare, la agravarea efectelor infecției. Acest lucru a fost observat în cazul pneumoniei comunitare dobândite de etiologie bacteriană și al complicațiilor bacteriene ale varicelei. Când tratamentul cu ibuprofen se administrează pentru febră sau pentru ameliorarea durerii asociate unei infecții, se recomandă monitorizarea infecției. În cazul administrării în afara cadrului spitalicesc, pacientul trebuie să solicite consult medical dacă simptomele persistă sau se agravează. Interferenţă cu testele de laborator: - - - - - - timpul de sângerare (poate fi prelungit timp de o zi după întreruperea tratamentului); glicemia (poate scădea); clearance-ul creatininei (poate scădea); hematocritul sau hemoglobina (pot scădea); concentrațiile plasmatice ale azotului ureic, creatininei și potasiului (pot crește); testele pentru evaluarea funcției hepatice: valori serice crescute ale transaminazelor. Precauții referitoare la excipienți: Acest medicament conţine 358 mg sodiu per flacon, echivalentul a 17,9% din doza maximă de 2 g de sodiu recomandată de către OMS pentru un adult. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Alte AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2 și salicilați: Ca urmare a efectelor sinergice, administrarea concomitentă a două sau mai multe AINS poate crește riscul de ulcere și sângerări gastrointestinale. Prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitentă a ibuprofenului cu alte AINS (vezi punctul 4.4). Administrarea concomitentă de ibuprofen și acid acetilsalicilic nu este, în general, recomandată din cauza potențialului de accentuare a reacțiilor adverse. Datele experimentale sugerează faptul că ibuprofenul poate inhiba competitiv efectul dozelor mici de acid acetilsalicilic asupra agregării plachetare, atunci când medicamentele sunt administrate concomitent. Cu toate că există incertitudini legate de extrapolarea acestor date la situaţia clinică, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea regulată de ibuprofen, pe termen lung, să reducă efectul cardioprotector al dozelor mici de acid acetilsalicilic. Administrarea ocazională de ibuprofen nu este considerată a fi asociată cu probabilitatea apariției unui efect clinic relevant (vezi punctul 5.1). Litiu: Administrarea concomitentă de ibuprofen cu medicamente care conțin litiu poate creşte litemia. Este necesară verificarea concentrației plasmatice a litiului. Glicozide cardiace (Digoxină): AINS pot exacerba insuficienţa cardiacă, pot reduce rata de filtrare glomerulară şi pot creşte concentraţiile plasmatice ale glicozidelor cardiace. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei. 6 Fenitoină: Concentrațiile plasmatice ale fenitoinei pot fi crescute în cazul tratamentului concomitent cu ibuprofen și, astfel, riscul de toxicitate poate crește. Antihipertensive (diuretice, inhibitori ai ECA, medicamente blocante ale receptorilor beta- adrenergici şi antagonişti ai angiotensinei II): Diureticele şi inhibitorii ECA pot creşte nefrotoxicitatea AINS. AINS pot reduce efectul diureticelor şi al altor medicamente antihipertensive, inclusiv al inhibitorilor ECA şi al beta blocantelor. La pacienţii cu funcţie renală redusă (de exemplu, pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţie renală redusă), administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA sau a unui antagonist de angiotensină II cu un inhibitor de ciclooxigenază poate duce la deteriorarea suplimentară a funcţiei rinichilor, până la insuficienţă renală acută. În mod normal, aceasta este reversibilă. Prin urmare, în special la pacienţii vârstnici, astfel de administrări concomitente trebuie utilizate numai cu prudenţă. Pacienţii vor fi instruiţi să consume o cantitate suficientă de lichide. Funția renală trebuie monitorizată după începerea terapiei concomitente și apoi periodic. Administrarea concomitentă de ibuprofen şi inhibitori ai ECA poate determina hiperkaliemie. Diuretice care economisesc potasiul Utilizarea concomitentă poate determina hiperkaliemie (se recomandă verificarea potasemiei). Captopril Studii experimentale au indicat faptul că ibuprofenul contracarează efectul captoprilului de creştere a excreţiei de sodiu. Corticosteroizi: Risc crescut de ulcerare sau sângerare gastrointestinală (vezipunctul 4.4). Medicamente antiplachetare (de exemplu, clopidogrel şi ticlopidină) şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS): Risc crescut de sângerare gastrointestinală (vezi puncul 4.4). AINS nu trebuie administrate concomitent cu ticlopidina din cauza riscului de efect aditiv în inhibarea funcției plachetare. Metotrexat: AINS inhibă secreția tubulară a metotrexatului și pot avea loc anumite interacțiuni metabolice, care duc la scăderea clearance-ului metotrexatului. Administrarea ibuprofenului în decurs de 24 ore înainte sau după administrarea de metotrexat poate determina concentrații plasmatice crescute ale metotrexatului și poate crește efectul toxic al acestuia. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a AINS și a dozelor mari de metotrexat. De asemenea, trebuie luat în considerare riscul potențial de interacțiuni în cazul tratamentului concomitent cu doze mici de metotrexat, în special la pacienții cu disfuncție renală. În timpul tratamentului concomitent, trebuie monitorizată funcţia renală. Ciclosporină: Riscul de afectare renală indus de ciclosporină creşte la administrarea concomitentă a anumitor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Acest efect nu poate fi exclus nici în cazul administrării concomitente a ciclosporinei cu ibuprofen. Anticoagulante: AINS pot potența efectul anticoagulantelor, precum warfarina (vezi pct. 4.4). În cazul unui tratament 7 concomitent, se recomandă monitorizarea coagulogramei. Sulfoniluree: AINS pot potența efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor. În cazul unui tratament concomitent, se recomandă monitorizarea glicemiei. Tacrolimus: Risc crescut de nefrotoxicitate. Zidovudină: Există dovezi care sugerează prezenţa unui risc crescut de hemartroze şi hematom la pacienţii cu hemofilie, HIV-pozitivi, tratați concomitent cu zidovudină şi ibuprofen. Pe durata administrării concomitente de zidovudină şi AINS, poate creşte riscul de hemotoxicitate. Probenecid şi sulfinpirazonă: Medicamentele care conţin probenecid sau sulfinpirazonă pot prelungi excreţia ibuprofenului. Antibiotice chinolone: Datele provenite de la animale indică faptul că AINS pot creşte riscul convulsiilor asociate cu administrarea de antibiotice chinolone. Pacienţii tratați concomitent cu AINS şi chinolone pot prezenta un risc crescut de apariţie a convulsiilor. Inhibitori ai CYP2C9: Administrarea concomitentă a ibuprofenului cu inhibitori ai CYP2C9 poate creşte expunerea la ibuprofen (substrat al CYP2C9). Într-un studiu efectuat cu voriconazol şi fluconazol (inhibitori ai CYP2C9) s-a demonstrat o expunere crescută la S(+)-ibuprofen, cu aproximativ 80 – 100%. Trebuie avută în vedere reducerea dozei de ibuprofen când se administrează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP2C9, în special când se utilizează doze mari de ibuprofen concomitent cu voriconazol sau cu fluconazol. Mifepristonă: Dacă AINS sunt administrate în decurs de 8-12 zile după utilizarea de mifepristonă, acestea pot reduce efectul mifepristonei. Alcool etilic Administrarea de ibuprofen la persoanele cu alcoolism cronic (14-20 sau mai multe doze de alcool pe săptămână) trebuie evitată din cauza riscului crescut de reacții adverse GI semnificative, inclusiv hemoragie. Aminoglicozide: AINS pot încetini excreția aminoglicozidelor şi pot creşte toxicitatea acestora. Extracte din plante: Ginkgo biloba poate potenţa riscul de sângerare generat de AINS. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina: 8 Inhibarea sintezei prostaglandinei poate avea un efect advers asupra sarcinii şi/sau asupra dezvoltării embrio-fetale. Datele din studiile epidemiologice sugerează un risc crescut de avort, malformaţie cardiacă şi de gastroschizis după utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandină la începutul sarcinii. Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1% până la aproximativ 1,5%. Se presupune că riscul creşte odată cu doza şi durata terapiei. La animale, s-a demonstrat că administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine determină o creştere a numărului de avorturi înainte şi după implantare, precum şi a letalităţii embrio-fetale. În plus, s- au raportat incidenţe crescute ale unor malformaţii diverse, inclusiv cardiovasculare, la animalele cărora li s-a administrat inhibitor de sinteză a prostaglandinei în perioada de organogeneză (vezi pct. 5.3). Începând cu săptămâna 20 de sarcină, utilizarea ibuprofenului poate provoca oligohidroamnios, care apare în caz de disfuncție renală fetală. Poate apărea la scurt timp după inițierea tratamentului și, de obicei, este reversibil după întreruperea tratamentului. În plus, s-a raportat constricția ductului arterial după administrarea tratamentului în al doilea trimestru, majoritatea cazurilor remițându-se după încetarea tratamentului. Prin urmare, ibuprofenul nu trebuie administrat în timpul primului şi celui de al doilea trimestru de sarcină, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. În cazul în care ibuprofenul este administrat unei femei care intenţionează să rămână gravidă sau în timpul primului şi celui de al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie cât mai mică posibil, la fel şi durata tratamentului. Deși tratamentul i.v. cu ibuprofen este indicat numai timp de până la 3 zile, monitorizarea prenatală pentru oligohidroamnios și constricția ductului arterial trebuie luată în considerare după expunerea la ibuprofen timp de câteva zile începând cu săptămâna 20 de sarcină. Administrarea ibuprofenului trebuie întreruptă dacă se constată oligohidroamnios sau constricție a ductului arterial. În cel de-al treilea trimestru de sarcină, toţi inhibitorii sintezei de prostaglandine: - • • - • • pot expune fătul la: toxicitate cardiopulmonară (închidere/constricție prematură a ductului arterial şi hipertensiune pulmonară); disfuncţie renală (vezi mai sus); pot expune mama şi nou-născutul, la sfârşitul sarcinii la: o posibilă prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant putându-se manifesta chiar şi la doze foarte mici; inhibarea contracţiilor uterine, cu întârzierea sau prelungirea travaliului. Ca urmare, utilizarea ibuprofenului în al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Alăptarea Ibuprofenul şi metaboliţii acestuia trec în laptele matern în cantităţi mici. Până în prezent nu sunt cunoscute efecte nocive asupra sugarilor, prin urmare întreruperea alăptării nu este, în general, necesară în cazul tratamentelor pe termen scurt, cu doze mici. Totuși, se recomandă să se întrerupă alăptarea în cazul utilizării în doze mai mari de 1200 mg pe zi sau pe perioade mai lungi, din cauza potențialului de a inhiba sinteza prostaglandinelor la nou-născut. Fertilitatea: Există unele dovezi care indică faptul că medicamentele care inhibă ciclooxigenaza/sinteza de prostaglandine pot determina reducerea fertilităţii la femei, prin influenţarea ovulaţiei. Acest efect este reversibil la întreruperea tratamentului. 9 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Ibuprofenul, administrat în doză unică sau pe termen scurt, nu are efecte sau are efecte neglijabile asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pe de altă parte, apariția unor reacții adverse relevante, cum sunt oboseala și vertijul, poate afecta reactivitatea, iar capacitatea de a conduce vehicule şi/sau de a folosi utilaje poate fi redusă. Acest lucru se aplică în mod special în cazul asocierii cu consumul de alcool. 4.8 Reacţii adverse Următoarele frecvențe sunt luate ca bază pentru evaluarea reacțiilor adverse: Foarte frecvente: ≥ 1/10 Frecvente: ≥ 1/100 și < 1/10 Mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 și < 1/100 Rare: ≥ 1/10000 și < 1/1000 Foarte rare: < 1/10000 Reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile) Cele mai frecvente reacţii adverse observate sunt de natură gastrointestinală. În special la vârstnici, pot apărea ulcere gastroduodenale, perforaţii sau hemoragii GI, uneori cu rezultat letal (vezi pct. 4.4). În urma administrării au fost raportate greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, melenă, hematemeză, stomatită ulcerativă, exacerbări ale colitei şi ale bolii Crohn (vezi pct. 4.4). Gastrita s- a observat mai puţin frecvent. În mod particular, riscul de hemoragie gastrointestinală este dependent de valoarea dozei şi de durata tratamentului. Foarte rar, au fost raportate reacții severe de hipersensibilitate (incluzând reacții la locul de administrare a perfuziei, șoc anafilactic) și reacții adverse cutanate severe, de exemplu reacții buloase incluzând sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică (sindromul Lyell), eritem polimorf și alopecie. Au fost descrise cazuri de exacerbare a inflamaţiei asociată infecţiei (de exemplu, apariţia fasceitei necrozante), care au coincis cu utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. Acest efect este posibil asociat cu mecanismul de acţiune al medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. În timpul varicelei pot să apară fotosensibilitate, vasculită alergică și, în cazuri excepționale, infecţii cutanate severe şi complicaţii la nivelul ţesuturilor moi (vezi pct. 4.4). Edemul, hipertensiunea arterială şi insuficienţa cardiacă au fost raportate în asociere cu tratamentul cu AINS. Studiile clinice sugerează faptul că administrarea ibuprofenului, în special în doze mari (2400 mg/zi) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu, infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4). Infecţii şi infestări Foarte rare Au fost descrise cazuri de exacerbare a inflamaţiei asociată infecţiei (de exemplu, apariţia fasceitei necrozante), care au coincis cu utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. Acest efect este posibil asociat cu mecanismul de acţiune al medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. 10 Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Tulburări de formare a sângelui (anemie, agranulocitoză, leucopenie, trombocitopenie și pancitopenie) Primele simptome sunt: febră, dureri în gât, răni superficiale la nivelul gurii, afecțiune de tip gripal, moleșeală severă, epistaxis și sângerări la nivelul pielii. Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate cu erupţii cutanate tranzitorii şi prurit, precum şi crize de astm bronșic (posibil însoţite de hipotensiune arterială). Foarte rare Lupus eritematos sistemic, reacții severe de hipersensibilitate, edem facial, tumefiere a limbii, tumefiere la nivelul laringelui intern cu îngustare a căilor respiratorii, dificultăți la respirație, palpitații, hipotensiune arterială și șoc cu risc letal. Anxietate, neliniște. Reacții psihotice, nervozitate, iritabilitate, confuzie sau dezorientare și depresie. Oboseală sau dificultăți la adormire, cefalee, amețeală. Tulburări psihice Mai puţin frecvente Rare Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Mai puţin frecvente Insomnie, agitație, iritabilitate și oboseală. Foarte rare Meningită aseptică (redoare a cefei, cefalee, greață, vărsături, febră sau confuzie). Pacienţii cu boli autoimune (LES, boală mixtă a ţesutului conjunctiv) par a avea o anumită predispoziţie. Tulburări oculare Mai puţin frecvente Rare Frecvente Vertij. Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări de vedere. Ambliopie toxică reversibilă. Tinitus. Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Palpitaţii, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic. Tulburări auditive. Tulburări cardiace Tulburări vasculare Foarte rare Hipertensiune arterială. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte rare Astm bronșic, bronhospasm, dispnee și wheezing. Tulburări gastro- intestinale Foarte frecvente Pirozis, durere abdominală, greaţă, vărsături, flatulenţă, diaree, constipaţie şi hemoragii gastrointestinale minore care, în cazuri excepţionale, pot provoca anemie. Frecvente Ulcere gastrointestinale, potenţial asociate cu hemoragie şi perforaţie. Stomatită ulcerativă, exacerbare a colitei și boală Crohn. 11 Mai puţin frecvente Rare Gastrită. Stenoză esofagiană, exacerbare a bolii diverticulare, colită hemoragică nespecifică. Dacă apare sângerarea gastrointestinală, aceasta poate cauza anemie și hematemeză. Foarte rare Esofagită, pancreatită, formare de stricturi intestinale Tulburări hepato- biliare Rare asemănătoare unor diafragme. Icter, disfuncţie hepatică, afectare hepatică, în special în cazul tratamentului prelungit, hepatită acută. Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă hepatică. Frecvente Erupţie cutanată. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Urticarie, prurit, purpură (inclusiv purpură alergică), erupții cutanate trazitorii. Foarte rare Reacţii buloase, incluzând sindromul Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică (sindromul Lyell), eritem polimorf, alopecie. Reacții de fotosensibilitate și vasculită alergică. În cazuri excepţionale, în timpul varicelei, infecţii cutanate severe şi complicaţii la nivelul ţesuturilor moi (vezi de asemenea „Infecţii şi infestări”). Cu frecvenţă necunoscută Reacţie indusă de medicament asociată cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS). Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA). Redoare a cefei. Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Rare Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente Excreție redusă de urină și formare de edeme, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială sau insuficienţă renală, sindrom nefrotic, nefrită interstiţială, care se pot asocia cu insuficienţă renală acută. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare Leziuni ale țesutului renal (necroză papilară), în special în cazul tratamentului de lungă durată, creștere a concentrației sanguine a acidului uric. Frecvente Durere și senzație de arsură la nivelul locului de administrare. Cu frecvenţă necunoscută Reacții la nivelul locului de injectare, de exemplu tumefiere, hematom sau sângerare. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru 12 permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Ca simptome ale supradozajului pot apărea tulburări ale sistemului nervos central, incluzând cefalee, confuzie, nistagmus, tinitus, amețeală, stare de confuzie, pierdere a conștienței, convulsii (mai ales la copii) și ataxie, precum și durere abdominală, greață și vărsături. În plus, sunt posibile sângerări gastrointestinale, precum și tulburări funcționale ale ficatului și rinichilor. Poate apărea și hipotensiune arterială, hiperkaliemie, hipotermie, deprimare respiratorie și cianoză. În cazul intoxicaţiei grave poate apărea acidoză metabolică. Tratament Tratamentul este simptomatic și nu există antidot specific. Posibilitățile terapeutice în caz de intoxicație sunt dictate de magnitudinea, nivelul și simptomele clinice, în conformitate cu practicile obișnuite de terapie intensivă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiinflamatoare şi antireumatice, nesteroidiene. derivați de acid propionic, ibuprofen. Codul ATC: M01AE01 Ibuprofenul este un medicament antiinflamator nesteroidian care, în modelele convenţionale de inflamaţie evaluate la animale, s-a dovedit eficace, probabil prin inhibarea sintezei de prostaglandine. La om, ibuprofenul are un efect antipiretic, reduce durerea asociată inflamaţiei și edemul. De asemenea, ibuprofenul inhibă reversibil agregarea plachetară indusă de ADP şi colagen. Datele experimentale sugerează faptul că ibuprofenul poate inhiba competitiv efectul dozelor mici de acid acetilsalicilic asupra agregării plachetare, atunci când medicamentele sunt administrate concomitent. Unele studii farmacodinamice arată că atunci când s-au administrat doze unice de 400 mg de ibuprofen în intervalul de 8 ore înainte sau la 30 minute după o doză de acid acetilsalicilic cu eliberare imediată (81 mg), apare o scădere a efectului acidului acetilsalicilic asupra formării de tromboxan sau asupra agregării plachetare Cu toate că există incertitudini legate de extrapolarea acestor date la situaţia clinică, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea regulată de ibuprofen, pe termen lung, să reducă efectul cardioprotector al dozelor mici de acid acetilsalicilic. Administrarea ocazională de ibuprofen nu este considerată a fi asociată cu probabilitatea apariției unui efect clinic relevant (vezi pct. 4.5). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie 13 Ibuprofen B. Braun este administrat intravenos, prin urmare nu există un proces de absorbție iar biodisponibilitatea ibuprofenului este 100%. După administrarea intravenoasă a ibuprofenului la om, concentrația maximă (C max) a enantiomerului S (activ) și a enantiomerului R este atinsă după aproximativ 40 de minute, în cazul administrării unei perfuzii cu durata de 30 de minute. Distribuţie Volumul de distribuţie estimat este de 0,11-0,21 l/kg. Ibuprofenul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, în special de albumină. Metabolizare Ibuprofenul este metabolizat la nivel hepatic, rezultând doi metaboliți inactivi; aceștia, împreună cu ibuprofenul nemetabolizat, sunt excretați prin rinichi, fie ca atare fie în formă conjugată. După administrarea orală, ibuprofenul este absorbit parţial în stomac şi apoi absorbit complet la nivelul intestinului subţire. După metabolizarea la nivel hepatic (hidroxilare, carboxilare), metaboliţii inactivi farmacologic sunt eliminaţi complet, în principal pe cale renală (90%) dar şi prin bilă. Eliminare Excreția pe cale renală este rapidă și completă. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 2 ore. Liniaritate/non-liniaritate Ibuprofenul prezintă liniaritate a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, după administrarea unei doze unice de ibuprofen (doză cuprinsă în intervalul dintre 200 și 800 mg). Relaţie(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e) Există o corelație între concentrațiile plasmatice ale ibuprofenului, proprietățile farmacodinamice ale acestuia și profilul său general de siguranță. Farmacocinetica ibuprofenului este stereo-selectivă după administrarea intravenoasă și orală. Mecanismul de acțiune și farmacologia ibuprofenului administrat intravenos nu diferă de mecanismul ibuprofenului administrat pe cale orală. Insuficienţă renală În cazul pacienților cu insuficiență renală ușoară, au fost raportate valori crescute ale (S)-ibuprofenului liber, valori crescute ale ASC pentru (S)-ibuprofen și raporturi crescute ale ASC ale enantiomerilor (S/R), comparativ cu subiecții sănătoși din grupul de control. La pacienții cu boală renală în stadiu terminal, care efectuează ședințe de dializă, valoarea medie a fracției libere de ibuprofen a fost de aproximativ 3%, comparativ cu aproximativ 1% la voluntarii sănătoși. Afectarea severă a funcției renale poate duce la acumularea metaboliților ibuprofenului. Semnificația acestui efect nu este cunoscută. Metaboliții pot fi eliminați prin hemodializă (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Insuficienţă hepatică La pacienții cu ciroză și cu insuficiență hepatică moderată (scorul Child Pugh de 6-10) tratați cu ibuprofen racemic, a fost observată o prelungire a timpului de înjumătățire plasmatică, în medie, de 2 ori, iar raportul ASC ale enantiomerilor (S/R) a fost semnificativ mai mic, comparativ cu subiecții sănătoși din grupul de control, ceea ce sugerează o afectare a inversiei metabolice a (R)-ibuprofenului în enantiomerul (S), care 14 este activ (vezi pct. 4.3 şi 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă În cadrul studiilor pe animale, toxicitatea subcronică și cronică a ibuprofenului s-a manifestat în principal sub forma leziunilor și ulcerelor la nivelul tractului gastrointestinal. Studiile efectuate in vitro şi in vivo nu au evidențiat indicii cu relevanţă clinică ale potenţialului mutagen al ibuprofenului. În studiile efectuate la şobolani şi şoareci nu au fost găsite dovezi ale unor efecte carcinogene ale ibuprofenului. Ibuprofenul a determinat inhibarea ovulaţiei la iepuri, precum şi tulburări de implantare la diverse specii de animale (iepure, şobolan, şoarece). Studiile efectuate la şobolan şi iepure au indicat faptul că ibuprofenul traversează placenta. După administrarea unor doze toxice pentru mamă, o incidență crescută a malformaţiilor (defecte septale ventriculare) a apărut la puii de şobolan. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor L-arginină Clorură de sodiu Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după deschidere. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere a flaconului de medicament, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Ambalajul primar este un flacon de 100 ml, din PEJD, cu sistem de închidere tip Twin-cap (capac cu două porturi de acces). Sunt disponibile cutii cu 10 flacoane și 20 flacoane a câte 100 ml. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare 15 Acest medicament este indicat pentru utilizare ca doză unică; orice cantitate de soluție neutilizată trebuie aruncată. Înainte de administrare, soluția trebuie inspectată vizual pentru a exista siguranța că este limpede și incoloră, până la galben pal. Aceasta nu trebuie utilizată dacă se observă particule. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ B. Braun Melsungen AG Carl-Braun-Straße 1 34212 Melsungen Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14450/2022/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări – Mai 2017 Reînnoirea autorizaţiei – Mai 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Ianuarie 2024 16