AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6582/2014/01-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Qlaira comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare portofel (28 comprimate filmate) conţine în următoarea ordine: 2 comprimate de culoare galben închis, conţinând fiecare valerat de estradiol 3 mg 5 comprimate de culoare roşie, conţinând fiecare valerat de estradiol 2 mg şi dienogest 2 mg 17 comprimate de culoare galben deschis, conţinând fiecare valerat de estradiol 2 mg şi dienogest 3 mg 2 comprimate de culoare roşu închis, conţinând fiecare valerat de estradiol 1 mg 2 comprimate de culoare albă care nu conţin sustanţe active Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat de culoare galben închis conţine 45,942 mg lactoză (sub formă de monohidrat) Fiecare comprimat de culoare roşie conţine 44,992 mg lactoză (sub formă de monohidrat) Fiecare comprimat de culoare galben deschis conţine 44,042 mg lactoză (sub formă de monohidrat) Fiecare comprimat de culoare roşu închis conţine 47,842 mg lactoză (sub formă de monohidrat) Fiecare comprimat de culoare albă conţine 49,538 mg lactoză (sub formă de monohidrat) Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat (comprimat). Comprimat filmat de culoare galben închis, rotund, cu feţe biconvexe, una din feţe fiind marcată cu literele „DD” într-un hexagon regulat. Comprimat filmat de culoare roşie, rotund, cu feţe biconvexe, una din feţe fiind marcată cu literele „DJ” într-un hexagon regulat. Comprimat filmat de culoare galben deschis, rotund, cu feţe biconvexe, una din feţe marcată ştanţată cu literele „DH” într-un hexagon regulat. Comprimat filmat de culoare roşu închis, rotund, cu feţe biconvexe, una din feţe fiind marcată cu literele „DN” într-un hexagon regulat. Comprimat filmat de culoare albă, rotund, cu feţe biconvexe, una din feţe fiind marcată cu literele „DT” într-un hexagon regulat. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice 1 Contracepţie orală. Tratamentul sângerării menstruale abundente la femeile care nu prezintă patologie organică şi care doresc să utilizeze contracepţia orală. Decizia de a prescrie Qlaira trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) și nivelul de risc de apariție a TEV în cazul administrării Qlaira comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 și 4.4). 4.2 Doze şi mod de administrare Mod de administrare Administrare orală Posologie Cum se administrează Qlaira Comprimatele trebuie administrate în ordinea indicată pe ambalaj în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră, dacă este necesar cu puţin lichid. Comprimatele se administrează continuu. Se administrează câte un comprimat zilnic, timp de 28 de zile consecutive. Fiecare ambalaj ulterior se începe în ziua succesivă administrării ultimului comprimat din portofelul precedent. Sângerarea de întrerupere apare de obicei în timpul administrării ultimelor comprimate din portofel şi este posibil să nu se oprească înaintea începerii următorului portofel. La unele femei, sângerarea începe după administrarea primelor comprimate din noul portofel. Cum se începe tratamentul cu Qlaira • În cazul în care nu s-a utilizat anterior contracepţie hormonală (în ultima lună) Administrarea comprimatelor trebuie iniţiată în prima zi a ciclului menstrual normal (adică prima zi de sângerare menstruală). • În cazul în care se înlocuieşte un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat/COC), inel vaginal sau plasture transdermic. Femeia trebuie să înceapă administrarea Qlaira în ziua succesivă administrării ultimului comprimat activ (ultimul comprimat care conţine substanţa activă) din COC precedent. În cazul în care s-a utilizat un inel vaginal sau un plasture transdermic, femeia trebuie să înceapă utilizarea Qlaira în ziua îndepărtării acestora. • În cazul în care se trece de la o metodă contraceptivă numai cu progesteron (contraceptiv oral, injecţie, implant) sau de la un sistem intrauterin (SIU) cu eliberare de progesteron. Femeia poate să treacă oricând de la contraceptivul oral care conţine numai progesteron (sau de la un implant sau un SIU din ziua în care acesta este îndepărtat, sau de la o formă injectabilă în ziua în care este programată următoarea injecţie), dar în toate aceste cazuri se recomandă utilizarea suplimentară a unei metode de barieră, în primele 9 zile de administrare a comprimatului. • După un avort în primul trimestru de sarcină Femeia poate începe imediat administrarea comprimatului. Când se procedează în acest mod, pacienta nu are nevoie să folosească metode contraceptive suplimentare. • După naştere sau un avort în al doilea trimestru de sarcină 2 Pentru femeile care alăptează, vezi pct. 4.6 Se recomandă pacientelor să înceapă administrarea în perioada dintre ziua a 21-a şi ziua a 28-a de la naştere sau de la un avort în trimestrul al doilea de sarcină. Când se începe administrarea mai târziu, femeia trebuie sfătuită să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de barieră în primele 9 zile de administrare a comprimatului. Cu toate acestea, dacă a avut deja loc un contact sexual, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini înainte de a începe tratamentul actual cu COC sau femeia trebuie să aştepte primul ciclu menstrual. Cum se procedează dacă s-au omis comprimate Comprimatele placebo omise (de culoare albă) pot fi trecute cu vederea. În orice caz, ele trebuie eliminate pentru a se evita prelungirea neintenţionată a intervalului dintre administrarea comprimatelor active. Următoarea recomandare se referă numai la comprimatele active omise: Dacă pacienta a întârziat cu mai puţin de 12 ore administrarea unui comprimat, protecţia contraceptivă nu este redusă. Aceasta trebuie să ia comprimatul imediat ce îşi aduce aminte,iar următoarele comprimate trebuie administrate la ora obişnuită. Dacă pacienta a întârziat cu mai mult de 12 ore administrarea unui comprimat, protecţia contraceptivă poate fi redusă. În funcţie de ziua ciclului, după cum este indicat pe cutia curentă de tip portofel, în care s-a omis comprimatul (vezi tabelul de mai jos pentru detalii), trebuie aplicate următoarele principii şi măsuri suplimentare de contracepţie (de exemplu, o metodă de barieră, cum este prezervativul) ZIUA 1 – 2 Culoarea Conţinutul de valerat de estradiol (VE)/dienogest (DNG) Comprimate de culoare galben închis (3,0 mg VE) 3 - 7 8 – 17 Comprimate de culoare roşie (2,0 mg VE + 2,0 mg DNG) Comprimate de culoare galben deschis (2,0 mg VE + 3,0 mg DNG) 18 – 24 Comprimate de culoare galben deschis (2,0 mg VE + 3,0 mg DNG) Principiile care trebuie urmate dacă se omite un comprimat timp de mai mult de 12 ore: - Se administrează imediat comprimatul omis, - Se administrează următorul comprimat conform orarului obişnuit (chiar dacă aceasta înseamnă să se administreze două comprimate în aceeaşi zi). - Se continuă administrarea unui comprimat pe zi, în același moment al zilei, conform orarului obişnuit. - Se utilizează o metodă suplimentară de contracepţie pentru următoarele 9 zile. - Nu administraţi comprimatul omis și aruncaţi portofelul curent - Se administrează primul comprimat dintr-un nou portofel - Se continuă administrarea unui comprimat pe zi din noul portofel, în același moment al zilei, conform orarului obişnuit. - Se utilizează o metodă suplimentară de contracepţie pentru următoarele 9 zile. 3 25 – 26 Comprimate de culoare roşu închis (1,0 mg VE) 27 – 28 Comprimate de culoare albă (placebo) - Se administrează imediat comprimatul omis - Se administrează , următorul comprimat conform orarului obişnuit (chiar dacă aceasta înseamnă să se administreze două comprimate în aceeaşi zi). - Se continuă administrarea unui comprimat pe zi conform orarului obişnuit. - Nu sunt necesare metode contraceptive suplimentare. - Se aruncă comprimatul omis - Se administrează următorul comprimat conform orarului obişnuit. - Când este omis ultimul comprimat din portofelul curent, se administrează primul comprimat dintr-un portofel nou conform orarului obişnuit Nu sunt necesare metode contraceptive suplimentare. Nu trebuie să se administreze mai mult de două comprimate într-o zi. Dacă femeia a omis să înceapă un nou portofel sau dacă a omis unul sau mai multe comprimate în zilele 3 – 9, este posibil să fie deja gravidă (cu condiţia să fi avut contact sexual în cele 7 zile dinaintea omiterii respective). Riscul de a rămâne gravidă este cu atât mai mare cu cât sunt omise mai multe comprimate (dintre cele cu două componente active combinate, din zilele 3 – 24) şi cu cât acestea sunt mai apropiate de faza cu comprimate placebo. Dacă femeia a omis unul sau mai multe comprimate şi ulterior nu prezintă sângerare de întrerupere la sfârşitul portofelului curent/ începutul unui nou portofel, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini. Recomandare în cazul tulburărilor gastrointestinale În cazul unor tulburări gastrointestinale severe (de exemplu, vărsături sau diaree), este posibil ca absorbţia să nu fie completă şi sunt necesare măsuri suplimentare de contracepţie. Dacă vărsăturile apar în interval de 3 – 4 ore după administrarea unui comprimat activ, următorul comprimat se va administra cât mai curând posibil. Acest comprimat trebuie luat, dacă este posibil, în primele 12 ore de la momentul când trebuia administrat. Dacă s-au scurs mai mult de 12 ore, se vor aplica recomandările privind comprimatele omise, prezentate la pct. 4.2 “Cum se procedează dacă s-au omis comprimate”. Dacă femeia nu doreşte să modifice schema obişnuită de administrare a comprimatelor, trebuie să ia comprimatul(ele) respectiv(e) necesar(e) dintr-un alt ambalaj. Informaţii suplimentare privind grupurile speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Nu există date disponibile pentru utilizarea la adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Vârstnici Qlaira nu este indicat după menopauză. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Qlaira este contraindicat la femeile cu insuficienţă hepatică severă. Vezi de asemenea pct. 4.3 Pacienţi cu insuficienţă renală Qlaira nu fost studiat în mod specific la pacienţii cu insuficienţă renală. 4.3 Contraindicaţii 4 Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele condiţii. În cazul în care oricare dintre aceste situaţii apare pentru prima dată în timpul utilizării CHC, medicamentul trebuie oprit imediat. • Prezența sau riscul de tromboembolism venos (TEV) o Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP]) o Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt rezistența la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombină III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S Intervenție chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4) o o Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenței de factori de risc multipli • (vezi pct. 4.4) Prezența sau riscul de tromboembolism arterial (TEA) o Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecțiune prodromală (de exemplu, angină pectorală) o Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular cerebral sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT)) o Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant lupic) o Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale o Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezenței unui factor de risc grav, cum ar fi: • diabetul zaharat cu simptome vasculare • hipertensiunea arterială severă • dislipoproteinemie severă • Boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atât timp cât valorile testelor funcţionale hepatice nu au revenit la normal • Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente • Tumori maligne diagnosticate sau suspectate, dependente de hormoni sexuali (de exemplu tumori ale organelor genitale sau ale sânilor) • Sângerare vaginală nediagnosticată • Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări În cazul prezenței oricăreia dintre afecțiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menționați mai jos, trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Qlaira. În eventualitatea agravării sau a apariției pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecțiuni sau a oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă trebuie oprită utilizarea Qlaira. Utilizarea CHC trebuie întreruptă în caz de tromboembolism venos sau arterial suspectat sau confirmat. Dacă se iniţiază terapie anticoagulantă, se impune iniţierea unei metode alternative adecvate de contracepţie din cauza teratogenităţii terapiei anticoagulante (cumarinice). Atenţionările şi precauţiile următoare provin în principal din date clinice şi epidemiologice ale COC care conţin etinilestradiol. 5 • Tulburări circulatorii Riscul de tromboembolism venos (TEV) Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creșterea riscului de tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situațiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv. Medicamentele care conțin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Datele limitate sugerează faptul că utilizarea Qlaira poate avea un risc de TEV în aceeași măsură. Decizia de a utiliza orice alt medicament (precum Qlaira) decât unul dintre cele despre care se știe că au cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuție purtată cu femeia respectivă, pentru a se asigura că aceasta înțelege riscul de TEV asociat cu CHC, modul în care factorii săi de risc curenți influențează acest risc și că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când administrarea CHC este reinițiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult. Dintre femeile care nu utilizează un CHC și nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcție de factorii săi de risc coexistenți (vezi mai jos). În studiile epidemiologice efectuate la femeile care utilizează contraceptive hormonale combinate cu doză scăzută (< 50 μg etinilestradiol) s-a constatat că din 10000 femei, la aproximativ 6 până la 12 femei va apărea TEV în decurs de un an. Se estimează că din 10000 femei care utilizează un CHC care conține levonorgestrel, la aproximativ 61 va apărea TEV în decurs de un an. Evidența epidemiologică limitată sugerează faptul că riscul de TEV la utilizarea Qlaira poate fi în aceeași măsură cu riscul celorlalte CHC, incluzând CHC care conțin levonorgestrel. Numărul de apariții a TEV în decursul unui an în cazul administrării de CHC cu doză scăzută este mai mic decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum. În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal. Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi arterele hepatice, mezenterice, renale, sau retiniene, la utilizatoarele de CHC. Factori de risc de TEV Riscul de complicații aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate crește substanțial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli (vezi tabelul). Qlaira este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezența unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3). 1 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6. 6 Tabel: Factori de risc de TEV Factor de risc Obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m2) Imobilizare prelungită, intervenție chirurgicală majoră, orice fel de intervenție chirurgicală la nivelul picioarelor sau al pelvisului sau traumatism major Notă: imobilizarea temporară din cauza unei deplasări pe calea aerului > 4 ore poate reprezenta, de asemenea, un factor de risc de TEV, în special la femeile cu alți factori de risc Observație Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC. Este deosebit de important de luat în considerare dacă sunt prezenți și alți factori de risc. În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării contraceptivului oral (în cazul intervenţiei chirurgicale de elecție cu cel puţin patru săptămâni înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni după remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă pentru a evita apariția unei sarcini nedorite. Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea Qlaira. Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC. Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de exemplu, tromboembolism venos prezent vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinți, în special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de 50 ani). Alte afecțiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) și anemie falciformă În special vârsta peste 35 ani Înaintarea în vârstă Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea ce privește debutul sau progresia trombozei venoase. Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în special în perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informații privind „Sarcina și alăptarea” vezi pct. 4.6). Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară) În eventualitatea apariției simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC. Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include: o umflare unilaterală a membrului inferior și/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului inferior o durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimțită numai în ortostatism sau în timpul mersului o senzație crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroșirea sau decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior. Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include: tuse bruscă, care poate fi însoțită de hemoptizie o debut brusc al senzației de lipsă de aer sau al unei respirații rapide o o durere toracică ascuțită o vertij sau amețeală severe 7 o ritm cardiac rapid sau neregulat. Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzația de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice și pot fi interpretate greșit ca aparținând unor evenimente mai frecvente sau mai puțin severe (de exemplu, infecții de tract respirator). Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare și colorarea ușoară spre albastru a unei extremități. Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la încețoșarea nedureroasă a vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat. Riscul de tromboembolism arterial (TEA) Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale. Factori de risc de TEA Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Qlaira este contraindicat dacă o femeie prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezența unui risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3). Tabel: Factori de risc de TEA Factor de risc Înaintarea în vârstă Fumatul Hipertensiunea arterială Obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m2) (de arterial antecedentelor Prezenţa exemplu, heredocolaterale tromboembolism prezent vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinți, în special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de 50 ani). Migrenă Alte afecțiuni medicale asociate cu evenimente adverse de natură vasculară Simptome de TEA Observație În special vârsta peste 35 ani Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistență să utilizeze o metodă contraceptivă diferită. Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC. Deosebit de important la femeile cu factori de risc suplimentari Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia valvulară și fibrilația atrială, dislipoproteinemia și lupusul eritematos sistemic. 8 În eventualitatea apariției de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC. Simptomele de accident cerebrovascular pot include: o amorțire sau slăbiciune bruscă la nivelul feței, brațului sau piciorului, în special pe o parte a corpului o apariția bruscă de probleme la mers, amețeală, pierderea echilibrului sau coordonării o apariția bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înțelegere o apariția bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi o cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută o pierderea conștienței sau leșin, cu sau fără convulsii. Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT). Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include: o durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de constricție sau de plenitudine la nivelul toracelui, brațului sau sub stern o senzație de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braț, stomac o senzație de suprasațietate, indigestie sau sufocare o transpirație, greață, vărsături sau amețeală o slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer o ritm cardiac rapid sau neregulat. Tumori În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de cancer cervical la femeile care utilizează contraceptive orale combinate timp îndelungat (> 5 ani), dar persistă o controversă cu privire la gradul în care această constatare se poate atribui unor factori care ridică problema diagnosticului diferenţial, cum sunt comportamentul sexual şi altor factori, cum este papilomavirusul uman (HPV). O meta-analiză din 54 de studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ (RR = 1,24) de a avea neoplasm mamar diagnosticat la femei care utilizează COC în mod curent. Riscul crescut dispare treptat în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării COC. Deoarece cancerul mamar este rar la femeile cu vârstă sub 40 de ani, numărul crescut de cazuri de neoplasm mamar diagnosticate la femeile care utilizează în mod curent sau care au utilizat recent COC este mic în comparaţie cu riscul general de neoplasm mamar. Aceste studii nu furnizează dovezi privind cauzalitatea. Modelul observat de risc crescut se poate datora diagnosticului precoce al neoplasmului mamar la femeile care utilizează COC, efectelor biologice ale COC sau unei asocieri a ambelor cauze. Cazurile de cancer mamar diagnosticate la femeile care au utilizat vreodată COC tind să fie mai puţin avansate din punct de vedere clinic în comparaţie cu cazurile de neoplasm diagnosticate la femeile care nu au utilizat niciodată COC. În cazuri rare, la femeile care utilizează COC s-au raportat tumori hepatice benigne şi mult mai rar, tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au provocat hemoragii intra-abdominale cu risc vital. La femeile care utilizează COC, o tumoră hepatică trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial, atunci când apar dureri severe în etajul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominală. Hepatita C În timpul studiilor clinice efectuate cu schema conținând asocierea medicamentoasă pentru virusul hepatitic C (VHC) reprezentată de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir cu sau fără, ribavirină au apărut creșteri ale valorilor serice ale ALT mai mari de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale (LSVN) în mod semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente conținând etinilestradiol, cum sunt CHC. În plus, la pacientele tratate cu glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, au fost observate creșteri ale valorilor ALT la femeile care utilizează medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt CHC. Femeile care utilizau medicamente 9 conținând alți estrogeni decât etinilestradiolul, cum este estradiolul și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir cu sau fără ribavirină, au prezentat o frecvență a creșterii valorilor serice ale ALT similară cu cele cărora nu li se administra niciun medicament cu estrogeni; cu toate acestea, din cauza numărului limitat de femei care luau acești alți estrogeni, este necesară precauție în cazul administrării concomitente cu următoarele scheme conținând asocierea medicamentoasă reprezentată de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir cu sau fără ribavirină; glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Vezi pct. 4.5. Alte afecţiuni Femeile cu hipertrigliceridemie sau cu anamneză familială de acest tip pot prezenta un risc crescut de pancreatită în timpul utilizării COC. Cu toate că s-au raportat creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la femeile care utilizează COC, creşterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Cu toate acestea, dacă în timpul utilizării COC apare hipertensiune arterială persistentă, semnificativă din punct de vedere clinic, se recomandă o atitudine prudentă din partea medicului, care trebuie să întrerupă administrarea COC şi să înceapă tratamentul hipertensiunii arteriale. Când se consideră necesar, utilizarea COC poate fi reluată dacă prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale. S-a raportat că următoarele afecţiuni pot să apară sau se pot agrava atât în timpul sarcinii, cât şi în timpul utilizării COC, dar nu există o dovadă clară privind asocierea cu utilizarea COC: icter şi/sau prurit în legătură cu colestaza, litiază biliară, porfirie, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, coree Sydenham, herpes gestaţional, pierderea auzului în legătură cu otoscleroza. Estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele angioedemului ereditar și dobândit. Tulburările acute sau cronice ale funcţiilor hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC, până când markerii funcţiilor hepatice revin la valori normale. Reapariţia icterului colestatic apărut anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali necesită întreruperea contraceptivelor orale combinate. Deşi contraceptivele orale combinate pot avea un efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă privind necesitatea modificării schemei terapeutice la pacientele cu diabet zaharat, care utilizează doze mici de contraceptive orale combinate (care conţin < 0,05 mg etinilestradiol). Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie supravegheate cu atenţie, în special în prima fază a utilizării contraceptivelor orale combinate. În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate au fost raportate agravări ale depresiei endogene, epilepsiei, bolii Crohn şi colitei ulcerative. Stările depresive și depresia sunt reacții adverse bine cunoscute ale utilizării contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi gravă și este un factor de risc bine cunoscut pentru comportament suicidar și suicid. Femeile trebuie sfătuite să se adreseze medicului în caz de schimbări de dispoziție și de simptome depresive, inclusiv la scurt timp după inițierea tratamentului. Ocazional poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile cu predispoziţie pentru cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii ultraviolete, în timpul administrării contraceptivelor orale combinate. Estrogenii pot determina retenţie de lichide, de aceea pacienţii cu disfuncţii renale sau cardiace trebuie să fie atent monitorizaţi. Pacienţii cu insuficienţă renală terminală trebuie ţinuţi sub observaţie atentă, deoarece valoarea estrogenilor circulanţi poate fi crescută după administrarea Qlaira. Acest medicament conţine maxim 50 mg lactoză pe comprimat. Pacientele cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză, nu trebuie să ia acest medicament. 10 Examinare medicală/consult medical Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Qlaira, trebuie efectuată o anamnezǎ completă (incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezența unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenția femeii asupra informațiilor despre tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Qlaira comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV și TEA, factorii de risc cunoscuți și ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze. De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte. Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecție împotriva infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală. Eficacitate redusă Eficacitatea COC poate fi redusă de exemplu în următoarele cazuri: omiterea comprimatelor active (vezi pct. 4.2), tulburări gastrointestinale (vezi pct. 4.2) în timpul administrării comprimatului activ sau în timpul tratamentului concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.5). Controlul ciclului menstrual În cazul tuturor COC pot apărea sângerări neregulate (microhemoragii sau sângerări intermenstruale), în special în timpul primelor luni de utilizare. În consecinţă, evaluarea medicală a oricărei sângerări menstruale neregulate este semnificativă numai după un interval de adaptare de aproximativ 3 cicluri. Din calendarul menstruaţiilor pacientelor participante într-un studiu clinic comparativ, procentul femeilor care experimentează sângerări intermenstruale pe ciclu a fost de 10-18% pentru utilizatoarele Qlaira. Utilizatoarele Qlaira pot avea amenoree deşi nu sunt gravide. Din calendarul menstuaţiilor pacientelor, amenoreea poate surveni la aproximativ 15% din ciclurile menstruale. Dacă Qlaira a fost utilizată conform instrucţiunilor descrise la pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Dacă Qlaira nu a fost administrată în conformitate cu aceste instrucţiuni înaintea primei absenţe a sângerării de întrerupere sau dacă două sângerări de întrerupere consecutive sunt absente, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini înainte de a continua utilizarea Qlaira. Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale anterioare regulate, trebuie luate în considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic care să excludă prezenţa tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Notă: Informaţiile referitoare la medicaţia concomitentă trebuie consultate în vederea identificării unor potenţiale interacţiuni. Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Următoarele interacţiuni au fost raportate în general în literatură de specialitate cu privire la COC sau au fost studiate în timpul studiile clinice cu Qlaira. • Efectele altor medicamente asupra Qlaira 11 Interacţiunile pot apărea cu medicamente care induc enzimele microzomale, ceea ce poate determina creşterea clearance-ului hormonilor sexuali care poate provoca sângerare de întrerupere şi/sau eşecul efectului contraceptiv. Gestionarea Inducţia enzimatică poate fi observată după câteva zile de tratament. Inducţia enzimatică maximă este observată în general, în câteva săptămâni, iar după oprirea tratamentului aceasta poate fi menţinută pentru 4 săptămâni. Tratamentul de scurtă durată Femeile care urmează un tratament cu medicamente inductoare enzimatice trebuie să folosească temporar o metodă de barieră sau altă metodă de contracepţie, adiţional faţă de COC. Metoda de barieră trebuie utilizată pe toată durata tratamentului medicamentos concomitent şi timp de 28 de zile după întreruperea acestuia. Dacă tratamentul medicamentos depăşeşte sfârşitul comprimatelor active din cutia de COC, comprimatele placebo trebuie aruncate, iar următoarea cutie de COC trebuie începută imediat. Tratamentul de lungă durată La femeile care urmează un tratament de lungă durată cu substanţe active inductoare enzimatice hepatice, se recomandă o altă metodă contraceptivă sigură, non-hormonală. Substanţe care cresc clearance-ul COC (diminuarea eficacităţii COC prin inducţie enzimatică), de exemplu: Barbiturice, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină şi medicaţia anti-HIV ritonavir, nevirapină şi efavirenz, şi posibil, de asemenea, felbamat, griseofulvină, oxcarbamazepina, topiramat şi produse pe bază de sunătoare (Hypericum perforatum). Într-un studiu clinic, efectul puternic inductor al rifampicinei asupra citocromului P450 (CYP) 3A4 a condus la scăderi semnificative a concentraţiilor la starea de echilibru şi a expunerii sistemice a dienogest şi estradiol. Expunerea sistemică la dienogest şi estradiol la starea de echilibru, măsurată prin ASC (0 – 24 ore) a fost scăzută cu 83% şi respectiv cu 44%. Substanţe cu efecte variabile asupra clearance-ului COC: Atunci când sunt administrate concomitent cu COC, multe combinaţii ale inhibitorilor proteazei HIV şi inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei, incluzând combinaţiile cu inhibitori ai HCV pot creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale estrogenilor sau progestinelor. Efectul acestor schimbări poate fi relevant din punct de vedere clinic în unele cazuri. Prin urmare, informaţiile referitoare la prescrierea concomitentă a medicamentelor anti HIV/HCV trebuie consultate în scopul identificării potenţialelor interacţiuni şi a identificării oricăror recomandări relevante. În cazul oricărui dubiu, femeile care urmează un tratament cu inhibitori proteazici sau inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei trebuie să folosească o metodă de barieră contraceptivă adiţională. Substanţe care scad clearance-ul COC (inhibitori enzimatici): Dienogest este un substrat al enzimei CYP3A4. Semnificaţia clinică a potenţialelor interacţiuni cu inhibitorii enzimatici rămâne necunoscută. Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici CYP3A4 poate creşte concentraţiile plasmatice ale estrogenului sau progestatinei, sau amândurora. 12 Administrarea concomitentă a inhibitorul puternic CYP3A4 ketoconazol a produs o creştere de 2,9 – 1,6 ori a AUC (0 – 24h) la starea de echilibru pentru dienogest şi respectiv, estradiol. Administrarea concomitentă a inhibitorului moderat eritromicină a crescut AUC (0 – 24 ore) a dienogest şi estradiol la starea de echilibru de 1,6 ori, respectiv 1,3 ori. • Efectele Qlaira asupra altor medicamente Contraceptivele orale pot afecta metabolismul anumitor substanţe active. În consecinţă, pot provoca creşterea (de exemplu, ciclosporină) sau scăderea (de exemplu, lamotrigină) concentraţiilor plasmatice şi tisulare. Proprietăţile farmacocinetice ale nifedipinei nu sunt afectate de administrarea concomitentă a 2 mg dienogest + 0,03 mg etinilestradiol, confirmând rezultatele studiilor in vitro şi indicând că inhibarea enzimelor CYP de către Qlaira este improbabilă la doze terapeutice. • Alte interacţiuni Agenți antivirali cu acțiune directă (AAD) și medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt CHC În timpul studiilor clinice efectuate cu schema conținând asocierea medicamentoasă pentru VHC reprezentată de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir cu sau fără ribavirină, au apărut creșteri ale valorilor serice ale ALT mai mari de 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) în mod semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente conținând etinilestradiol, cum sunt CHC. În plus, de asemenea, la pacientele tratate cu glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, s-au observat creșteri ale ALT la femeile care utilizează medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt CHC. Agenți antivirali cu acțiune directă (AAD) și medicamente care conțin estrogeni, alții decât etinilestradiolul, cum este estradiolul Femeile care utilizau medicamente conținând alți estrogeni decât etinilestradiolul, cum este estradiolul și ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir cu sau fără ribavirină, au prezentat o frecvență a creșterii valorilor serice ale ALT similară cu cele cărora nu li se administra nici un estrogen; cu toate acestea, din cauza numărului limitat de femei care luau acești alți estrogeni, este necesară precauție în cazul administrării concomitente cu următoarele scheme conținând asocierea medicamentoasă reprezentată de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir cu sau fără ribavirină; glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. (vezi pct. 4.4.) Analize de laborator Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor analize de laborator, incluzând parametrii biochimici ai funcţiei ficatului, tiroidei, glandei suprarenale şi rinichiului, concentraţiile plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu globulina care leagă corticosteroizii şi fracţiunile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului carbohidraţilor şi parametrii coagulării şi fibrinolizei. În general modificările se menţin în limitele valorilor normale. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Qlaira nu este indicat în timpul sarcinii. Dacă sarcina apare în timpul utilizării Qlaira, trebuie oprită administrarea ulterioară a medicamentului. Cu toate acestea, studii epidemiologice extinse cu COC conţinând etinilestradiol (EE) nu au evidenţiat un risc crescut de malformaţii la copiii ai căror mame au utilizat COC înaintea sarcinii şi niciun efect 13 teratogen când COC au fost administrate din neatenţie în timpul sarcinii. Studiile la animale nu indică risc de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Qlaira în perioada post partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Alăptarea Alăptarea poate fi influenţată de COC, deoarece acestea pot reduce cantitatea şi pot modifica compoziţia laptelui matern. În consecinţă, utilizarea COC în general nu este recomandată atât timp cât mama îşi mai alăptează copilul. Cantităţi mici de steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţii acestora pot fi excretate în laptele matern. Aceste cantităţi pot afecta copilul. Fertilitatea Qlaira este indicat în prevenţia sarcinii. Pentru informaţii în ceea ce priveşte fertilitatea, vezi pct. 5.1. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Nu au fost observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje la utilizatoarele COC. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse la Qlaira, atunci când se utilizează pentru contracepţie orală sau în tratamentul sângerărilor menstruale grave la femeile fără patologie organică şi care doresc contracepţie orală sunt acnee, disconfort mamar, durere de cap, sângerări intermenstruale, greaţă şi creştere în greutate. Reacţii adverse grave sunt tromboembolismul arterial şi venos, care sunt prezentate la pct. 4.4. Lista tabelară a reacţiilor adverse În tabelul de mai jos sunt raportate reacţiile adverse (RA) în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO MedDRA). Este prezentată cea mai adecvată terminologie MedDRA (versiunea 12.0), utilizată pentru a descrie o anumită reacţie adversă. Sinonimele sau afecţiunile înrudite nu sunt enumerate, dar trebuie de asemenea luate în considerare. Frecvenţele sunt bazate pe datele studiilor clinice. Reacţiile adverse au fost înregistrate în 5 studii clinice de fază III (N= 2266 femei cu risc de sarcină, N=264 femei cu sângerare uterină disfuncţională, fără patologie organică şi care doresc contracepţie orală) şi au fost considerate cel puţin posibil legate cauzal cu utilizarea Qlaira. Toate RA enumerate la categoria rare au survenit la 1 până la 2 voluntare, rezultând într-un procent  0,1%. N= 2530 femei (100,0%) Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Frecvente (1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100) Rare (1/10000 şi < 1/1000) Infecţii fungice Infecţie micotică vulvo- vaginală1 Infecţie vaginală Candidoză Herpes simplex Boala inflamatorie pelvină Sindrom prezumtiv de histoplasmoză oculară 14 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Frecvente (1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100) Rare (1/10000 şi < 1/1000) Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Apetit alimentar crescut Depresie/stare depresivă Labilitate afectivă2 Insomnie Scăderea libido-ului3 Tulburări mintale Modificări ale dispoziţiei4 Cefalee5 Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Ameţeli Migrenă6 Tulburări cardiace Tulburări vasculare Bufeuri Hipertensiune arterială Tulburări gastrointestinale Durere abdominală7 Greaţă Diaree Vărsături Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Acnee9 Valori crescute ale enzimelor hepatice 8 Alopecie Hiperhidroză Prurit10 Erupţii cutanate11 15 Tinea (pitiriazis) versicolor Infecţia tractului urinar Vaginită bacteriană Retenţia de fluide Hipertrigliceridemie Agresivitate Anxietate Disforie Creşterea libido-ului Nervozitate Coşmaruri Agitaţie Tulburări ale somnului Stres Tulburări ale atenţiei Parestezie Vertij Intoleranţă la lentile de contact Ochi uscat Inflamare oculară Infarct miocardic Palpitaţii Sângerarea varicelor venoase Hipotensiune arterială Tromboembolism venos (TEV) Tromboembolism arterial (TEA) Flebită superficială Durere venoasă Constipaţie Gură uscată Dispepsie Boală de reflux gastroesofagian Hiperplazie nodulară focală a ficatului Colecistită cronică Reacţii alergice cutanate12 Cloasmă Dermatită Hirsutism Hipertricoză Neurodermatită Tulburări de pigmentare Seboree Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări ale sângelui şi ale sistemului limfatic Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Frecvente (1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100) Rare (1/10000 şi < 1/1000) Amenoree Disconfort mamar14 Dismenoree Sângerări între cicluri (Metroragie)15 Spasme musculare Mărirea sânilor16 Noduli mamari Displazie cervicală Sângerări uterine disfunţionale Dispareunie Boală fibrochistică mamară Menoragie Tulburări menstruale Chist ovarian Durere pelvină Sindrom premenstrual Leiomiom uterin Spasm uterin Secreţii vaginale Sângerare vaginală/uterină17 pătare Uscăciune vulvo-vaginală Creştere ponderală Fatigabilitate Iritabilitate Edem18 Scădere ponderală Modificări ale tensiunii arteriale19 Afecţiuni cutanate13 Dureri lombare Durere mandibulară Senzaţie de greutate Dureri la nivelul tractului urinar Sângerare de întrerupere, anormală Neoplasm mamar benign Carcinom mamar in situ Chist mamar Polip cervical Eritema cervix Sângerări în timpul actului sexual Galactoree Secreţii genitale Hipomenoree Menstruaţii întârziate Ruptură de chist ovarian Senzaţie de arsură vulvo-vaginală Miros vaginal Disconfort vulvo- vaginal Limfadenopatie Astm bronşic Dispnee Epistaxis Durere toracică Stare generală de rău Pirexie Frotiu cervical anormal 1incluzând candidiază vulvo-vaginală şi specimen de fungus cervical identificat 2incluzând plânsul şi labilitatea afectivă 3incluzând absenţa libidoului 4incluzând afectarea dispoziţiei şi modificări ale dispoziţiei 16 5 incluzând cefalee de tensiune şi cefalee de origine sinusală 6incluzând migrena cu aură şi migrena fără aură 7incluzând distensia abdominală, durerea în etajul abdominal superior şi inferior 8incluzând valori crescute ale alaninaminotransferazei, aspartat aminotransferazei şi gamaglutamiltransferazei 9incluzând acneea pustulară 10incluzând pruritul generalizat şi erupţia cutanată pruriginoasă 11incluzând erupţia cutanată maculară 12incluzând dermatita alergică şi urticaria 13incluzând îngroşarea pielii 14incluzând durere mamară, sensibilitate mamară, durere mamelonară şi modificări ale mamelonului 15incluzând menstruaţii neregulate 16incluzând tumefacţie mamară 17incluzând hemoragie vaginală, genitală şi uterină 18incluzând edem periferic 19incluzând creşterea şi scăderea tensiunii arteriale Descrierea reacţiilor adverse selectate S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice și tromboembolice arteriale și venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă și embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4. Incidenţa amenoreei şi a sângerărilor intermenstruale bazate pe observaţiile din calendarul menstruaţiilor pacientelor sunt prezentate la pct. 4.4 „Controlul ciclului menstrual”. La femeile care utilizează contraceptive orale combinate s-au raportat următoarele reacţii adverse grave, care sunt prezentate la pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”: Tumori - Frecvenţa diagnosticării neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la utilizatoarele COC. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, numărul mai mare de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este scăzut raportat la riscul general de neoplasm mamar. Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu utilizarea COC. Pentru mai multe informaţii vezi pct. 4.3 şi 4.4; - Tumori hepatice; Alte afecţiuni Eritem nodos, eritem multiform Scurgeri ale sânilor Hipertensiune arterială Debutul sau agravarea afecţiunilor, pentru care nu este concludentă asocierea cu administrarea - - - - de contraceptive orale combinate: boală Crohn, colită ulcerativă, epilepsie, migrenă, miom uterin, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter colestatic; - simptomele edemului angioneurotic - contraceptivelor orale combinate până când parametrii funcţiilor hepatice revin la valori normale - - Cloasmă Hipersensibilitate (incluzând simptome precum erupţii cutanate tranzitorii, urticarie) La femeile cu edem angioneurotic exogen ereditar, estrogenii pot induce sau exacerba Tulburările acute sau cronice ale funcţiilor hepatice pot necesita întreruperea utilizării Interacţiuni Apariţia sângerărilor neregulate şi/sau eşecul contraceptiv pot rezulta din interacţiunile altor medicamente (inductoare enzimatice) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5). 17 Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu au existat raportări privind efectele nocive grave ale supradozajului. Simptomele care pot apărea în cazul unui supradozaj cu comprimate active sunt: greaţă, vărsături şi, în special la fete tinere, sângerări vaginale uşoare. Nu există antidot şi tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: progestative şi estrogeni, combinaţii secvenţiale Codul ATC: G03AB08 În studiile clinice efectuate cu Qlaira in Uniunea Europeană şi în SUA/Canada, au fost calculaţi următorii indici Pearl: Index Pearl (vârsta cuprinsă între 18 – 50 ani) Eşecul metodei: 0,42 (limita superioară a IÎ 95% 0,77) Eşecul pacientei + eşecul metodei: 0,79 (limita superioară a IÎ 95% 1,23) Index Pearl (vârsta cuprinsă între 18 – 35 ani) Eşecul metodei: 0,51 (limita superioară a IÎ 95% 0,97) Eşecul pacientei + eşecul metodei: 1,01 (limita superioară a IÎ 95% 1,59) Efectul contraceptiv al COC se bazează pe interacţiunea unor factori variaţi, dintre care cei mai importanţi sunt inhibarea ovulaţiei, modificările secreţiei cervicale şi modificările endometrului. Un studiu de 3 cicluri de tratament de inhibare a ovulaţiei cu Qlaira a dus la supresia dezvoltării foliculare la majoritatea femeilor. Activitatea ovariană a revenit la nivelurile de pre-tratament în perioada ciclului post-tratament. Qlaira este astfel dozat încât să asigure concentraţii treptat reduse de estrogen şi treptat crescătoare de progestativ, regim care poate fi utilizat pentru tratamentul sângerărilor menstruale abundente în absenţa unei patologii organice, simptome denumite sângerări uterine disfuncţionale (SUD). Au fost efectuate două studii randomizate dublu orb multicentrice asemănătoare între ele, în vederea evaluării eficacităţii şi siguranţei Qlaira la femeile cu simptome de SUD care şi-au dorit o contracepţie orală. În total, 269 de femei au fost randomizate cu Qlaira şi 152 cu placebo. După 6 luni de tratament, hemoragia menstruală medie (HMM) a scăzut cu 88% de la 142 ml la 17 ml în grupul Qlaira, comparativ cu 24% de la 154 ml la 117 ml în grupul placebo. 18 După 6 luni de tratament, proporţia femeilor complet vindecate de orice simptom SUD a fost 29% în grupul Qlaira faţă de 2% în grupul placebo. Estrogenul din Qlaira este valerat de estradiol, un ester al 17ß-estradiolului natural uman (1 mg de valerat de estradiol corespunde la 0,76 mg 17ß-estradiolul). Acest estrogen diferă de estrogenii etinilestradiol sau mestranol utilizaţi în alte COC prin lipsa grupării etinil în poziţia 17alfa. Dienogest este un derivat al nortestosteronului, fără activitate androgenică şi, mai degrabă, având o activitate antiandrogenică apreciată la aproximativ o treime din activitatea acetatului de ciproteronă. Dienogest se leagă la receptorul uterin pentru progesteron cu doar 10% din afinitatea relativă a progesteronului. Deşi are o afinitate scăzută la receptorul pentru progesteron, dienogest are un puternic efect progestativ in vivo. Activitatea androgenică, mineralocorticoidă şi glucocorticoidă a dienogest in vivo nu este semnificativă. Histologia endometrului a fost investigată într-un subgrup de femei (n=218) într-un studiu clinic după 20 de cicluri de tratament. Nu au fost observate rezultate anormale. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice • Dienogest Absorbţie Dienogest administrat pe cale orală se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţiile serice maxime de 90,5 ng/ml sunt atinse după aproximativ 1 oră de la administrarea pe cale orală a comprimatelor Qlaira care conţin 2 mg valerat de estradiol şi 3 mg dienogest. Biodisponibilitatea este de aproximativ 91%. Farmacocinetica dienogest este proporţională cu doza în intervalul de dozaj de 1- 8 mg. Administrarea concomitentă de alimente nu are efect clinic relevant asupra vitezei şi gradului de absorbţie al dienogest. Distribuţie O fracţiune relativ crescută de 10% a dienogest circulant este prezentă în formă liberă şi aproximativ 90% este legat nespecific de albumină. Dienogest nu se leagă specific de proteinele de transport SHBG (globulina de legare a hormonilor sexuali) şi CBG (globulina de legare a cortizolului). Volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vd,ss) a dienogest este de 46 l după administrarea intravenoasă a 85 µg 3H-dienogest. Metabolizare Dienogest este metabolizat aproape complet pe căile cunoscute ale metabolizării steroizilor (hidroxilare, conjugare), în special de CYP3A4. Metaboliţii formaţi sunt în mare parte inactivi din punct de vedere endocrinologic şi sunt eliminaţi foarte rapid şi în consecinţă dienogest nemodificat în plasmă reprezintă fracţiunea dominantă, aproximativ 50% din compuşii circulanţi derivaţi din dienogest. Clearance-ul total în urma administrării intravenoase a 3H-dienogest a fost calculat ca fiind de 5,1 l/h. Eliminare Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a dienogest este de aproximativ 11 ore. Dienogest este excretat sub formă de metaboliţi într-un raport de eliminare urinar/fecal de aproximativ 3:1 după administrarea pe cale orală a unei doze de 0,1 mg/kg. După administrarea pe cale orală, aproximativ 42% din doză se elimină în primele 24 ore şi 63% într-un interval de 6 ore prin excreţie renală. Un procent asociat de 86% din doză este excretat prin urină şi materii fecale după 6 zile. 19 Parametrii la starea de echilibru Farmacocinetica dienogest nu este influenţată de concentraţiile SHBG. Starea de echilibru este atinsă după aproximativ 3 zile de administrare a aceleiaşi doze de dienogest 3 mg în asociere cu valerat de estradiol 2 mg. Concentraţiile serice minime, maxime şi medii ale dienogest la starea de echilibru sunt 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml şi respectiv 33,7 ng/ml. S-a stabilit că raportul mediu de acumulare pentru ASC (0-24 ore) este 1,24. • Valerat de estradiol Absorbţie Valerat de estradiol este absorbit complet după administrarea pe cale orală. Scindarea în estradiol şi acid valeric are loc în timpul absorbţiei la nivelul mucoasei intestinale sau în timpul primului pasaj hepatic. Aceasta determină o creştere a concentraţiilor estradiolului şi metaboliţilor săi estronă şi estriol. Concentraţiile serice maxime de 70,6 pg/ml sunt atinse după 1,5-12 ore de la administrarea unui singur comprimat conţinând estradiol 3 mg în ziua 1. Metabolizare Acidul valeric este supus unei metabolizări foarte rapide. După administrare orală, aproximativ 3% din doză este biodisponibilă în mod direct sub formă de estradiol. Estradiolul este supus unui efect intens de prim pasaj şi o parte importantă a dozei administrate este deja metabolizată la nivelul mucoasei gastrointestinale. Pe lângă metabolizarea presistemică la nivel hepatic, aproximativ 95% din doza administrată pe cale orală devine metabolizată înainte de a intra în circulaţia sistemică. Metaboliţii principali sunt estronă, estronă sulfat şi estronă glucuronid. Distribuţie În ser, 38% din estradiol este legat de SHBG, 60% de albumină şi 2-3% circulă sub formă liberă. Estradiolul poate influenţa uşor concentraţiile serice ale SHBG într-un mod dependent de doză. În ziua a 21-a a ciclului de tratament, SHBG a fost de aproximativ 148% din valoarea bazală; până în ziua a 28-a (sfârşitul fazei placebo) a scăzut la aproximativ 141% din valoarea bazală. După administrarea intravenoasă s-a determinat un volum aparent de distribuţie de aproximativ 1,2 l/kg. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică al estradiolului circulant este de aproximativ 90 minute. Cu toate acestea, situaţia este diferită după administrarea orală. Datorită acumulării în cantităţi mari de sulfaţi şi glucuronoconjugaţi estrogenici, dar şi a recirculaţiei enterohepatice, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al estradiolului după administrarea orală reprezintă un parametru complex care este dependent de toate aceste procese şi este cuprins într-un interval de 13-20 ore. Estradiolul şi metaboliţii acestuia sunt excretaţi în principal prin urină, aproximativ 10% fiind excretat prin scaun. Parametrii la starea de echilibru Farmacocinetica estradiolului este influenţată de concentraţiile SHBG. La femeile tinere, concentraţiile plasmatice măsurate de estradiol reprezintă un amestec de estradiol endogen şi estradiol rezultat din Qlaira. În timpul fazei de tratament cu 2 mg valerat de estradiol şi 3 mg dienogest, concentraţiile serice maxime şi medii de estradiol la starea de echilibru sunt de 66,0 pg/ml şi respectiv de 51,6 pg/ml. Pe întreaga perioadă a ciclului de 28 de zile, concentraţiile stabile minime de estradiol au fost menţinute şi s-au situat între 28,7 pg/ml şi 64,7 pg/ml. Grupe speciale de pacienţi 20 Proprietăţile farmacocinetice ale Qlaira nu au fost studiate la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Un studiu de carcinogenitate cu dienogest la şoareci şi un studiu mai restrâns la şobolani nu au arătat o creştere a tumorilor, cu toate acestea, este binecunoscut faptul că datorită acţiunii lor hormonale, steroizii sexuali pot provoca dezvoltarea anumitor tumori şi ţesuturi sensibile la hormoni. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Comprimate filmate active: Comprimate filmate placebo (inactive): Nucleu: lactoză monohidrat amidon de porumb amidon de porumb pregelatinizat povidonă K25 stearat de magneziu stearat de magneziu lactoză monohidrat amidon de porumb povidonă K25 Film: hipromeloză tip 2910 talc dioxid de titan hipromeloză tip 2910 macrogol 6000 talc dioxid de titan oxid roşu de fer (E172) şi/sau oxid galben de fer (E172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioadă de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie tip portofel cu blister din PVC transparent /Al. Prezentare: Mărimile ambalajului: 1 x 28 comprimate filmate 3 x 28 comprimate filmate 21 6 x 28 comprimate filmate Fiecare portofel (28 comprimate filmate) conţine în următoarea ordine: 2 comprimate de culoare galben închis, 5 comprimate de culoare roşie, 17 comprimate de culoare galben deschis, 2 comprimate de culoare roşu închis şi 2 comprimate de culoare albă. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 1, 51373 Leverkusen, Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 6582/2014/01 6582/2014/02 6582/2014/03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoire – Iunie 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2025 22