AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15845/2025/01-15 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Primovist 0,25 mmol/ml soluţie injectabilă în seringă preumplută 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare ml conţine gadoxetat disodic 0,25 mmol (Gd-EOB-DTPA disodic), echivalent cu gadoxetat disodic 181,43 mg. 1 seringă preumplută cu 5 ml conține gadoxetat disodic 907 mg, 1 seringă preumplută cu 7,5 ml conține gadoxetat disodic 1361 mg, 1 seringă preumplută cu 10 ml conține gadoxetat disodic 1814 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: sodiu 11,7 mg/ml Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă în seringă preumplută Lichid limpede, incolor până la galben pal, fără particule vizibile. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Primovist este indicat în detectarea leziunilor hepatice focale și furnizează informații despre natura leziunilor în examinarea imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM) T1-ponderată. Primovist trebuie utilizat numai atunci când informațiile cu rol diagnostic sunt esențiale și nu sunt disponibile prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) fără substanță de contrast și atunci când este necesară imagistica cu fază întârziată. Acest medicament este utilizat numai în scop diagnostic, numai prin administrare intravenoasă. 4.2 Doze şi mod de administrare Mod de administrare Primovist este o soluţie apoasă gata constituită pentru a fi administrată nediluată prin injectare intravenoasă in bolus, cu o viteză de administrare de 2 ml/sec. După injectarea mediului de contrast, branula intravenoasă trebuie spălată utilizând o soluţie salină 9 mg/ml (0,9%) sterilă. Pentru informaţii detaliate despre imagistică vezi pct. 5.1. Pentru instrucţiuni suplimentare vezi pct.6.6. Doze 1 Trebuie utilizată cea mai scăzută doză care furnizează un contrast suficient în scop diagnostic. Doza trebuie calculată pe baza greutății corporale a pacientului și nu trebuie să depășească doza recomandată per kilogram de greutate corporală detaliată la acest punct. Doza recomandată de Primovist este: Adulţi 0,1 ml soluţie injectabilă Primovist/kg greutate corporală. Administrare repetată Nu sunt disponibile date clinice despre administrarea repetată a Primovist. Informații suplimentare despre grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală Utilizarea Primovist trebuie evitată la pacienţii cu insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min/1,73 m2) şi la pacienţii aflaţi în perioada perioperatorie a unui transplant hepatic, cu excepţia cazului în care informaţiile de diagnosticare sunt esenţiale şi nu pot fi obținute prin examen IRM fără substanță de contrast (vezi pct. 4.4). Dacă utilizarea Primovist nu poate fi evitată, doza nu trebuie să depăşească 0,025 mmol/kg greutate corporală. Nu trebuie să se utilizeze mai mult de o doză la o scanare. Din cauza lipsei de informaţii privind administrarea repetată, injecţiile cu Primovist nu trebuie repetate decât la un interval între administrare de cel puţin 7 zile. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozelor. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Primovist la pacienții cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1. Persoane vârstnice (cu vârsta de 65 de ani şi peste) Nu este necesară nicio ajustare a dozei. Este necesară prudenţă la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Regulile generale de siguranţă pentru imagistica prin rezonanţă magnetică trebuie să fie respectate, de exemplu eliminarea stimulatoarelor cardiace și implanturilor feromagnetice. Procedurile de diagnostic care implică utilizarea substanțelor de contrast trebuie efectuate sub îndrumarea unui medic cu pregătire prealabilă și cu cunoștințe amănunțite cu privire la procedura care trebuie efectuată. După injectare, pacientul trebuie monitorizat timp de cel puţin 30 minute, deoarece experienţa referitoare la utilizarea substanțelor de contrast arată că majoritatea reacțiilor adverse apar în acest interval de timp. Insuficienţă renală Înainte de administrarea Primovist se recomandă screening-ul tuturor pacienţilor pentru insuficiență renală prin analize de laborator. S-au raportat cazuri de fibroză sistemică nefrogenă (FSN) asociate cu utilizarea anumitor substanțe de contrast care conţin gadoliniu la pacienţii cu insuficiență renală severă acută sau cronică (RFG < 30 ml/min/1,73 m2). Pacienţii supuşi unui transplant hepatic sunt expuşi unui risc deosebit, întrucât incidenţa insuficienţei renale acute este mare la acest grup. Întrucât există posibilitatea apariţiei FSN la 2 utilizarea Primovist, acesta trebuie evitat la pacienţii cu insuficiență renală severă şi la pacienţii aflaţi în perioada perioperatorie a unui transplant hepatic, cu excepţia cazului în care informaţiile de diagnosticare sunt esenţiale şi indisponibile prin examenul RMN fără substanță de contrast. Hemodializa efectuată la scurt timp după administrarea Primovist poate fi utilă în eliminarea Primovist din organism. Nu există dovezi care să susţină iniţierea hemodializei în scopul prevenirii sau tratării FSN la pacienţii care nu urmează deja tratament prin hemodializă. Vârstnici Întrucât clearance-ul renal al gadoxetatului poate fi afectat la persoanele vârstnice, este deosebit de important screeningul pacienţilor cu vârsta de 65 de ani şi peste, pentru depistarea disfuncţiei renale. Pacienţi cu boli cardiovasculare Este necesară prudenţă când se administrează Primovist la pacienţii cu probleme cardiovasculare severe, deoarece, până în acest moment, sunt disponibile doar informaţii limitate. Primovist nu trebuie utilizat la pacientii cu hipokaliemie necorectată. Primovist trebuie utilizat cu precauție specială la pacienții - cu sindrom QT prelungit congenital cunoscut sau antecedente heredocolaterale de sindrom QT prelungit congenital - cu aritmii anterioare cunoscute în cazul administrării de medicamente care prelungesc repolarizarea cardiacă - tratați în prezent cu un medicament despre care se știe că prelungește repolarizarea cardiacă, cum ar fi un antiaritmic de clasa III (de exemplu: amiodaronă, sotalol). Primovist poate cauza prelungirea tranzitorie a intervalului QT în cazuri individuale (vezi pct 5.3). Hipersensibilitate Reacțiile de tip alergic, incluzând șoc anafilactic, sunt cunoscute ca având o frecvență rară după administrarea substanțelor de contrast pe bază de gadoliniu în IRM. Majoritatea acestorreacții apar în decurs de jumătate de oră de la administrare substanței de contrast. Cu toate acestea, la fel ca în cazul altor substanțe de contrast din aceasta clasă, reacțiile întârziate pot să apară în cazuri rare după câteva ore, până la câteva zile. Este necesară atât terapia pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate cât şi pregătirea pentru instituirea măsurilor de urgenţă. Riscul de reacţii de hipersensibilitate este mai mare în caz de: - reacţii anterioare la substanțele de contrast - istoric de astm bronşic - istoric de afecţiuni alergice. La pacienţii cu predispoziţie alergică (în special cu antecedente de tipul condiţiilor menţionate mai sus) decizia de a utiliza Primovist trebuie luată după evaluarea deosebit de atentă a raportului beneficiu/risc. Reacțiile de hipersensibilitate pot fi mai intense la pacienţii care utilizează beta-blocante, în special în prezența astmului bronșic. Trebuie avut în vedere că pacienții care utilizează beta-blocante pot fi rezistenți la tratamentul standard cu beta-agoniști al reacțiilor de hipersensibilitate. Intoleranţă locală Administrarea intramusculară poate determina reacţii de intoleranţă locală, inclusiv necroză focală și, ca urmare, trebuie strict evitată (vezi pct. 5.3). Acumularea în organism După administrarea gadoxetat disodic, gadoliniu poate fi reținut la nivelul creierului și la nivelul altor țesuturi din organism (oase, ficat, rinichi, piele) și poate determina creșteri dependente de doză ale intensității semnalului ponderat T1 la nivelul creierului, în special la nivelul nucleului dentat, globus pallidus și talamusului. Nu se cunosc consecințele clinice. Avantajele posibile în materie de diagnostic 3 la utilizarea gadoxetat disodic la pacienții la care sunt necesare scanări repetate trebuie puse în balanță cu potențialul de depunere al gadoliniului la nivelul creierului și al altor țesuturi. Excipienţi Acest medicament conţine 11,7 mg sodiu per ml, echivalent cu 0,585% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult (4,1% (82 mg) pe baza cantității administrate unei persoane de 70 kg). Doza este 0,1 ml soluţie injectabilă/kg greutate corporală. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Deoarece transportul gadodexatului la nivel hepatic poate fi mediat de OATP, nu poate fi exclus faptul că inhibitorii puternici ai OATP pot determina interacțiuni medicamentoase, reducând astfel efectul de contrast hepatic. Cu toate acestea, nu au fost prezentate date clinice care să susțină această teorie. Un studiu de interacţiune la subiecţi sănătoşi a demonstrat că administarea concomitentă a eritromicinei nu a influenţat eficacitatea şi farmacocinetica Primovist. Nu au fost realizate studii ulterioare cu privire la interacţiuni clinice cu alte medicamente. Interferenţa determinată de concentraţiile plasmatice crescute ale bilirubinei sau feritinei Concentraţiile plasmatice crescute ale bilirubinei sau feritinei pot reduce efectul de contrast hepatic al Primovist (vezi pct 5.1). Interferenţa cu testele diagnostice Metodele complexometrice (de exemplu, metoda de complexare a feritinei) utilizate pentru determinarea fierului plasmatic pot furniza valori false pe o perioadă de până la 24 ore după examinarea cu Primovist, din cauza agentului de complexare liber caloxetat trisodic, conţinut în soluţia mediului de contrast. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele privind utilizarea substanțelor de contrast pe bază de gadoliniu la femeile gravide sunt limitate. Gadoliniul poate traversa bariera placentară. Nu se cunoaște dacă expunerea la gadoliniu este asociată cu reacții adverse la făt. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcției de reproducere în cazul utilizării repetate de doze crescute (vezi pct. 5.3). Primovist nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune utilizarea gadoxetat disodic. Alăptarea Substanțele de contrast care conţin gadoliniu se excretă în laptele uman, în cantităţi foarte reduse (vezi pct. 5.3). La dozele clinice, nu se anticipează efecte asupra sugarului, datorită cantităţii mici excretate în lapte şi absorbţiei reduse la nivelul intestinului. Continuarea sau întreruperea alăptării pe o perioadă de 24 de ore după administrarea Primovist trebuie să se facă la decizia medicului şi a mamei care alăptează. Fertilitatea Studiile la animale nu au indicat afectarea fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Primovist nu are influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilul de siguranţă Profilul de siguranţă general al Primovist este bazat pe informaţiile disponibile de la mai mult de 1900 de pacienţi din studii clinice şi din supravegherea de după punerea pe piață. 4 Reacţiile adverse la medicament observate cel mai frecvent ( 0,5 %) la pacienţii la care s-a administrat Primovist sunt greaţă, cefalee, senzaţie de căldură, creştere a tensiunii arteriale, durere de spate şi ameţeală. Cea mai gravă reacţie adversă la pacienţii cărora li s-a administrat Primovist este şocul anafilactoid. Reacţiile de tip alergic întârziate (după ore sau câteva zile) au fost rareori observate. Majoritatea reacţiilor adverse au fost tranzitorii şi de intensitate uşoară până la moderată. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse observate la Primovist sunt prezentate în tabelul de mai jos. Sunt clasificate conform Bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme și organe (MedDRA versiunea 12.1). Cel mai adecvat termen MedDRA este folosit pentru a descrie o anumită reacţie şi sinonimele şi condiţiile înrudite cu aceasta. Reacţiile adverse din studiile clinice sunt clasificate conform frecvenţei acestora. Grupările după frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: frecvente:  1/100 și < 1/10; mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 și  1/100; rare:  1/10000 și < 1/1000. Reacţiile adverse identificate doar în cursul supravegherii de după punerea pe piață şi pentru care nu a putut fi estimată o frecvenţă, sunt enumerate în coloana „Cu frecvenţă necunoscută”. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabel 1: Reacţii adverse raportate în studiile clinice sau în cursul supravegherii după punerea pe piață la pacienţii trataţi cu Primovist Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă necunoscută Aparate, sisteme și organe (MedDra) Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii de hipersensibilitate/ anafilactoide (de exemplu: şoc*, hipotensiune arterială, edem faringolaringian, urticarie, edem facial, rinită, conjunctivită, durere abdominală, hipoestezie, strănut, tuse, paloare) Nelinişte Tremor Acatizie Bloc de ramură Palpitaţii Tahicardie Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Tulburări cardiace Tulburări vasculare Vertij Ameţeli Disgeuzie Parestezie Parosmie Hipertensiune arterială Eritem facial tranzitoriu 5 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Greaţă Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Disconfort la nivelul cavității bucale Hipersecreţie salivară Erupţie cutanată maculo-papulară Transpiraţie excesivă Disconfort Stare generală de rău Tulburări respiratorii (Dispnee*, detresă respiratorie) Vărsături Xerostomie Erupţie cutanată tranzitorie Prurit** Dureri de spate Dureri toracice Reacţii la nivelul locului de injectare (diferite reacţii)*** Senzaţie de căldură Frisoane Oboseală Senzaţie de anormal * Au fost raportate cazurile care pot pune viaţa în pericol şi/sau letale. Aceste raportări au provenit din experienţa de după punerea pe piață. ** Prurit (prurit generalizat, prurit la nivelul ochilor) *** Reacţii la nivelul locului de injectare (diverse tipuri de reacţii) incluzând următoarele: extravazare la nivelul locului de injectare, senzaţie de arsură la nivelul locului de injectare, senzaţie de rece la nivelul locului de injectare, iritaţie la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare Descrierea reacţiilor adverse selectate În studiile clinice au fost raportate modificări ale valorilor testelor de laborator, cum ar fi creşteri ale fierului seric şi ale bilirubinei serice, creştere a valorilor transaminazelor hepatice, scăderi ale hemoglobinei, creşteri ale amilazei, leucociturie, hiperglicemie, albumină urinară crescută, hiponatremie, fosfat anorganic crescut, scădere a proteinelor serice, leucocitoză, hipocalcemie, valori crescute ale LDH. Traseele EKG au fost monitorizate regulat în studiile clinice şi prelungirea tranzitorie a QT a fost observată la unii pacienţi, fără reacţii adverse asociate. S-au raportat cazuri de fibroză sistemică nefrogenă (FSN) la alte substanțe de contrast cu conţinut de gadoliniu (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro. 6 4.9 Supradozaj Nu au fost raportate cazuri de supradozaj și niciun simptom nu a putut fi descris. Dozele unice de Primovist atât de mari ca 0,4 ml/kg (0,1 mmol/kg) greutate corporală au fost bine tolerate. În studiile clinice a fost testată, la un număr mic de pacienţi, o doză de 2,0 ml/kg (0,5 mmol/kg) care a determinat apariţia mai frecventă a reacţiilor adverse, dar nu au fost evidenţiate noi reacţii adverse la aceşti pacienţi. În cazul supradozajului accidental masiv, pacientul trebuie urmărit cu atenție, inclusiv prin monitorizare cardiacă. În acest caz, este posibilă inducerea prelungirii QT (vezi pct 5.3). Primovist poate fi îndepărtat prin hemodializă. Cu toate acestea, nu există dovezi că hemodializa este adecvată în scopul prevenirii fibrozei sistemice nefrogene (FSN). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medii de contrast paramagnetice, codul ATC: V08CA10. Mecanism de acţiune Primovist este o substanță de contrast paramagnetică pentru imagistică prin rezonanţă magnetică. Efectul de îmbunătăţire a contrastului este mediat de gadoxetat (Gd EOB DTPA), un complex ionic constând în gadoliniu (III) şi un ligand acid etoxibenzil-dietilenetriamin pentaacetic (EOB-DTPA). Când secvenţele de scanare ponderată T1 sunt utilizate în imagistică prin rezonanţă magnetică cu protoni, ionul de gadolinium indus, scurtând timpul de relaxare spin-reţea a nucleelor atomice excitate duce la o creştere a intensităţii semnalului şi, prin urmare, la o creştere a contrastului imaginii în unele ţesuturi. Efecte farmacodinamice Gadoxetatul disodic duce la o scurtare netă a timpilor de relaxare, chiar şi la concentraţii scăzute. La pH 7, o putere a câmpului magnetic de 0,47 T şi 40°C relaxivitatea (r1) – determinată din influenţa asupra timpului de relaxare spin-reţea (T1) a protonilor din plasmă – este de aproximativ 8,18 l/(mmol.sec) şi relaxivitatea (r2) – determinată din influenţa asupra timpului de relaxare spin-reţea (T2) – este de aproximativ 8,56 l/(mmolsec). La 1,5 T şi 37°C relaxivităţile respective în plasmă sunt plasma r1 = 6,9 l/(mmol.sec) şi r2 = 8,7 l/(mmol.sec). Relaxivitatea prezintă o uşoară dependenţă inversă asupra puterii câmpului magnetic. EOB-DTPA (Acidul etoxibenzil-dietilenetriaminpentaacetic) formează un complex stabil cu ionul de gadoliniu paramagnetic cu stabilitate termodinamică extrem de mare (log KGdl = 23,46). Gd-EOB- DTPA este un compus foarte solubil în apă, hidrofil, cu un coeficient de partiţie între n-butanol şi substanţa tampon la pH 7,6 de aproximativ 0,011. Datorită fracţiunii etoxibenzil lipofilice, gadoxetatul disodic are un mod bifazic de acţiune: în primul rând, se distribuie în spaţiul extracelular după injectarea în bolus şi ulterior este preluat selectiv de către hepatocite. Relaxivitatea r1 în ţesutul hepatic este de 16,6 l/(mmol/sec) (la 0,47T) rezultând o creştere a intensităţii semnalului ţesutului hepatic. Ulterior, gadoxetatul disodic este excretat prin bilă. Leziunile care nu prezintă deloc funcție hepatocitară sau prezintă funcție hepatocitară minimă (chisturi, metastaze, majoritatea leziunilor de carcinom hepatocelular) nu vor acumula Primovist. Carcinomul hepatocelular bine diferențiat poate conține hepatocite funcționale și poate prezenta o imagine îmbunătățită în faza de detectare a hepatocitelor. Prin urmare, sunt necesare informații clinice suplimentare pentru a susține un diagnostic corect. Substanţa nu manifestă vreo interacţiune inhibitorie semnificativă cu enzimele, la concentraţii relevante clinic. 7 Imagistică Dupa injectarea în bolus a Primovist, imagistica dinamică în timpul fazelor arterială, vena portă și a fazelor de echilibru utilizează modele diferite de îmbunătățire temporală a leziunilor hepatice diferite ca bază pentru caracterizarea radiologică a leziunii. Îmbunățirea la nivelul parenchimului hepatic în faza de detectare a hepatocitelor ajută la identificarea numărului, distribuției segmentare, vizualizării și delimitării leziunilor hepatice, îmbunătățind astfel detectarea leziunilor. Modelul de îmbunătățire/eliminare diferențială a leziunilor hepatice contribuie la informațiile din faza dinamică. Faza întârziată (hepatocite) poate fi investigată la 20 minute după injectare, cu o fereastră imagistică care durează cel puțin 120 minute. Rezultatele diagnosticului și eficacității tehnice din studiile clinice arată o îmbunătățire minimă la 20 de minute după injectare, față de evaluarea la 10 minute după injectare. Fereastra imagistică este redusă la 60 minute la pacienții care necesită hemodializă și la pacienții cu valori crescute de bilirubină (> 3 mg/dl). Excreția hepatică a Primovist duce la îmbunătățirea imagisticii structurilor biliare. Proprietăţile fizico-chimice ale Primovist soluţie gata de utilizat sunt următoarele: Osmolalitate la 37 °C (mOsm/kg H2O) Vâscozitate la 37°C (mPa·s) Densitate la 37°C (g/ml) pH 688 1,19 1,0881 7,4 Copii şi adolescenţi Un studiu observaţional a fost efectuat la 52 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2 luni şi 18 ani). Pacienţii au fost studiaţi referitor la utilizarea Primovist pentru îmbunătăţirea imagisticii prin rezonanţă magnetică (IRM) la nivelul ficatului în evaluarea leziunilor hepatice focale suspectate sau cunoscute. Informaţii diagnostice suplimentare au fost obţinute când imaginile prin RM neîmbunătăţite şi cele îmbunătăţite combinate au fost comparate cu imaginile prin RM neîmbunătăţite singure. Au fost raportate reacţii adverse grave, însă niciuna nu a fost evaluată de către investigator ca fiind legată de utilizarea Primovist. Din cauza naturii retrospective şi a dimensiunii reduse a eşantionului din acest studiu, nu a putut fi obţinută nicio concluzie definitivă cu privire la siguranţa şi eficacitatea medicamentului la această grupă de vârstă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Distribuţie După administrarea intravenoasă profilul concentraţiei plasmatice a Gd-EOB-DTPA în funcţie de timp este caracterizat de o scădere biexponenţială. Gd-EOB-DTPA se distribuie în spaţiul extracelular (volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 0,21 l/kg). Substanţa se leagă în proporţie foarte scăzută de proteinele plasmatice (sub 10 %). Compusul difuzează prin bariera placentară doar într-o mică măsură. Gadoxetat disodic este o substanță de contrast cu ligand liniar, pe bază de gadoliniu (GdCA). Studiile au indicat că după expunerea la GdCA, gadoliniu este reţinut în organism. Aceasta include retenția la nivelul creierului, precum și al altor țesuturi și organe. În cazul GdCA liniare, acest lucru poate provoca creșteri dependente de doză ale intensității semnalului ponderat T1 la nivelul creierului, în special la nivelul nucleului dentat, globus pallidus și talamusului. Intensitatea semnalului crește, iar datele non-clinice arată că din GdCA liniare se eliberează gadoliniu. Metabolizare Gadoxetatul disodic nu este metabolizat. Eliminare Gd-EOB-DTPA este eliminat în egală măsură pe cale renală şi hepatobiliară. 8 Valoarea timpului de înjumătăţire al Gd-EOB-DTPA a fost de aproximativ 1 oră. Farmacocinetica a fost liniară până la doza de 0,4 ml/kg (0,1 mmol/kg) Un clearance-ul seric total (Cltot ) de 250 ml/min a fost înregistrat. Clearance-ul renal (ClR) corespunde cu aproximativ 120 ml/min. Caracteristici la grupe speciale de pacienți Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste) În conformitate cu schimbările fiziologice ale funcţiei renale legate de vârstă, clearance-ul plasmatic al gadoxetatului disodic a fost redus de la 210 ml/min la subiecţii non-vârstnici la 163 ml/min la subiecţii vârstnici cu vârsta de 65 de ani şi peste. Timpul de înjumătăţire şi expunerea sistemică au fost mai mari la vârstnici (2,3 ore şi respectiv, 197 µmol x oră/l), comparativ cu grupul de control (1,6 ore şi respectiv, 153 µmol x oră/l). Excreţia renală a fost completă după 24 ore la toţi subiecţii, fără nicio diferenţă între subiecţii vârstnici şi cei sănătoşi non-vârstnici. Insuficienţa renală şi/sau hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară și moderată au fost observate o creştere uşoară către moderată a concentrației plasmatice, a timpului de înjumătăţire şi excreţiei urinare, cât şi o scădere a excreţiei hepatobiliare, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, nu au fost observate diferențe clinice relevante în îmbunătățirea semnalului hepatic. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, în special la pacienţii cu valori ale bilirubinei serice anormal de mari (> 3 mg/dl), ASC a fost crescută la 259 µmol x oră/l, comparativ cu 160 µmol x oră/l la grupul de control. Timpul de înjumătăţire a fost crescut la 2,6 ore, comparativ cu 1,8 ore la grupul de control. Excreţia hepatobiliară a scăzut substanţial la 5,7% din doza administrată și îmbunătățirea semnalului hepatic a fost redusă la aceşti pacienţi. La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, ASC a fost crescută de șase ori până la aproximativ 903 µmol x oră/l şi timpul de înjumătăţire a fost prelungit la aproximativ 20 ore. Hemodializa a crescut clearance-ul gadoxetatului disodic (vezi pct. 4.4). Aproximativ 30 % din gadoxetatul disodic a fost îndepărtat într-o sesiune de dializă de 3 ore, începând la 1 oră după injectare. Pe lângă clearance-ul prin hemodializă, o fracțiune semnificativă din doza de gadoxetat administrată este eliminată prin excreţie biliară la aceşti pacienţi, cu o recuperare medie de 50% din materiile fecale în decurs de 4 zile (intervalul de la 24,6 la 74,0%, n=6 pacienți). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea acută și subcronică, genotoxicitatea şi potenţialul de sensibilizare la contact. Siguranța cardiacă La câini conștienți, monitorizați de la distanță s-a observat o mică și tranzitorie prelungire a QT la cea mai mare doză testată de 0,5 mmol/kg, care reprezintă de 20 de ori doza utilizată la om. La concentrații crescute, Gd-EOB-DTPA a blocat canalul și a prelungit durata potențială de acțiune în mușchii papilari izolați la porcii de guineea. Aceasta indică posibilitatea ca Primovist să poată induce prelungirea QT în caz de supradozaj. Nu s-au observat rezultate în studiile farmacologice privind siguranța în cazul altor sisteme de organe. Toxicitate asupra funcţiei de reproducere și alăptării Într-un studiu cu privire la embriotoxicitatea la iepuri, s-a observat un număr crescut de pierderi post- nidare și rata crescută de avort după administrarea repetată a 2,0 mmol/kg Gd-EOB-DTPA, reprezentând de 25,9 ori (bazat pe suprafaţa corporală) sau de 80 ori (bazat pe greutatea corporală) doza recomandată la om. La femelele de șobolan care alăptează, mai puțin de 0,5% din doza administrată intravenos (0,1 mmol/kg) de gadoxetat marcat radioactiv a fost excretată în laptele matern. Absorbția după administrarea orală a fost foarte mică la șobolani cu 0,4%. 9 Studii la animale tinere Studiile de toxicitate cu doză unică și repetată la șobolani nou-născuți și tineri nu s-au diferențiat calitativ de cele observate la șobolani adulți, dar puii sunt mai sensibili. Toleranţa locală Reactii de intoleranţă locală au fost observate după administrarea intramusculară a Gd-EOB-DTPA. Carcinogenitate Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Caloxetat trisodic Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Trometamol Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani (seringă preumplută din sticlă) 3 ani (seringă preumplută din plastic) Medicamentul trebuie utilizat imediat după deschidere. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Seringă preumplută din sticlă, cu capacitate de 10 ml, alcătuită dintr-un corp din sticlă PhEur tip I incoloră siliconizată, piston cu dop din elastomer clorobutilic siliconizat, prevăzută cu un capac protector al vârfului din cauciuc elastomer clorobutilic, un adaptor polisulfonic Luer Lock şi un capac de siguranţă din polipropilenă. Seringă preumplută din plastic, cu capacitatea de 10 ml, alcătuită dintr-un corp din plastic incolor polimer cicloolefinic, prevăzută cu un capac protector al vârfului din elastomer termoplastic, închisă cu un piston elastomer bromobutilic siliconizat. Mărimi de ambalaj: 1, 5 și 10 x 5 ml (în seringă preumplută de 10 ml) 1, 5 și 10 x 7,5 ml (în seringă preumplută de 10 ml) (doar ambalaj din sticlă) 1, 5 și 10 x 10 ml (în seringă preumplută de 10 ml) Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor 10 Inspectare Acest medicament este o soluţie injectabilă limpede, incoloră sau de culoare galben pal. Aceasta trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Primovist nu trebuie folosit în caz de modificări de culoare considerabile, prezenţă de depuneri sau seringă defectă. Manipulare Primovist este gata de utilizare. Seringa preumplută trebuie pregătită pentru injectare imediat înaintea efectuării examinării. Capacul protector trebuie înlăturat de pe seringa preumplută imediat înainte de folosire. Eliminare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Eticheta de urmărire detașabilă de pe seringile preumplute trebuie lipită pe fişa pacientului, pentru a permite înregistrarea precisă a substanței de contrast pe bază de gadoliniu utilizate. Doza trebuie, de asemenea, înregistrată. Dacă se utilizează fişă electronică a pacientului, numele medicamentului, numărul lotului şi doza trebuie înregistrate în fişa pacientului. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 1 51373 Leverkusen Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15845/2025/01-15 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Februarie 2021 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2025 11