.AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14285/2022/01-25 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Avelox 400 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine moxifloxacină 400 mg (sub formă de clorhidrat de moxifloxacină). Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 68 mg (= 66,56 mg lactoză) (vezi pct. 4.4). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate de culoare roşu închis, oblong, cu fețe convexe, marcate cu “M400” pe o faţă şi cu “BAYER” pe cealaltă faţă, cu dimensiunea de 17 x 7 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Avelox 400 mg comprimate filmate este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene la pacienţi cu vârsta de 18 ani sau peste, cauzate de către bacterii sensibile la moxifloxacină (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1). În următoarele indicații, moxifloxacina trebuie utilizată numai atunci când se consideră inadecvată utilizarea altor medicamente antibacteriene care sunt recomandate frecvent pentru tratamentul infecțiilor respective: - Sinuzită bacteriană acută - Exacerbare acută a bolii pulmonare obstructive cronice, inclusiv a bronșitei cronice În următoarele indicații, moxifloxacina trebuie utilizată numai atunci când se consideră inadecvată utilizarea altor medicamente antibacteriene care sunt recomandate pentru tratamentul inițial al acestor infecții sau atunci când acestea nu au avut rezultat: Pneumonie dobândită în colectivitate, cu excepția cazurilor severe Afecţiuni inflamatorii pelvine uşoare până la moderate (adică, infecţii ale tractului genital - - superior feminin, incluzând salpingite şi endometrite) fără un abces tubo-ovarian sau pelvin asociat. Avelox de 400 mg comprimatele filmate nu este recomandat pentru utilizarea în monoterapie cu o boală inflamatorie pelvină ușoară până la moderată, dar trebuie administrat în combinație cu un alt agent antibacterian adecvat (de exemplu, cefalosporină) datorită creșterii rezistenței la moxifloxacină a Neisseria gonorrhoeae, doar dacă moxifloxacină rezistentă la Neisseria gonorrhoeae poate fi exclusă (vezi pct. 4.4 și 5.1). 1 Avelox 400 mg comprimate filmate poate fi de asemenea utilizat pentru a completa un curs de terapie la pacienții care au arătat ameliorări ale stării de sănătate în timpul tratamentului inițial cu moxifloxacină intravenoasă pentru următoarele indicații: - - Avelox de 400 mg comprimatele filmate nu trebuie utilizat pentru a iniția terapia pentru niciun tip de infecție a pielii și a structurii pielii sau în pneumonia severă obținută în comunitate. Pneumonie dobândită în colectivitate Infecţii complicate ale pielii şi ale structurii acesteia Trebuie luate în considerare ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze (adulţi) Doza recomandată este un comprimat filmat de 400 mg o dată pe zi. Insuficienţă renală/ hepatică Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la severă sau la pacienţii trataţi prin dializă cronică, adică hemodializă şi dializă peritoneală ambulatorie continuă (vezi pct. 5.2 pentru mai multe informații). Nu există suficiente date la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3). Alte grupuri speciale de pacienți Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici și la pacienții cu greutate corporală mică. Copii şi adolescenţi Moxifloxacina este contraindicată la copii şi adolescenţi (< 18 ani). Nu s-au determinat eficacitatea şi siguranţa moxifloxacinei la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.3). Mod de administrare Comprimatul filmat trebuie înghiţit întreg cu lichid suficient şi poate fi luat independent de orarul meselor. Durata tratamentului Avelox 400 mg comprimate filmate trebuie utilizat pentru următoarele durate de tratament: - Exacerbare acută a bolii pulmonare obstructive cronice, inclusiv a bronșitei cronice - Pneumonie dobândită în colectivitate - Sinuzită bacteriană acută - Boală inflamatorie pelvină ușoară până la moderată 5 – 10 zile 10 zile 7 zile 14 zile Avelox 400 mg comprimate filmate a fost studiat în studii clinice pentru un tratament de până la 14 zile. Terapie secvenţială (administrare intravenoasă urmată de cea orală) În studiile clinice cu terapie secvenţială majoritatea pacienţilor au trecut de la terapie intravenoasă la terapie orală întru-un interval de 4 zile (pneumonie dobândită în colectivitate) sau 6 zile (infecţii complicate ale pielii şi ale structurii acesteia). Durata totală recomandată a tratamentului intravenos şi oral este de 7-14 zile pentru pneumonie dobândită în colectivitate şi de 7-21 zile pentru infecţii complicate ale pielii şi ale structurii acesteia. Doza recomandată (400 mg o dată pe zi) şi durata tratamentului pentru indicaţia respectivă nu trebuie depăşite. 4.3 Contraindicaţii - - - Hipersensibilitate la moxifloxacină, alte chinolone sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1. Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6) Pacienţi cu vârsta sub 18 ani 2 - Pacienţi cu istoric de boală/afectări ale tendoanelor asociate cu tratamentul cu chinolone. Atât în studiile preclinice cât şi la om, au fost observate modificări ale electrocardiogramei, ca urmare a expunerii la moxifloxacină, sub forma prelungirii intervalului QT. Prin urmare, din motive de siguranţă în utilizare, moxifloxacina este contraindicată pacienţilor cu: - - - - - Moxifloxacina nu trebuie administrată concomitent cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT (vezi, de asemenea, pct. 4.5). Prelungirea intervalului QT congenitală sau dobândită, diagnosticată Tulburări electrolitice, în special hipokaliemie necorectată Bradicardie relevantă clinic Insuficienţă cardiacă relevantă clinic, cu reducerea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng Antecedente de aritmii simptomatice. Datorită datelor clinice limitate, moxifloxacina este, de asemenea, contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică (Child Pugh C) şi la pacienţii cu valori serice ale transaminazelor crescute > 5 ori limita superioară a valorilor normale. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Utilizarea moxifloxacinei trebuie evitată la pacienții care au prezentat în trecut reacții adverse grave la utilizarea medicamentelor care conțin chinolone sau fluorochinolone (vezi pct. 4.8). Tratamentul acestor pacienți cu moxifloxacină trebuie inițiat numai în absența unor opțiuni alternative de tratament și după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc (vezi și pct. 4.3). Beneficiul tratamentului cu moxifloxacină, mai ales în infecţiile cu grad scăzut de severitate, trebuie echilibrat cu informaţiile conţinute la punctul privind atenţionările şi precauţiile. Prelungirea intervalului QTc şi prelungirea QTc potenţial legată de condiţiile clinice S-a demonstrat că moxifloxacina prelungeşte intervalul QTc pe electrocardiograma unora dintre pacienţi. La analiza ECG-urilor obţinute în programul de studii clinice, prelungirea QTc la administrarea de moxifloxacină a fost de 6 ms ± 26 ms, 1,4% faţă de valoarea iniţială. Deoarece intervalul QTc iniţial tinde să fie mai prelungit la femei comparativ cu bărbaţii, femeile pot fi mai sensibile la medicamentele care prelungesc intervalul QTc. De asemenea, pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la efectele medicamentelor asupra intervalului QT. Medicaţia care poate reduce kaliemia trebuie folosită cu precauţie la pacienţii trataţi cu moxifloxacină (vezi pct. 4.3 și 4.5). Moxifloxacina trebuie folosită cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni proaritmogene curente (în special femei şi pacienţi vârstnici), de exemplu: ischemia miocardică acută sau prelungirea intervalului QT, deoarece poate duce la un risc crescut de aritmii ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor) şi stop cardiac (vezi pct. 4.3). Mărimea prelungirii intervalului QT poate creşte cu concentraţia medicamentului. De aceea doza recomandată nu trebuie depăşită. Dacă apar semne de aritmie cardiacă în timpul tratamentului de moxifloxacină, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie efectuat un ECG. Hipersensibilitate/reacţii alergice Hipersensibilitatea şi reacţiile alegice au fost raportate la fluorochinolone, inclusiv moxifloxacină, după prima administrare. Reacţiile anafilactice pot progresa spre un şoc care poate pune viaţa în pericol, chiar şi după prima administrare. În cazurile de manifestări clinice de reacții severe de hipersensibilitate, administrarea de moxifloxacină trebuie întreruptă şi iniţiat tratamentul adecvat (de exemplu, tratamentul şocului). Tulburări hepatice severe Au fost raportate cazuri de hepatită fulminantă cu potenţial de evoluţie la insuficienţă hepatică (inclusiv cazuri letale), în asociere cu moxifloxacină (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului înainte de continuarea tratamentului dacă apar semne şi simptome de hepatită fulminantă, cum sunt astenie cu evoluţie rapidă asociată cu icter, urină închisă la culoare, tendinţă de sângerare sau encefalopatie hepatică. 3 Trebuie efectuate teste/investigaţii ale funcţiei hepatice în cazurile în care apar semne de disfuncţie hepatică. Reacții adverse cutanate severe Reacții adverse cutanate severe (SCAR), inclusiv necroliza epidermică toxică (NET: cunoscută și sub numele de sindromul Lyell), sindromul Stevens Johnson (SJS), pustuloza exantematică generalizată acută (PEGA) și reacţie la medicament asociată cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS), care ar putea pune viața în pericol sau ar putea fi letale, au fost raportate la moxifloxacină (vezi pct. 4.8). În momentul prescripției, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați îndeaproape. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, administrarea de moxifloxacină trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat o reacție gravă, cum ar fi SJS, NET, PEGA sau sindrom DRESS în cursul utilizării de moxifloxacină, tratamentul cu moxifloxacină nu trebuie reinițiat la acest pacient în niciun moment. Pacienţi cu predispoziţie la convulsii Chinolonele sunt cunoscute ca declanşatoare de convulsii. Trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu tulburări ale SNC sau în prezenţa altori factori de risc care pot predispune la convulsii sau care scad pragul de declanşare a acestora. În caz de convulsii, tratamentul cu moxifloxacină trebuie întrerupt şi trebuie instituite măsurile corespunzătoare. Reacții adverse grave la medicament, prelungite, invalidante și posibil ireversibile La pacienții cărora li s-au administrat chinolone și fluorochinolone, indiferent de vârsta acestora și de factorii de risc preexistenți, au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (care persistă timp de luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează diferite sisteme din organism, uneori fiind implicate mai multe sisteme (musculo-scheletic, nervos, psihic și senzitiv). Administrarea de moxifloxacina trebuie oprită imediat, la primele semne sau simptome ale unei reacții adverse grave, iar pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze medicului curant pentru recomandări. Neuropatie periferică La pacienții tratați cu chinolone și fluorochinolone au fost raportate cazuri de polineuropatie senzorială sau senzorial-motorie care determină parestezie, hipoestezie, disestezie sau slăbiciune. Pacienții tratați cu moxifloxacină trebuie sfătuiți să informeze medicul, înainte de a continua tratamentul, în cazul în care apar simptome de neuropatie, cum sunt durere, senzație de arsură, furnicături, amorțeală sau slăbiciune, în scopul de a preveni apariția unei afecțiuni potențial ireversibile (vezi pct. 4.8) Reacţii psihice Pot interveni reacţii psihice, chiar şi după prima administrare de fluorochinolone, inclusiv moxifloxacină. În cazuri foarte rare, depresiile sau reacţiile psihotice au progresat la gânduri de suicid şi comportament de autoagresiune, cum sunt încercările de suicid (vezi pct. 4.8). În eventualitatea în care un pacient dezvoltă astfel de reacţii, moxifloxacina trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsuri corespunzătoare. Se recomandă precauţie dacă moxifloxacina trebuie utilizată la pacienţi psihotici sau pacienţi cu afecţiuni psihiatrice în antecedente. Diaree asociată cu antibioticele, inclusiv colită Au fost raportate cazuri de diaree şi colită asociate cu antibitoticele, inclusiv colită pseudomembranoasă şi diaree cu Clostridium difficile, la utilizarea antibioticelor cu spectru larg, inclusiv moxifloxacină; manifestările pot varia de la diaree uşoară la colită letală. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după utilizarea moxifloxacinei. Dacă diareea sau colita asociate antibitoticelor, este suspectată sau confirmată, trebuie întrerupt tratamentul curent cu medicamente antibacteriene, inclusiv moxifloxacină şi trebuie iniţiate imediat măsuri terapeutice adecvate. În plus, trebuie luate măsuri adecvate de control al infecţiei, pentru a reduce riscul de transmitere. Medicamentele anti- peristaltice sunt contraindicate la pacienţii care dezvoltă diaree severă. Pacienţi cu miastenie gravis Moxifloxacina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu miastenie gravis deoarece simptomele pot fi agravate. 4 Inflamaţii de tendon, rupturi de tendon Tendinita și ruptura de tendon (mai ales la nivelul tendonului lui Ahile, fără a se limita la acesta), uneori bilaterală, poate surveni în primele 48 ore de la inițierea tratamentului cu chinolone și fluorochinolone, apariția acestora fiind raportată chiar și timp de până la câteva luni de la oprirea tratamentului (vezi pct 4.3 și 4.8). Riscul de tendinită și ruptură de tendon este crescut la pacienții vârstnici, la pacienții cu insuficiență renală, la pacienții cu transplant de organ solid și la cei tratați concomitent cu corticosteroizi. Prin urmare, utilizarea concomitentă de corticosteroizi trebuie evitată. La primul semn de tendinită (de exemplu, umflare însoțită de durere, inflamație), tratamentul cu moxifloxacină trebuie oprit și trebuie avut în vedere un tratament alternativ. Membrul (membrele) afectat(e) trebuie tratat(e) în mod corespunzător (de exemplu, prin imobilizare). Nu trebuie utilizați corticosteroizi dacă apar semne de tendinopatie. Anevrism aortic și disecție de aortă, regurgitare la nivelul valvei cardiace/ incompetență a valvei cardiace Studiile epidemiologice raportează o creștere a riscului de anevrism și disecție de aortă, mai ales la pacienții vârstnici, și de regurgitare la nivelul valvei aortice și mitrale după administrarea de fluorochinolone. S-au raportat cazuri de disecție și anevrisme de aortă, uneori complicate de ruptură (inclusiv cazuri letale), precum și cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace/ incompetență a uneia dintre valvele cardiace la pacienții cărora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.8). atât a unui anevrism sau disecție de aortă, cât și a regurgitării la nivelul unei valve cardiace/ Prin urmare, fluorochinolonele trebuie utilizate doar după o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc și după luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice la pacienții cu antecedente heredocolaterale cunoscute de boală anevrismală ori de boală congenitală de valvă cardiacă sau la pacienții diagnosticați cu anevrism aortic și/sau disecție de aortă ori boală valvulară cardiacă sau în prezența altor factori de risc sau afecțiuni predispozante la - incompetenței unei valve cardiace (de exemplu, tulburări ale țesutului conjunctiv, precum sindrom Marfan, sindrom Ehlers-Danlos, sindrom Turner, boala Behcet, hipertensiune arterială, poliartrită reumatoidă) sau în plus, - arterită cu celule gigante, ateroscleroză diagnosticată sau sindrom Sjögren) sau în plus, - endocardită infecțioasă). anevrism și disecție de aortă (de exemplu, tulburări vasculare, precum arterită Takayasu sau regurgitare la nivelul unei valve cardiace/ incompetenței unei valve cardiace (de exemplu, De asemenea, riscul de disecție și anevrism de aortă, precum și de ruptură, poate fi crescut la pacienții tratați concomitent cu corticosteroizi cu administrare sistemică În caz de dureri abdominale, toracice sau dorsalgii apărute brusc, pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat unui medic dintr-un serviciu de urgență. Pacienții trebuie instruiți să solicite imediat asistență medicală în caz de dispnee acută, palpitații cardiace nou apărute sau apariție a unui edem la nivelul abdomenului sau al extremităților inferioare. Pacienţi cu insuficienţă renală Pacienţii vârstnici cu tulburări renale trebuie să folosească cu precauţie moxifloxacină dacă nu pot susţine un aport lichidian adecvat, deoarece deshidratarea poate mări riscul de insuficienţă renală. Tulburări de vedere Dacă este afectată vederea sau apar alte efecte asupra ochilor, trebuie solicitat imediat consult oftalmologic (vezi pct. 4.7 şi 4.8). Disglicemia Ca în cazul tuturor fluorochinolonelor, au fost raporate la utilizarea moxifloxacinei tulburări ale glucozei din sânge, incluzând atât hipoglicemie şi hiperglicemie (vezi pct. 4.8). La pacienţii trataţi cu moxifloxacină, disglicemia a apărut predominant la pacienţii diabetici vârstnici care primesc tratament concomitent cu un agent oral hipoglicemiant (de exemplu, sulfoniluree) sau insulină. Au fost raportate cazuri de comă hipoglicemică. La pacienţii cu diabet zaharat se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei 5 Prevenirea reacţiilor de fotosensibilitate Se cunosc reacţii de fotosensibilitate provocate de chinolone. Totuşi, studiile au arătat că moxifloxacina are un risc mai mic de a induce fotosensibilitate. Cu toate acestea, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite expunerea prelungită la radiaţii ultraviolete sau lumină solară puternică pe durata tratamentului cu moxifloxacină (vezi pct. 4.8). Pacienţi cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază Pacienţii cu antecedente familiale sau personale de deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază sunt predispuşi la reacţii hemolitice la tratamentul cu chinolone. În consecinţă, moxifloxacina trebuie folosită cu precauţie la aceşti pacienţi. Pacienţi cu afecţiuni inflamatorii pelvine La pacienţii cu afecţiuni inflamatorii pelvine complicate (de exemplu, asociate cu abcese tubo- ovariane sau pelviene) la care tratamentul intravenos este considerat necesar, tratamentul cu Avelox 400 mg comprimate filmate nu este recomandat. Boala inflamatorie pelvină poate fi cauzată de Neisseria gonorrhoeae rezistentă la fluoroquinolone. Prin urmare, în astfel de cazuri, moxifloxacina trebuie administrată empiric concomitent cu un alt antibiotic adecvat (de exemplu, cefalosporină), cu excepția cazului în care Neisseria gonorrhoeae rezistentă la moxifloxacină poate fi exclusă. Dacă ameliorarea clinică nu se obţine după 3 zile de tratament, terapia trebuie reevaluată. Pacienţi cu ICCTS speciale Eficacitatea clinică a moxifloxacinei administrate intravenos în tratamentul infecţiilor din arsuri severe, fasciite şi infecţii ale piciorului diabetic cu osteomielită nu a fost stabilită. Interferenţe cu testele biologice Tratamentul cu moxifloxacină poate să determine rezultate fals negative în cazul culturilor de Mycobacterium spp. prin suprimarea creşterii micobacteriilor, cauzând rezultate fals-negative ale probelor recoltate de la pacienţii care iau moxifloxacină. Pacienţi cu infecţii cu SARM Moxifloxacina nu este recomandată pentru tratamentul infecţiilor cu Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (SARM). În cazul infecţiilor suspectate sau confirmate datorită SARM trebuie iniţiat tratamentul cu un agent antibacterian corespunzător (vezi pct. 5.1). Copii şi adolescenţi Datorită reacţiilor adverse asupra cartilajelor animalelor tinere (vezi pct. 5.3), administrarea la copii şi adolescenţi < 18 ani este contraindicată (vezi pct. 4.3). Informații despre excipienţi Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacțiuni cu alte medicamente Nu poate fi exclus un efect suplimentar asupra prelungirii intervalului QT a moxifloxacinei și a altor medicamente care pot prelungi intervalul QTc. Aceasta ar putea duce la un risc crescut de aritmii ventriculare, inclusiv torsada vârfurilor. Prin urmare, administrarea concomitentă de moxifloxacină cu oricare dintre următoarele medicamente este contraindicată (vezi și pct. 4.3): - anti-aritmice clasa IA (de exemplu, chinidină, hidrochinidină, disopiramidă) - anti-aritmice clasa III (de exemplu, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida) - antipsihotice (de exemplu, fenotiazine, pimozidă, sertindol, haloperidol, sultopridă) - agenți antidepresivi triciclici - anumiți agenți antimicrobieni (saquinavir, sparfloxacin, eritromicină IV, pentamidină, antimalarice în special halofantrină) 6 - anumite antihistaminice (terfenadină, astemizol, mizolastină) - alte medicamente (cisapride, vincamine IV, bepridil, difemanil). Moxifloxacina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care iau medicamente care pot reduce nivelurile de potasiu (de exemplu, Loop și diuretice de tip tiazidă, laxative și clisme [doze mari], corticosteroizi, amfotericină B) sau medicamente care sunt asociate cu bradicardie clinic semnificativă. Trebuie lăsat un interval de aproximativ 6 ore între administrarea agenților care conțin cationi bivalenți sau trivalenți (de exemplu, antiacide care conțin magneziu sau aluminiu, tablete de didanozină, sucralfat și agenți care conțin fier sau zinc) și administrarea de moxifloxacină. Administrarea concomitentă de cărbune activ cu o doză de 400 mg moxifloxacină determină prevenirea pronunţată a absorbţiei medicamentului şi la reducerea biodisponibilităţii sistemice a acestuia cu până la 80%. De aceea nu se recomandă administrarea concomitentă a acelor două medicamente (cu excepția cazurilor de supradozaj, vezi de asemenea pct. 4.9). După administrarea de doze repetate de moxifloxacină la voluntari sănătoşi Cmax a digoxinei a crescut cu aproximativ 30% la starea de echilibru, fără a afecta nivelul ASC sau minimele. Nu este necesară precauție pentru utilizarea cu digoxină. În studiile efectuate la voluntari diabetici, administrarea concomitentă de moxifloxacină orală cu glibenclamidă a dus la o scădere cu aproximativ 21% a concentrațiilor plasmatice maxime ale glibenclamidei. Combinația de glibenclamidă și moxifloxacină ar putea duce teoretic la o hiperglicemie ușoară și tranzitorie. Cu toate acestea, modificările farmacocinetice observate pentru glibenclamidă nu au avut ca rezultat modificări ale parametrilor farmacodinamici (glucoză din sânge, insulină). Prin urmare, nu a fost observată nicio interacțiune relevantă clinic între moxifloxacină și glibenclamidă. Modificări ale INR (International Normalised Ratio) A fost raportat un mare număr de cazuri demonstrând o creştere a activităţii anticoagulantelor orale la pacienţii cărora li s-au administrat antibiotice, în special fluorochinolone, macrolide, tetracicline, cotrimoxazol şi anumite cefalosporine. Factorii de risc par a fi afecţiunile infecţioase şi inflamatorii, vârsta şi starea generală a pacientului. În aceste condiții, este dificil de evaluat dacă infecţia sau tratamentul cu antibiotice determină modificări ale INR (International Normalised Ratio). O măsură de precauţie este monitorizarea mai frecventă a INR. Dacă este necesar, dozarea anticoagulantului oral trebuie să fie ajustată corespunzător. Studiile clinice nu au arătat interacțiuni în urma administrării concomitente de moxifloxacină cu: ranitidină, probenecid, contraceptive orale, suplimente de calciu, morfină administrată parenteral, teofilină, ciclosporină sau itraconazol. Studiile in vitro cu enzime umane citocrom P450 au susținut aceste constatări. Având în vedere aceste rezultate, este puțin probabilă o interacțiune metabolică prin enzimele citocromului P450. Interacţiunea cu alimentele Moxifloxacina nu are interacţiuni semnificative clinic cu alimentele, incluzând produsele lactate. 4.6 Sarcina alăptarea şi fertilitatea Sarcina Siguranţa moxifloxacinei în timpul sarcinii la om nu a fost evaluată. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Din cauza riscului experimental de leziuni produse de fluorochinolone la cartilajele articulaţiilor de susţinere la animalele imature şi leziuni comune reversibile descrise la copiii care au primit fluorochinolone, administrarea moxifloxacinei în timpul sarcinii este contraindicată (vezi pct. 4.3). Alăptare Nu există date disponibile referitoare la lactație sau la femeile care alăptează. Datele preclinice arată că moxifloxacina se excretă în laptele matern în cantități mici. În lipsa unor date și din cauza riscului 7 experimental de afectare a cartilajelor articulaţiilor de susţinere la animalele imature de către fluorochinolone, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu moxifloxacină (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Studii la animale nu au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii privind efectele moxifloxacinei asupra capacităţii de a conduce şi de a folosi utilaje. Totuşi, fluorochinolonele incluzând moxifloxacina, pot să determine o scădere a capacităţii pacientului de a conduce vehicule sau de a manevra utilaje, datorită reacţiilor adverse de la nivelul SNC (de exemplu, ameţeli, pierderea tranzitorie a vederii, vezi pct. 4.8) sau pierderea acută şi de scurtă durată a conştienţei (sincopă, vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să observe cum reacţionează la administrarea moxifloxacinei înainte de a conduce vehicule sau a manevra utilaje. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse bazate pe studii clinice și provenite din rapoartele de după punerea pe piață cu moxifloxacină 400 mg (tratament oral şi secvenţial), şi clasificate în funcţie de frecvenţa apariţiei sunt descrise mai jos: În afară de greață și diaree, toate reacțiile adverse au fost observate cu o frevenţă mai mică de 3%. În cadrul fiecărei grupe de frecvențe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: - - - - - frecvente (≥1/100 şi <1/10) mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) rare (≥1/10000 şi <1/1000) foarte rare (<1/10000) cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile) Clasificarea pe organe, aparate şi sisteme Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență necunoscută Suprainfecţii determinate de bacterii rezistente sau fungi de exemplu, candidoză orală și vaginală Anemie Leucopenie Neutropenie Trombocitopenie Trombocitemie Eozinofilie Timp de protrombină prelungit/INR crescut 8 Valori crescute ale protrombinei /INR scăzut Agranulocitoz ă Pancitopenie Clasificarea pe organe, aparate şi sisteme Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice* Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență necunoscută Reacţie alergică (vezi pct. 4.4) Reacţie anafilactică incluzând foarte rar șoc care poate pune viața în pericol (vezi pct. 4.4) Edem alergic /angioedem (incluzând edem laringeal cu potenţial letal vezi pct. 4.4) Hiperlipidemie Hiperglicemie Hiperuricemie Reacţii anxioase Hiperactivitate psihomotorie/ agitaţie Labilitate emoţională Depresie (în cazuri foarte rare, poate să ajungă la comportament de autoagresiune, precum idei suicidale sau încercări de suicid, vezi pct 4.4) Halucinaţii Delir Sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) Hipoglicemie Comă hipoglicemică Depersonaliza re Reacţii psihotice (în cazuri foarte rare, poate să ajungă la comportament de autoagresiune, precum idei suicidale sau încercări de suicid, vezi pct 4.4) 9 Clasificarea pe organe, aparate şi sisteme Tulburări ale sistemului nervos* Tulburări oculare* Tulburări acustice şi vestibulare* Tulburări cardiace** Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență necunoscută Cefalee Ameţeli Hipoestezie Tulburări ale mirosului (incluzând anosmie) Coşmaruri Tulburări de coordonare (incluzând tulburări de mers, în special determinate de ameţeli sau vertij) Convulsii inclusiv de tip grand mal (vezi pct. 4.4.) Tulburări ale atenţiei Tulburări de vorbire Amnezie Neuropatie şi polineuropatie periferică Fotofobie Parestezii şi disestezii Tulburări ale gustului (în cazuri foarte rare, incluzând ageuzie) Confuzie şi dezorientare Tulburări ale somnului (în special insomnie) Tremor Vertij Somnolenţă Tulburări de vedere incluzând diplopie şi vedere înceţoşată (în special în timpul reacţiilor adverse de la nivelul SNC, vezi pct. 4.4) Tinitus Afectarea auzului inclusiv surditate (de obicei reversibilă) Tahiaritmii ventriculare Sincopă (de exemplu pierderea acută şi de scurtă durată a conştienţei) Prelungirea intervalului QT la pacienţii cu hipokaliemie (vezi pct. 4.3 și 4.4) Prelungirea intervalului QT (vezi pct 4.4) Palpitaţii Tahicardie Fibrilaţie atrială Angina pectorală 10 Hiperestezie Pierdere tranzitorie a vederii (în special în timpul reacţiilor adverse de la nivelul SNC, vezi pct 4.4 și 4.7) Uveită și defecte de transiluminare bilaterală acută a irisului (vezi pct. 4.4) Aritmii nespecifice Torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4) Stop cardiac (vezi pct. 4.4) Clasificarea pe organe, aparate şi sisteme Tulburări vasculare** Frecvente Mai puţin frecvente Vasodilatație Rare Foarte rare Cu frecvență necunoscută Vasculită Hipertensiune arterială Hipotensiune arterială Disfagie Stomatită Colita asociată administrării antibioticelor (inclusiv colită pseudomembranoa să, în cazuri foarte rare asociată cu complicaţii care pot pune viaţa în pericol, vezi pct. 4.4) Icter Hepatită (în special, colestatică) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- intestinale Greaţă Vărsături Dureri gastro- intestinale şi abdominale Diaree Tulburări hepatobiliare Valori serice crescute ale transaminazel or Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Dispnee (incluzând dispneea din astmul bronşic) Anorexie Constipaţie Dispepsie Flatulenţă Gastrită Valori serice crescute ale amilazelor Insuficienţă hepatică (incluzând creşterea LDH) Bilirubinemie crescută Valori serice crescute ale gama-glutamil- transferazei Valori serice crescute ale fosfatazei alcaline Prurit Erupție cutanată tranzitorie Urticarie Piele uscată 11 Hepatită fulminantă putând evolua spre insuficienţă hepatică cu risc vital (inclusiv cazuri letale, vezi pct. 4.4) Reacţii buloase de tip sindrom Stevens- Johnson sau necroliza epidermică toxică (care poate pune viața în pericol pct. 4.4) Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA), reacţie la medicament asociată cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS) (vezi pct. 4.4), Erupţie indusă de medicament, Reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.4) Cu frecvență necunoscută Rabdomioliză Rare Foarte rare Ruptură de tendon (vezi pct. 4.4) Artrită Rigiditate musculară Exacerbarea simptomelor de miastenie gravis (vezi pct. 4.4) Tendinite (vezi pct. 4.4.) Crampe musculare Spasme musculare Slăbiciune musculară Afectare renală (inclusiv creșteri ale BUN (Blood Urea Nitrogen) și ale creatininei) Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4) Edem Frecvente Mai puţin frecvente Artralgie Mialgie Clasificarea pe organe, aparate şi sisteme Tulburări ale ţesutului musculo- scheletic, conjunctiv şi osos* Tulburări renale şi ale căilor urinare Deshidratare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare* Stare generală de rău (predominant astenie sau oboseală) Dureri nespecifice (inclusiv dureri de spate, în piept, pelvine și ale extremităților) Transpiraţie *Au fost raportate cazuri foarte rare de reacții adverse grave la medicament, prelungite (până la luni sau ani), invalidante și posibil ireversibile, care afectează câteva, uneori mai multe aparate, sisteme și organe și simțuri, (inclusiv reacții precum tendinită, ruptură de tendon, artralgie, durere la nivelul extremităților, tulburări ale mersului, neuropatii asociate cu parestezie, depresie, oboseală, afectare a memoriei, tulburări ale somnului și afectare a auzului, vederii, gustului și mirosului), în asociere cu utilizarea chinolonelor și fluorochinolonelor, în unele cazuri indiferent de factorii de risc preexistenți (vezi pct. 4.4). **S-au raportat cazuri de disecție și anevrism de aortă, uneori complicate de ruptură (inclusiv cazuri letale), precum și cazuri de regurgitare la nivelul unei valve cardiace/incompetență a uneia dintre valvele cardiace la pacienții cărora li s-au administrat fluorochinolone (vezi pct. 4.4) De asemenea, cazuri foarte rare ale următoarelor reacţii adverse au fost raportate în urma tratamentului cu alte fluorochinolone, care ar putea să apară, de asemenea, în timpul tratamentului cu moxifloxacină: creșterea presiunii intracraniene (inclusiv pseudotumor cerebri), hipernatraemie, hipercalcemie, anemie hemolitică. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro 12 Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu se recomandă contramăsuri specifice după supradozajul accidental. În caz de supradozaj, se recomandă tratament de susţinere, inclusiv măsurători EKG, din cauza posibilității de prelungire a intervalului QT. Administrarea concomitentă de cărbune cu o doză de 400 mg de moxifloxacină orală va reduce disponibilitatea sistemică a medicamentului cu mai mult de 80%. Administrarea cărbunelui activat la scurt timp după iniţierea absorbţiei poate fi utilă pentru prevenirea creşterii excesive a expunerii sistemice la moxifloxacină în cazurile de supradozaj. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: chinolone antibacteriene, fluorochinolone, cod ATC: J01MA14. Mecanism de acţiune Moxifloxacina are activitate in vitro asupra unui spectru larg de agenţi patogeni gram-pozitiv şi gram- negativ. Acţiunea bactericidă a moxifloxacinei rezultă din inhibarea ambelor topoizomeraze tip II (ADN girază şi topoizomeraza IV), necesare pentru replicarea, transcripţia şi repararea ADN-ului bacterian. Se pare că jumătatea C8-metoxi contribuie la creşterea activităţii şi la reducerea selecţionării de bacterii gram- pozitiv mutante rezistente, în comparaţie cu jumătatea C8-H. Prezenţa substituentului bicicloaminic voluminos în poziţia C-7 previne efluxul activ asociat cu genele norA sau pmrA întâlnite la anumite bacterii gram-pozitiv. Investigaţiile farmacodinamice au demonstrat că moxifloxacina are efect bactericid dependent de concentraţie. Concentraţiile bactericide minime (CBM) sunt de ordinul de mărime al concentraţiilor minime inhibitorii (CMI). Efectul asupra florei intestinale umane Următoarele modificări ale florei intestinale au fost observate la voluntari, în urma administrării orale de moxifloxacină: Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp. şi Klebsiella spp. au fost reduse, precum şi anaerobii Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. şi Peptostreptococcus spp.. S-a constatat o creştere a Bacteroides fragilis. Aceste modificări au revenit la normal în două săptămâni. Mecanism de rezistenţă Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei bacteriene care inactivează penicilinele, cefalosporinele, aminoglicozidele, macrolidele şi tetraciclinele nu afectează activitatea antibacteriană a moxifloxacinei. Alte mecanisme de rezistenţă, cum sunt scăderea permeabilităţii membranare (întâlnită la Pseudomonas aeruginosa) şi mecanismele de eflux, pot, de asemenea, afecta şi sensibilitatea la moxifloxacină. Rezistenţa in vitro la moxifloxacină este dobândită în mai multe etape prin mutaţii la nivelul situsurilor ţintă, la ambele topoizomeraze de tip II, ADN giraza şi topoizomeraza IV. Moxifloxacina este un substrat puţin favorabil pentru mecanismele active de eflux ale germenilor gram-pozitiv. A fost observată rezistenţa încrucişată cu alte fluorochinolone. Totuşi, dat fiind că moxifloxacina inhibă atât topoizomeraza II cât şi IV cu activitate similară la unele bacterii gram-pozitiv, aceste bacterii pot fi rezistente la alte chinolone, dar sensibile la moxifloxacină. Valori critice CMI clinice EUCAST și puncte de întrerupere a difuziei discului pentru moxifloxacină (01.01.2012): 13 Organism Staphylococcus spp. S. pneumoniae Streptococcus Grupele A, B, C, G H. influenzae M. catarrhalis Enterobacteriaceae Susceptibil ≤ 0,5 mg/l  24 mm ≤ 0,5 mg/l  22 mm ≤ 0,5 mg/l  18 mm ≤ 0,5 mg/l  25 mm ≤ 0,5 mg/l  23 mm ≤ 0,5 mg/l  20 mm ≤ 0,5 mg/l Rezistent > 1 mg/l < 21 mm > 0,5 mg/l < 22 mm > 1 mg/l < 15 mm > 0,5 mg/l < 25 mm > 0,5 mg/l < 23 mm > 1 mg/l < 17 mm > 1 mg/l Valori critice care nu sunt legate de specii* * valorile critice care nu sunt legate de specii au fost determinate în principal pe baza datelor farmacocinetice/farmacodinamice și sunt independente de distribuțiile CMI ale speciilor specifice. Acestea sunt utilizate numai pentru specii cărora nu li s-a acordat un punct de întrerupere specific speciei și nu sunt utilizate cu specii unde criteriile interpretative rămân a fi stabilite. Susceptibilitate microbiologică Prevalența rezistenței dobândite poate varia geografic și cu timpul pentru specii selectate, iar informațiile locale de rezistență sunt de dorit, în special atunci când se tratează infecții severe. După cum este necesar, trebuie solicitate sfaturi în cazul în care prevalența locală a rezistenței este în așa fel, încât utilitatea agentului în cel puțin unele tipuri de infecții să fie discutabilă. Specii frecvent sensibile Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus* (susceptibil la meticilină) Streptococcus agalactiae (Grupa B) Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus and S. intermedius) Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* (Grupa A) Streptococcus viridans group (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus) Microorganisme aerobe Gram-negativ Acinetobacter baumanii Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila Moraxella (Branhamella) catarrhalis* Microorganisme anaerobe Fusobacterium spp. Prevotella spp. “Alte” microorganisme Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Coxiella burnetii Mycoplasma genitalium Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Speciile pentru care rezistența dobândită poate fi o problemă Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus (rezistent la meticilină)+ 14 Microorganisme aerobe Gram-negativ Enterobacter cloacae* Escherichia coli*# Klebsiella pneumoniae*# Klebsiella oxytoca Neisseria gonorrhoeae*+ Proteus mirabilis* Microorganisme anaerobe Bacteroides fragilis* Peptostreptococcus spp.* Organisme rezistente în mod inerent Microorganisme aerobe Gram-negativ Pseudomonas aeruginosa * Activitatea a fost demonstrată satisfăcător la tulpinile sensibile din studiile clinice din indicațiile clinice aprobate. # Tulpinile producătoare de ESBL sunt frecvent rezistente la fluorochinolone +Rata de rezistență mai mare > 50% în una sau mai multe țări 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie şi biodisponibilitate În urma administrării orale, moxifloxacina este absorbită rapid şi aproape complet. Biodisponibilitatea absolută ajunge la aproximativ 91%. Parametrii farmacocinetici evoluează liniar în intervalul 50 – 800 mg în doză unică şi până la 600 mg o dată pe zi, timp de 10 zile. După o doză orală de 400 mg se atinge concentraţia maximă de 3,1 mg/l în decurs de 0,5 – 4 ore după administrare. Concentraţiile plasmatice maxime şi minime la starea de echilibru (doză de 400 mg o dată pe zi) au fost de 3,2 mg/l, respectiv de 0,6 mg/l. La starea de echilibru, expunerea în intervalul de dozare este cu aproximativ 30% mai mare decât după prima doză. Distribuţie Moxifloxacina se distribuie rapid în spaţiile extravasculare; după o doză de 400 mg s-a determinat o ASC de 35 mg h/l. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru (Vss) este de aproximativ 2 l/kg. Experimentele in vitro şi ex vivo au evidenţiat o legare de proteinele plasmatice de aproximativ 40 – 42% independent de concentraţia medicamentului. Moxifloxacina se leagă în principal de albumina serică. Următoarele concentraţii plasmatice maxime (medie geometrică) au fost observate ca urmare a administrării unei doze orale unice de 400 mg moxifloxacină. Concentraţie 3,1 mg/l 3,6 mg/l 1,61 mg/l 5,4 mg/kg 56,7 mg/kg 20,7 mg/l 7,5 mg/kg 8,2 mg/kg 9,1 mg/kg 1,02 mg/l 10,24 mg/kg Ţesut Plasma Saliva Lichidul vezicular Mucoasa bronşică Macrofage alveolare Lichid alveolar Sinusul maxilar Sinusul etmoid Polipi nazali Lichid interstiţial Tractul genital feminin* * administrare intravenoasa a unei singure doze de 400 mg 1 10 ore după administrare 2 concentraţie pentru fracţiunea nelegată 3 între 3 şi 36 de ore după doză 4 la terminarea perfuzării Loc: Raport plasmatic - 0,75 - 1,3 1,71 1,7 - 2,1 18,6 - 70,0 5 - 7 2,0 2,1 2,6 0,8 - 1,42,3 1,724 15 Metabolizare Moxifloxacina suferă biotransformare de fază II şi se excretă pe cale renală şi biliară/prin materiile fecale sub formă netransformată, precum şi sub forma unui compus sulfoconjugat (M1) şi glucuronoconjugat (M2). M1 şi M2 sunt singurii metaboliţi semnificativi la om şi amândoi sunt microbiologic inactivi. În studiile clinice de fază I şi în cele in vitro nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice metabolice cu alte medicamente care suferă biotransformarea de fază I prin intermediul enzimelor citocromului P450. Nu există dovezi de metabolizare oxidativă. Eliminare Moxifloxacina este eliminată din plasmă cu un timp mediu de înjumătăţire de aproximativ 12 ore. Media clearance-ului total aparent, după o doză de 400 mg variază între 179 şi 246 ml/minut. Clearance-ul renal este de aproximativ 24 – 53 ml/minut, ceea ce sugerează reabsorbţie tubulară parţială a medicamentului din rinichi. După o doză de 400 mg, regăsirea în urină (aproximativ 19% substanţă netransformată, aproximativ 2,5% M1 şi aproximativ 14% M2) şi materiile fecale (aproximativ 25% substanţă netransformată, aproximativ 36% M1 şi zero pentru M2) totalizează aproximativ 96%. Administrarea concomitentă de moxifloxacină şi ranitidină sau probenecid nu a modificat clearance-ul renal al medicamentului netransformat. Vârstnici și pacienți cu greutate corporală mică Au fost observate concentraţii plasmatice mai mari la voluntarii sănătoşi cu greutate corporală mică (cum sunt femeile) şi la voluntarii vârstnici. Insuficienţă renală Proprietăţile farmacocinetice ale moxifloxacinei nu diferă semnificativ la pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv clearance al creatininei > 20 ml/minut/1,73 m2). Odată cu scăderea funcţiei renale, concentraţiile metabolitului M2 (glucuronoconjugat) cresc până la de 2,5 ori (cu un clearance al creatininei < 30 ml/minut/1,73 m2). Insuficienţă hepatică Pe baza studiilor farmacocinetice efectuate până în prezent la pacienţii cu insuficienţă hepatică (Child Pugh A, B), nu se poate determina dacă există diferenţe faţă de voluntarii sănătoşi. Insuficienţa hepatică a fost asociată cu expunere mai mare la M1 în plasmă, în timp ce expunerea la medicamentul netransformat a fost comparabilă cu cea de la voluntarii sănătoşi. Nu există suficientă experienţă clinică privind utilizarea moxifloxacinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. 5.3 Date preclinice de siguranţă Reacţii la nivelul sistemului hematopoetic (o uşoară scădere a numărului eritrocitelor şi trombocitelor) au fost observate la şobolan şi maimuţă. Similar altor chinolone, s-a constatat hepatotoxicitate (valori crescute ale enzimelor hepatice şi degenerare vacuolară) la şobolan, maimuţă şi câine. La maimuţă a apărut toxicitate la nivelul sistemului nervos central (convulsii). Aceste efecte au fost observate numai după tratament cu doze mari de moxifloxacină sau după tratament îndelungat. Moxifloxacina, similar altor chinolone, a fost genotoxică în testele in vitro utilizând bacterii sau celule de la mamifere. Deoarece aceste efecte pot fi explicate prin interacţiunea cu giraza la bacterii şi - în concentraţii mai mari - printr-o interacţiune cu topoizomeraza II la celule de mamifere, se poate asuma o concentraţie de prag pentru genotoxicitate. Prin testele in vivo, nu s-a evidenţiat genotoxicitate chiar dacă s-au utilizat doze foarte mari de moxifloxacină. În acest mod, se poate demonstra că există o suficientă marjă de siguranţă în cazul dozei terapeutice la om. Moxifloxacina a fost necarcinogenică, într-un studiu iniţiere-promovare la şobolan. Multe chinolone sunt fotoreactive şi pot induce reacţii fototoxice, fotomutagenice şi fotocarcinogenice. Spre deosebire de acestea, moxifloxacina nu are proprietăţi fototoxice şi fotogenotoxice când a fost testată prin intermediul unui program comprehensiv de studii in vitro şi in vivo. În aceleaşi condiţii, alte chinolone induc reacţii de tipul celor menţionate mai sus. 16 La concentraţii mari, moxifloxacina este un inhibitor al componentei rapide a curentului rectificator întârziat al potasiului la nivelul cordului şi din acest motiv poate determina prelungiri ale intervalului QT. Studiile toxicologice la câine, cu doze orale  90 mg/kg determină la concentraţii plasmatice  16 mg/l, prelungiri ale intervalului QT, dar nu şi aritmii. Numai după administrarea intravenoasă a unei doze mai mari de 50 de ori doza la om (> 300 mg/kg), conducând la concentraţii plasmatice de  200 mg/l (mai mult de 40 de ori peste valoarea terapeutică după administrare intravenoasă), s-au constatat aritmii ventriculare reversibile, non-letale. Chinolonele pot determina leziuni la nivelul cartilajelor articulaţiilor majore diartrodiale la animalele imature. Cea mai scăzută doză orală de moxifloxacină ce a determinat toxicitate articulară la animale tinere (câine) a fost de patru ori mai mare valoarea maximă a dozei terapeutice recomandate de 400 mg (pentru 50 kg greutate corporală) luând în calcul o bază mg/kg, concentraţiile plasmatice fiind de două-trei ori mai mari decât acelea ale dozei terapeutice maxime. Testele de toxicitate la şobolan şi maimuţă (cu doze repetate până la şase luni) nu au evidenţiat risc oculotoxic. La câine, dozele orale mari ( 60 mg/kg) au condus la concentraţii plasmatice  20 mg/l şi au determinat modificări ale electroretinogramei şi în cazuri izolate, atrofia retinei. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, iepure şi maimuţă arată că moxifloxacina traversează placenta. Studii la şobolan (per os şi intravenos) şi maimuţă (per os) nu au evidenţiat teratogenicitate sau afectare a fertilităţii după administrarea moxifloxacinei. O incidenţă uşor crescută a malformaţiilor vertebrelor şi coastelor a fost observată la fetuşii de iepure, dar numai la o doză de 20 mg/kg i.v. care a fost asociată cu toxicitate maternă severă. A fost constatată o creştere a incidenţei avorturilor la maimuţă şi iepure la concentraţiile plasmatice terapeutice la om. La şobolan, s-au observat scăderi în greutate ale fetuşilor, o creştere a pierderilor prenatale, o durată uşor crescută a sarcinii şi o creştere a activităţii spontane a puilor de sex masculin şi feminin la doze de 63 de ori mai mari decât doza maximă recomandată exprimată în mg/kg la concentraţii plasmatice în intervalul dozelor terapeutice la om. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Celuloză microcristalină Croscarmeloză sodică Lactoză monohidrat Stearat de magneziu Film: Hipromeloză Macrogol 4000 Oxid feric (E172) Dioxid de titan (E171) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Blistere din PP/Al și PVC-PVdC/Al A se păstra la temperaturi sub 25ºC. 17 A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Blistere din Al/Al A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii de carton conținând blistere din PP/Al transparente sau alb opace sau blistere din PVC-PVdC/Al transparente. Comprimatele filmate sunt disponibile în ambalaje de 5, 7 și 10 comprimate filmate şi în ambalaje pentru uz spitalicesc de 25 (5 x 5), 50 (5 x 10), 70 (7 x 10), sau ambalaje multiple pentru uz spitalicesc conținând 80 (5 ambalaje x 16), respectiv 100 (10 ambalaje x 10) comprimate filmate. Cutii de carton conținând blistere din Al/Al sunt disponibile pentru ambalajele cu un comprimat filmat. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerințe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ BAYER AG Kaiser-Wilhelm-Allee 1 51373 Leverkusen Germania 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14285/2022/01-25 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Februarie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2024 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 18