1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14433/2022/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Tadilecto 10 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine tadalafil 10 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 1,5 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat) Comprimate filmate ovale, biconvexe de culoare galbenă, inscripționate cu ”10” pe una din fețe. Dimensiuni: lungime = aproximativ 12 mm; lățime = 7,5 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul disfuncţiei erectile la bărbaţii adulţi. Pentru ca tadalafilul să fie eficace, este necesară prezenţa stimulării sexuale. Tadilecto nu este indicat pentru utilizare de către femei. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Bărbaţii adulţi În general, doza recomandată este de 10 mg, administrată înainte de activitatea sexuală anticipată şi indiferent de ingestia de alimente. La pacienţii la care doza de tadalafil 10 mg nu produce un efect adecvat, se poate încerca administrarea dozei de tadalafil 20 mg. Medicamentul se poate administra cu cel puţin 30 minute înainte de activitatea sexuală. Frecvenţa maximă recomandată pentru administrare este o dată pe zi. Dozele de tadalafil 10 mg şi 20 mg sunt destinate utilizării înaintea activităţii sexuale anticipate şi nu sunt recomandate pentru administrare zilnică continuă. 2 La pacienţii care anticipează o utilizare frecventă a Tadilecto (adică de cel puţin de două ori pe săptămână), în funcţie de alegerea pacientului şi decizia medicului, poate fi considerată adecvată o schemă de administrare zilnică de tadalafil comprimate în doze mici. La aceşti pacienţi doza recomandată este de 5 mg, administrată o dată pe zi la aproximativ acelaşi moment al zilei. În funcţie de tolerabilitatea individuală, doza poate fi scăzută la 2,5 mg pe zi. Oportunitatea schemei de administrare zilnică continuă trebuie reevaluată periodic. Grupe speciale de pacienţi Bărbații vârstnici La pacienţii vârstnici nu sunt necesare ajustări ale dozei. Bărbații cu insuficienţă renală Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă doza maximă recomandată este de 10 mg. Administrarea zilnică a tadalafilului î pentru tratamentul disfuncţiei erectile nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Bărbații cu insuficienţă hepatică Doza recomandată de tadalafil este de 10 mg administrată cu sau fără alimente, înainte de activitatea sexuală anticipată. Există date clinice limitate referitoare la siguranţa tadalafilului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C); dacă este prescris, medicul va trebui să facă o evaluare individuală atentă a raportului risc/beneficiu. Nu există informaţii referitoare la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Administrarea zilnică a tadalafilului nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică; prin urmare, dacă este necesar, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Bărbații cu diabet zaharat La pacienţii diabetici, pentru tratamentul disfuncţiei erectile nu sunt necesare ajustări ale dozelor. Copii şi adolescenţi Nu există date relevante pentru administrarea Tadilecto în tratamentul disfuncţiei erectile la copii şi adolescenţi. Mod de administrare Tadilecto este disponibil sub formă de comprimate filmate de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg şi 20 mg pentru administrare pe cale orală. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. În studiile clinice, s-a demonstrat că tadalafil creşte efectul hipotensiv al nitraţilor. Se consideră că acesta este rezultatul asocierii efectelor nitraţilor şi tadalafilului asupra căii oxid nitric/GMPc. De aceea, administrarea tadalafil este contraindicată la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic (vezi pct. 4.5). Tadilecto nu trebuie utilizat la bărbaţii cu boli cardiace la care nu se recomandă activitatea sexuală. Medicii trebuie să ia în considerare riscul cardiac potenţial al activităţii sexuale la pacienţii cu boli cardiovasculare preexistente. Următoarele grupe de pacienţi cu boală cardiovasculară nu au fost incluse în studiile clinice şi, în consecinţă, utilizarea tadalafilului este contraindicată: 3 - pacienţi cu infarct miocardic apărut în ultimele 90 zile, - pacienţi cu angină pectorală instabilă sau cu angină pectorală care apare în timpul actului sexual, - pacienţi cu insuficienţă cardiacă Clasa 2 New York Heart Association (NYHA) sau mai mare, apărută în ultimele 6 luni, - pacienţi cu aritmii necontrolate, hipotensiune arterială (< 90/50 mmHg) sau cu hipertensiune arterială necontrolată, - pacienţi cu accident vascular cerebral apărut în ultimele 6 luni. Tadalafilul este contraindicat la pacienţii care prezintă pierderea vederii la un ochi, din cauza neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), chiar dacă acest episod are sau nu legătură cu expunerea anterioară la un inhibitor PDE5 (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, cum este riociguat, este contraindicată, deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Înainte de administrarea tratamentului cu Tadilecto Pentru diagnosticul disfuncţiei erectile şi pentru determinarea cauzelor potenţiale subiacente trebuie să se efectueze anamneza şi un examen fizic, înainte de a se decide tratamentul farmacologic. Înainte de iniţierea oricărui tratament al disfuncţiei erectile, medicii trebuie să ia în considerare statusul cardiovascular al pacienţilor, deoarece activitatea sexuală se asociază cu un anumit grad de risc cardiac. Tadalafil are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1) şi, astfel, potenţează efectele hipotensive ale nitraţilor (vezi pct. 4.3). Diagnosticul disfuncţiei erectile trebuie să includă şi determinarea potenţialelor cauze subiacente, precum şi identificarea tratamentului corespunzător, după examenul clinic adecvat. Nu se cunoaşte dacă Tadilecto este eficient la pacienţii care au avut intervenţii chirurgicale în zona pelvină sau la cei cu prostatectomie radicală fără prezervarea nervilor erectori. Sistemul cardiovascular În studiile clinice şi/sau studii după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate evenimente adverse cardiovasculare grave, inclusiv infarct miocardic, moarte subită de cauză cardiacă, angină pectorală instabilă, aritmie ventriculară, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, dureri precordiale, palpitaţii şi tahicardie. Majoritatea pacienţilor la care s-au observat aceste evenimente aveau factori de risc cardiovascular preexistenţi. Cu toate acestea, nu este posibil să se determine cu siguranţă dacă aceste evenimente sunt legate direct de aceşti factori de risc, de administrarea tadalafil, de activitatea sexuală sau de o asociere a acestora sau altor factori. La unii dintre pacienţii care utilizează blocante alfa 1 adrenergice administrarea concomitentă de tadalafil poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Asocierea tadalafil cu doxazosin nu este recomandată. Tulburări vizuale Au fost raportate tulburări de vedere, inclusiv corioretinopatie seroasă centrală (CRSC) şi cazuri de NOAIN în legătură cu administrarea tadalafil şi a altor inhibitori PDE5. Cele mai multe cazuri de CRSC s- au remis spontan după oprirea administrării tadalafilului. În ceea ce privește NOAIN, analizarea datelor observaționale sugerează un risc cresut al instalării neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN) la bărbați cu disfuncție erectilă după expunere la tadalafil sau alt inhibitor de PDE5. Acest aspect poate fi important pentru toți pacienții expuși la tadalafil, deci în cazul apariţiei neaşteptate a unei tulburări de vedere, tulburări de acuitate vizuală și/sau distorsiuni vizuale, pacientului trebuie să i se recomande să întrerupă imediat administrarea Tadilecto și să contacteze imediat medicul (vezi pct. 4.3). Reducere sau pierdere subită a auzului 4 Au fost raportate cazuri de pierdere subită a auzului după administrarea de tadalafil. Deși au existat și alți factori de risc în unele cazuri (precum vârsta, diabet zaharat, hipertensiune arterială și istoric medical anterior de pierderi ale auzului) pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă tratamentul cu tadalafil și să solicite imediat ajutorul medical în cazul reducerii sau a pierderii bruște a auzului. Insuficienţa hepatică Există date clinice limitate privind siguranţa administrării tadalafilului pentru tratamentul disfuncţiei erectile la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Dacă tadalafilul este indicat, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic. Priapismul şi deformările anatomice ale penisului Pacienţii care au erecţii cu durata de 4 ore sau mai mult trebuie instruiţi să solicite imediat asistenţă medicală. Dacă priapismul nu este tratat imediat, se pot produce leziuni ale ţesutului penian şi pierderea definitivă a potenţei. Tadalafilul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angulaţia, fibroza cavernoasă sau boala Peyronie) sau la pacienţii cu afecţiuni care predispun la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia). Utilizarea cu inhibitori ai CYP3A4 Tadalafilul trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii care utilizează inhibitori potenţi ai CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol şi eritromicină), deoarece există riscul creşterii expunerii la tadalafil (ASC) în cazul acestor asocieri medicamentoase (vezi pct. 4.5). Tadalafil şi alte tratamente pentru disfuncţie erectilă Siguranţa şi eficacitatea asocierii tadalafilului cu alţi inhibitori ai PDE5 sau alte tratamente ale disfuncţiei erectile nu au fost studiate. Pacienţii trebuie informaţi să nu utilizeze Tadilecto în asemenea asocieri. Lactoză Tadilecto conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament. Sodiu Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic nu conţine sodiu. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune S-au efectuat studii clinice privind interacţiunile cu doze de tadalafil de 10 mg şi/sau 20 mg, aşa cum este prezentat mai jos. În studiile clinice privind interacţiunile în care a fost utilizată numai doza de 10 mg tadalafil, nu pot fi complet excluse interacţiunile relevante clinic la doze mai mari. Efectele altor substanţe asupra tadalafilului Inhibitorii citocromului P450 Tadalafilul este metabolizat în principal de către isoenzima CYP3A4. Ketoconazolul, un inhibitor selectiv al CYP3A4, în doză de200 mg zilnic a crescut de 2 ori expunerea la tadalafil (ASC) administrat în doză de 10 mgşi C max cu 15% faţă de valorile ASC şi C max pentru tadalafilul administrat în monoterapie. Ketoconazolul (400 mg zilnic) a crescut de 4 ori expunerea la tadalafil (ASC) administrat în doză de 20 mgşi C max cu 22%. Ritonavirul (200 mg de două ori pe zi), care inhibă CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6, a crescut de 2 ori expunerea la tadalafil (ASC) administrat în doză de 20 mg, fără modificarea C max . Cu toate că interacțiunile specifice nu au fost studiate, alți inhibitori de protează, cum ar fi saquinavirul, precum și alți inhibitori ai CYP3A4, cum sunt eritromicina, claritromicina, itraconazolul și sucul de grepfrut, trebuie administrați concomitent cu precauție, deoarece ar fi de așteptat să crească concentrațiile plasmatice de tadalafil (vezi pct. 4.4). În consecință, incidența reacțiilor adverse enumerate la pct. 4.8 ar putea fi mai mare. 5 Transportori Nu se cunoaşte rolul transportorilor (de exemplu glicoproteina-P) în distribuţia tadalafilului. Astfel, există posibilitatea interacţiunilor medicamentoase mediate prin inhibarea transportorilor. Inductori ai citocromului P450 Un inductor al CYP3A4, rifampicina a redus ASC a tadalafilului cu 88 % faţă de valorile ASC pentru tadalafilul administrat în monoterapie (10 mg). Se poate anticipa că această expunere scăzută va reduce eficacitatea tadalafilului; magnitudinea scăderii eficacităţii este necunoscută. De asemenea, este de aşteptat ca administrarea concomitentă a altor inductori ai CYP3A4 cum sunt fenobarbitalul, fenitoina şi carbamazepina, să scadă concentraţiile plasmatice ale tadalafilului. Efectele tadalafilului asupra altor medicamente Nitraţi În studiile clinice, tadalafil (5 mg, 10 mg şi 20 mg) a intensificat efectele hipotensive ale nitraţilor. De aceea, administrarea tadalafilului la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic este contraindicată (vezi pct. 4.3). Rezultatele unui studiu clinic efectuat la 150 pacienţi la care s-au administrat zilnic doze de tadalafil 20 mg timp de 7 zile şi nitroglicerină 0,4 mg sublingual la momente diferite, au evidenţiat că interacţiunea celor două medicamente a persistat peste 24 ore, dar nu a mai fost detectabilă la 48 ore după ultima doză de tadalafil. Cu toate acestea, la un pacient la care se prescrie orice doză de tadalafil (2,5 mg-20 mg) şi la care administrarea nitraţilor este absolut necesară datorită unei afecţiuni potenţial letale, sunt necesare cel puţin 48 ore de la administrarea ultimei doze de tadalafil, înainte de a lua în considerare administrarea nitraţilor. În aceste cazuri, nitraţii trebuie administraţi numai sub strictă supraveghere medicală şi cu monitorizare hemodinamică adecvată. Medicamente antihipertensive (inclusiv blocante ale canalelor de calciu) Administrarea concomitentă de doxazosin (4 şi 8 mg zilnic) şi tadalafil (5 mg în doză zilnică şi 20 mg ca doză unică) creşte semnificativ efectul hipotensor al acestui alfa-blocant. Acest efect durează cel puţin douăsprezece ore şi poate fi simptomatic, incluzând sincopă. Prin urmare, această administrare concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4). În studiile de interacţiune efectuate la un număr limitat de voluntari sănătoşi, aceste efecte nu au fost raportate la administrarea de alfuzosin sau de tamsulosin. Cu toate acestea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează tadalafil la pacienţii care urmează tratament cu oricare alfa-blocant, şi în mod special la vârstnici. Tratamentele trebuie iniţiate cu doza minimă şi ajustate progresiv. În studiile de farmacologie clinică s-a examinat potenţialul tadalafilului de a creşte efectele hipotensive ale medicamentelor antihipertensive. S-au studiat clasele majore de medicamente antihipertensive, incluzând blocantele canalelor de calciu (amlodipină), inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) (enalapril), blocantele receptorilor beta-adrenergici (metoprolol), diureticele tiazidice (bendroflumetiazidă) şi blocantele receptorilor angiotensinei II (diferite tipuri şi doze, în monoterapie sau în asociere cu tiazide, blocante ale canalelor de calciu, blocante beta-adrenergice şi/sau alfa-adrenergice). Tadalafilul (în doză de 10 mg, cu excepţia studiilor cu blocante ale receptorilor angiotensinei II şi cu amlodipină, în care s-a administrat o doză de 20 mg) nu a interacţionat semnificativ clinic cu niciuna dintre aceste clase. Într-un alt studiu de farmacologie clinică, tadalafilul (20 mg) a fost evaluat în asociere cu până la patru clase de antihipertensive. La pacienţii care utilizau mai multe antihipertensive, modificările valorilor tensiunii arteriale determinate în ambulator păreau a fi corelate cu gradul de control al tensiunii arteriale. În acest sens, la pacienţii cu un control adecvat al tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale a fost minimă, fiind similară cu cea observată la pacienţii sănătoşi. La pacienţii cu control inadecvat al tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale a fost mai mare, aceasta nefiind însă asociată cu simptome de hipotensiune arterială la majoritatea pacienţilor. La pacienţii cărora li s-au administrat concomitent medicamente antihipertensive, tadalafil 20 mg poate să inducă o scădere a tensiunii arteriale, care în general (cu excepţia blocantelor alfa-adrenergice - vezi mai sus), este minoră şi puţin probabil relevantă clinic. Analiza datelor unui studiu clinic de fază 3 nu a evidenţiat nicio diferenţă a evenimentelor adverse la pacienţii care au utilizat tadalafil cu sau fără medicaţie antihipertensivă. Cu toate 6 acestea, pacienţii trebuie să primească recomandările clinice corespunzătoare cu privire la o posibilă scădere a tensiunii arteriale atunci când sunt trataţi cu medicamente antihipertensive. Riociguat Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale în cazul administrării concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o creştere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populaţiei studiate nu s-a evidenţiat niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3). Inhibitori 5 alfa-reductază Într-un studiu clinic care a comparat tadalafil 5 mg administrat concomitent cu finasteridă 5 mg cu placebo administrat concomitent cu finasteridă 5 mg în ameliorarea simptomelor HBP nu au fost identificate reacţii adverse noi. Cu toate acestea, deoarece nu a fost efectuat un studiu formal de interacţiune medicament-medicament care să evalueze efectele tadalafilului în cazul utilizării concomitente cu inhibitorii de 5 alfa-reductază (5-IAR) este necesară prudenţă la administrarea concomitentă de tadalafil cu 5-IAR. Substraturi ale CYP1A2 (de exemplu teofilina) Când tadalafil 10 mg a fost administrat concomitent cu teofilină (inhibitor neselectiv al fosfodiesterazei) într–un studiu de farmacologie clinică, nu s-a evidenţiat nicio interacţiune farmacocinetică. Singurul efect farmacodinamic a fost o mică creştere a frecvenţei cardiace (3,5 bpm). Cu toate că acest efect este minor şi nu a avut o semnificaţie clinică în acest studiu, el trebuie luat în considerare în cazul administrării concomitente a acestor medicamente. Etinilestradiol şi terbutalină S-a demonstrat că tadalafil determină o creştere a biodisponibilităţii orale a etinilestradiolului; o creştere similară poate fi aşteptată şi la administrarea orală a terbutalinei, cu toate că relevanţa clinică a acestui fapt este incertă. Alcool etilic Concentraţiile plasmatice ale alcoolului etilic (media alcoolemiilor maxime 0,08%) nu au fost modificate în cazul administrării concomitente de tadalafil (10 mg sau 20 mg). În plus, nu s-au constatat modificări ale concentraţiei plasmatice a tadalafilului la 3 ore după administrarea concomitentă de alcool etilic. Alcoolul etilic a fost administrat într-un mod care să crească la maximum viteza absorbţiei digestive (repaus alimentar nocturn şi încă 2 ore după administrarea alcoolului etilic). Tadalafil (20 mg) nu a crescut valoarea medie a scăderilor tensiunii arteriale determinate de alcoolul etilic (0,7 g/kg sau aproximativ 180 ml alcool 40% [vodcă] pentru un bărbat de 80 kg) dar, la unii pacienți, s-au observat ameţeală în ortostatism şi hipotensiune arterială ortostatică. Când tadalafil a fost administrat cu doze mai mici de alcool etilic (0,6 g/kg) nu s-a observat hipotensiune arterială, iar ameţeala a apărut cu o frecvenţă similară cazurilor în care s-a administrat doar alcool etilic. Efectul alcoolului etilic asupra funcţiei cognitive nu a fost crescut de tadalafil (10 mg). Medicamente metabolizate de izoenzimele citocromului P450 Nu este de aşteptat ca tadalafil să determine inhibiţia sau inducţia semnificativă clinic a clearance-ului medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP450. Studiile au confirmat că tadalafil nu inhibă și nici nu induce izoenzimele CYP450, incluzând CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 şi CYP2C19. Substraturi ale CYP2C9 (de exemplu, R-warfarina) Tadalafilul (10 mg şi 20 mg) nu a avut un efect semnificativ clinic asupra expunerii (ASC) la S-warfarină sau R-warfarină (substrat CYP2C9) şi nici nu a afectat modificările timpului de protrombină induse de către warfarină. Acid acetilsalicilic 7 Tadalafilul (10 mg şi 20 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare determinată de acidul acetilsalicilic. Medicamente antidiabetice Nu s-au efectuat studii specifice de interacţiune cu medicamente antidiabetice. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Tadilecto nu este indicat pentru utilizare de către femei. Sarcina Există informaţii limitate referitoare la utilizarea tadalafil la femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, parturiţiei sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea tadalafilului în cursul sarcinii. Alăptarea Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au demonstrat excreţia tadalafilului în lapte. Riscul asupra sugarului nu poate fi exclus. Tadalafilul nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea La câini au fost observate efecte care puteau să indice afectarea fertilităţii. Două studii clinice realizate ulterior sugerează că acest efect este puţin probabil la om, deşi la unii bărbaţi a fost observată reducerea concentraţiei spermei (vezi pct. 5.1 şi 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Efectul tadalafilului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje este considerat neglijabil. Cu toate că frecvenţa raportărilor privind ameţeala manifestată în grupurile tratate cu tadalafil şi placebo din studiile clinice a fost similară, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, pacienţii trebuie să ştie cum reacţionează la tadalafil. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii care utilizează tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile au fost cefaleea, dispepsia, dorsalgia şi mialgia, la care incidenţa creşte o dată cu creşterea dozei de tadalafil. Reacţiile adverse raportate au fost tranzitorii şi au fost în general uşoare sau moderate ca severitate. Majoritatea cazurilor de cefalee raportate la administrarea de tadalafil o dată pe zi au fost experimentate în primele 10 până la 30 zile de la începutul tratamentului. Rezumat tabelar al reacţiilor adverse Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse observate din raportări spontane şi în studii clinice controlate cu placebo (cuprinzând un total de 8022 pacienţi trataţi cu tadalafil şi 4422 pacienţi la care s-a administrat placebo) pentru tratamentul administrat la nevoie sau zilnic al disfuncţiei erectile şi tratamentul zilnic al hiperplaziei benigne de prostată. Convenţia folosită pentru estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvență necunoscută Tulburări ale sistemului imunitar 8 Reacţii de hipersensibilizare Angioedem 2 Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Ameţeli Accident vascular cerebral 1 , Sincopă, Atacuri ischemice tranzitorii1, Migrenă 2 Crize convulsive 2 , Amnezie tranzitorie Tulburări oculare Vedere înceţoşată, Senzaţii descrise ca dureri oculare Defect de camp vizual, Edem palpebral, Hiperemie conjunctivală Neuropatie optică anterioară ischemică non- arteritică (NOAIN) 2 , Ocluzie vasculară retiniană 2 Corioretinopatie seroasă centrală Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus Surditate bruscă Tulburări cardiace Tahicardie, Palpitaţii Infarct miocardic 1 Angină pectorală instabilă 2 , Aritmie ventriculară 2 Tulburări vasculare Hiperemie facială Hipotensiune arterială 3 , Hipertensiune arterială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Congestie nazală Dispnee, Epistaxis Tulburări gastro-intestinale Dispepsie Durere abdominală, Vărsături, Greață, Reflux gastro- esofagian Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţii cutanate tranzitorii Urticarie, Sindrom Stevens-Johnson 2 , Dermatită exfoliativă 2 , Hiperhidroză (transpiraţii în exces) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv 9 Dorsalgii Mialgii, Dureri la nivelul extremităţilor Tulburări renale şi ale căilor urinare Hematurie Tulburări ale aparatului genital şi sânului Erecţii prelungite Priapism, Hemoragie la nivelul penisului, Hematospermie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Dureri precordiale 1 , Edeme periferice, Fatigabilitate Edem facial 2 , Moarte subită de origine cardiacă 1, 2 1 Majoritatea pacienţilor au avut factori de risc cardiovascular pre-existenţi (vezi pct. 4.4). 2 Reacţii adverse din perioada de supraveghere de după punerea pe piaţă care nu au fost observate în studiile clinice placebo controlate 3 Mai frecvent raportate în cazul administrării tadalafil la pacienţi care utilizau deja medicamente antihipertensive. Descrierea unor reacţii adverse selectate La pacienţii trataţi zilnic cu tadalafil, faţă de cei la care s-a administrat placebo, s-a observat o incidenţă uşor crescută a modificărilor ECG, în principal bradicardie sinusală. Cele mai multe dintre aceste modificări ECG nu au fost asociate cu reacţii adverse. Alte grupe speciale de pacienţi Date din studii clinice cu privire la administrarea tadalafil la pacienţi în vârstă de peste 65 ani fie pentru tratamentul disfuncţiei erectile sau pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată sunt limitate. În studiile clinice cu tadalafil administrat la nevoie în tratamentul disfuncției erectile, diareea a fost raportată mai frecvent la pacienții cu vârsta de peste 65 de ani. În studiile clinice cu tadalafil 5 mg administrat o dată pe zi pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată, au fost raportate mai frecvent ameţeală şi diaree la pacienţii în vârstă de peste 75 ani. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj La subiecţi sănătoşi au fost administrate doze unice de până la 500 mg, iar la pacienţi cu disfuncție erectilă s-au administrat doze zilnice repetate de până la 100 mg. Reacţiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici. În caz de supradozaj, trebuie adoptate, în funcţie de necesităţi, măsurile standard de susţinere a funcțiilor organismului. Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminării tadalafilului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice 10 Grupa farmacoterapeutică: medicamente urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile; codul ATC: G04BE08. Mecanism de acţiune Tadalafilul este un inhibitor selectiv, reversibil, al fosfodiesterazei tip 5 (PDE5) cu specificitate pentru guanozin monofosfatul ciclic (GMPc). Atunci când stimularea sexuală determină eliberarea locală de oxid nitric, inhibarea PDE5 de către tadalafil produce creşterea valorilor GMPc în corpii cavernoşi. Ca urmare, apare relaxarea muşchilor netezi şi afluxul de sânge în ţesuturile peniene, producând astfel erecţia. Tadalafilul nu are efect în absenţa stimulării sexuale. Efecte farmacodinamice Studiile in vitro au arătat că tadalafilul este un inhibitor selectiv al PDE5. PDE5 este o enzimă care se găseşte în muşchii netezi ai corpilor cavernoşi, în muşchii netezi vasculari şi viscerali, în muşchii scheletici, trombocite, rinichi, plămân şi cerebel. Efectul tadalafilului asupra PDE5 este mai puternic decât efectul asupra altor fosfodiesteraze. Tadalafilul este de >10000 ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru PDE1, PDE2 şi PDE4, enzime care se găsesc în cord, creier, vasele de sânge, ficat şi alte organe. Tadalafilul este de >10000 ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru PDE3, enzimă care se găseşte în cord şi în vasele de sânge. Selectivitatea pentru PDE5 în comparaţie cu PDE3 este importantă pentru că PDE3 este o enzimă implicată în contractilitatea cardiacă. În plus, tadalafilul este de aproximativ 700 ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru PDE6, enzimă care se găseşte în retină şi este responsabilă de fototransducţie. Tadalafilul este, de asemenea, de > 10000 ori mai selectiv pentru PDE5 decât pentru PDE7 până la PDE10. Eficacitate şi siguranţă clinică Au fost efectuate trei studii clinice la 1054 pacienți la domiciliu, pentru a defini perioada de răspuns la tadalafil la nevoie. Tadalafilul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a funcției erectile și a capacității de a avea un act sexual de succes într-o perioadă de până la 36 ore după administrare, precum și a capacității pacienților de a obține și de a menține erecții pentru un act sexual de succes, comparativ cu placebo, la 16 minute după administrare. Tadalafilul administrat la subiecţi sănătoşi nu a produs diferenţe semnificative comparativ cu placebo ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice (media scăderii maxime de 1,6 mmHg, respectiv de 0,8 mmHg), ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în ortostatism (media scăderii maxime de 0,2 mmHg, respectiv de 4,6 mmHg) şi nicio modificare semnificativă a frecvenţei cardiace. Într-un studiu de evaluare a efectelor tadalafilului asupra vederii, folosirea testului cu 100 nuanţe Farnsworth-Munsell nu a evidenţiat nicio diminuare a perceperii culorilor (albastru/verde). Această constatare este concordantă cu afinitatea scăzută a tadalafilului pentru PDE6 în comparaţie cu PDE5. În cadrul tuturor studiilor clinice, raportările de modificări ale vederii colorate au fost rare (< 0,1%). S-au efectuat trei studii la bărbaţi pentru a evalua efectul potenţial al dozelor de tadalafil 10 mg (un studiu de 6 luni) şi 20 mg (un studiu de 6 luni şi un studiu de 9 luni) asupra spermatogenezei, în cazul administrării zilnice. În două din aceste studii s-au observat scăderi ale numărului de spermatozoizi şi a concentraţiei spermatozoizilor determinate de administrarea de tadalafil, care nu au probabil relevanţă clinică. Aceste efecte nu au fost asociate cu modificări ale altor parametri ca de exemplu motilitate, morfologie şi FSH. Tadalafilul, în doze de 2 mg până la 100 mg a fost evaluat în 16 studii clinice, care au inclus 3250 de pacienți, inclusiv pacienți cu disfuncție erectilă cu diferite grade de severitate (ușoară, moderată, severă), etiologie, vârstă (interval de 21-86 ani) și etnie diferită. Cei mai mulți pacienți au raportat disfuncție erectilă cu durată de cel puțin 1 an. În studiile de eficacitate primare în populația generală, 81% dintre pacienți au raportat că tadalafilul a îmbunătățit erecțiile, comparativ cu 35% din grupul cu placebo. De asemenea, pacienții cu disfuncție erectilă din toate categoriile de severitate, au raportat erecții îmbunătățite în timpul tratamentului cu tadalafil (86%, 83%, și 72% pentru disfuncție ușoară, moderată și, respectiv severă, comparativ cu 45%, 42%, și 19% în grupul placebo). În studiile de eficacitate primară, 75% din 11 tentativele sexuale au avut succes la pacienții tratați cu tadalafil, comparativ cu 32% la pacienții cu placebo. Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, care a inclus 186 pacienţi (142 au utilizat tadalafil, 44 au utilizat placebo) cu disfuncţie erectilă secundară unui traumatism spinal, tadalafil a determinat îmbunătăţirea semnificativă a funcţiei erectile, cu un procent mediu pe subiect de încercări reuşite de act sexual de 48% pentru pacienţii care au utilizat tadalafil 10 sau 20 mg (doză flexibilă, administrare la nevoie) comparativ cu 17% la cei cu placebo. Copii şi adolescenţi A fost desfășurat un singur studiu clinic care a inclus copii și adolescenți cu sindrom de Distrofie Musculară Duchene (DMD) în care nu a fost demonstrată eficacitatea. Studiul cu tadalafil randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu 3 brațe paralele de tratament care a inclus 331 de băieți cu vârste cuprinse între 7-14 ani cu sindrom DMD primind concomitent terapie cu corticosteroizi. Studiul a inclus o perioadă dublu-orb de 48 de săptămâni în care pacienții au fost randomizați pentru a primi terapie cu tadalafil 0,3mg/kg, tadalafil 0,6mg/kg și placebo zilnic. Tadalafil nu a demonstrat eficacitate pentru ameliorarea afectării abilităţii locomotorii măsurate prin distanţa parcursă în mers timp de 6 minute (6MWD): diferenţa medie a valorilor pătratelor minime ale 6MWD după 48 de săptămâni de tratament a fost -51,0 m în grupul placebo, comparativ cu -64.7 m în grupul care a primit tadalafil 0,3 mg/kgc (p = 0,307) şi -59,1 m în grupul care a primit tadalafil 0,6 mg/kgc (p = 0,538). În plus, nu au existat dovezi ale eficacității nici în urma vreunei analize secundare realizate în acest studiu. Rezultatele globale privind siguranța obținute în urma acestui studiu sunt în general în acord cu profilul de siguranță cunoscut al tadalafil și cu evenimentele adverse (EA) preconizate pentru o populație pediatrică cu sindorm DMD și în tratament cu corticosteroizi. Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a datelor din studiile efectuate cu medicamentul de referință care conține tadalafil la care au participat sub-grupuri de copii şi adolescenţi, pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Pentru informaţii despre utilizarea la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Tadalafilul se absoarbe uşor după administrare orală, iar media concentraţiilor plasmatice maxime observate (C max ) se realizează la un timp mediu de 2 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a tadalafilului după administrarea orală nu a fost determinată. Viteza şi gradul de absorbţie ale tadalafilului nu sunt influenţate de alimente, astfel încât tadalafilul poate fi administrat cu sau fără alimente. Momentul administrării (dimineaţa sau seara) nu are efecte clinic relevante asupra proporţiei şi gradului absorbţiei. Distribuţie Volumul mediu de distribuţie este de aproximativ 63 l, indicând faptul că tadalafilul se distribuie în ţesuturi. La concentraţiile terapeutice, 94% din tadalafilul din plasmă este legat de proteine. Legarea de proteine nu este afectată de disfuncţia renală. În sperma subiecţilor sănătoşi apare mai puţin de 0,0005% din doza administrată. Metabolizare Tadalafil este metabolizat predominant de către citocromul P450 (CYP) izoenzima 3A4. Metabolitul circulant major este metilcatecol glucuronidul. Acest metabolit este de cel puţin 13000 de ori mai puţin selectiv decât tadalafilul pentru PDE5. În consecinţă, nu este de aşteptat să fie activ din punct de vedere clinic, la concentraţiile de metabolit constatate. Eliminare Clearance-ul oral mediu al tadalafilului este 2,5 l/oră şi timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 17,5 ore la subiecţii sănătoşi. Tadalafilul se excretă predominant sub formă de metaboliţi 12 inactivi, în principal în materiile fecale (aproximativ 61 % din doză) şi într-o proporţie mai mică în urină (aproximativ 36 % din doză). Liniaritate/non-liniaritate Farmacocinetica tadalafilului la subiecţii sănătoşi este liniară sub aspectul timpului şi dozei. În intervalul de dozare de 2,5 mg până la 20 mg, expunerea (ASC) creşte proporţional cu doza. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se ating în decurs de 5 zile, după administrare orală. Farmacocinetica determinată la o populaţie adecvată de pacienţi cu disfuncţie erectilă este similară cu farmacocinetica subiecţilor fără disfuncţie erectilă. Grupe speciale de pacienți Vârstnici Subiecţii vârstnici sănătoşi (în vârstă de 65 ani şi peste) au un clearance mai redus al tadalafilului, rezultând o expunere (ASC) cu 25% mai mare comparativ cu subiecţii sănătoşi în vârstă de 19 până la 45 ani. Acest efect al vârstei nu este semnificativ clinic şi nu justifică modificarea dozei. Insuficienţă renală În studiile de farmacologie clinică cu administrarea unei doze unice de tadalafil (5 până la 20 mg), expunerea la tadalafil (ASC) aproximativ s-a dublat la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei cuprins între 51 şi 80 ml/min) sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 31 şi 50 ml/min) şi la subiecţii cu insuficienţă renală în stadiul final, dializaţi. La pacienţii hemodializaţi, C max a fost cu 41% mai mare decât cea observată la subiecţii sănătoşi. Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminării tadalafilului. Insuficienţă hepatică Expunerea la tadalafil (ASC) la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (Clasa Child-Pugh A şi B) este comparabilă cu expunerea (ASC) la subiecţii sănătoşi atunci când se administrează o doză de 10 mg. Există date clinice limitate privind siguranţa administrării tadalafilului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C); dacă este prescris, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu terapeutic. Nu există informaţii disponibile referitoare la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pacienţii cu diabet zaharat Expunerea la tadalafil (ASC) la pacienţii cu diabet zaharat a fost cu aproximativ 19% mai mică decât valoarea ASC la pacienţii sănătoşi. Această diferenţă a expunerii (ASC) nu justifică o ajustare a dozei. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Nu au existat dovezi de teratogenitate, embriotoxicitate sau fetototoxicitate la şobolanii sau şoarecii la care s-a administrat tadalafil până la 1000 mg/kg/zi. Într-un studiu la şobolani, de evaluare a dezvoltării prenatale şi postnatale, doza la care nu au fost observate efecte a fost de 30 mg/kg/zi. La femelele gravide de şobolan, ASC pentru medicamentul liber, calculată la doza respectivă, a fost de aproximativ 18 ori mai mare decât ASC la om pentru doza de 20 mg. Nu au existat afectări ale fertilităţii la şobolanii masculi sau femele. La câinii cărora li s-a administrat tadalafil timp de 6 până la 12 luni în doze de 25 mg/kg/zi (rezultând într-o expunere de cel puţin 3 ori mai mare [interval 3,7 - 18,6] decât la oamenii cărora li s-a administrat o doză unică de 20 mg) şi mai mari, a existat o regresie a epiteliului tubilor seminiferi care a determinat scăderea spermatogenezei la unii câini. Vezi, de asemenea, pct. 5.1. 13 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Hipromeloză ftalat Manitol Croscarmeloză sodică Laurilsulfat de sodiu Stearat de magneziu (E470b) Film: Lactoză monohidrat Hipromeloză Talc (E553b) Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fier (E172) Triacetină (E1518) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blistere din OPA-Al-PVC/Al: cutii cu 2, 4, 8, 12, 14, 28, 56 și 84 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale la eliminare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14433/2022/01-08 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări – Iunie 2017 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2022 14 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2025