AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6335/2014/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Logest 0,075 mg/ 0,02 mg drajeuri 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 21 de drajeuri de culoare albă care conţin hormoni. Fiecare drajeu conţine gestoden 0,075 mg şi etinilestradiol 0,02 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 37,155 mg și zahăr 19,660 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Drajeu Drajeuri de culoare albă, de formă rotundă, cu feţe convexe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Contracepţie orală. Decizia de a prescrie Logest trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) și nivelul de risc de apariție a TEV în cazul administrării Logest comparativ cu cel al altor contraceptive hormonale combinate (CHC), vezi pct. 4.3 și 4.4. 4.2 Doze şi mod de administrare Mod de administrare: administrare orală. Doze Cum se administrează Logest Dacă sunt administrate corect, contraceptivele orale au o rată de eşec de 1% pe an. Această rată de eşec poate creşte în cazul omiterii sau dacă nu se administrează corespunzător. Drajeurile trebuie administrate în ordinea inscripţionată pe ambalaj, în fiecare zi şi aproximativ la aceeaşi oră cu o cantitate suficientă de lichid. Trebuie administrat câte un drajeu pe zi timp de 21 de zile. Blisterul următor este început după un interval de 7 zile de pauză (fără administrare), în care apare, de obicei, 1 sângerarea de întrerupere. Aceasta debutează, de obicei, în 2-3 zile după administrarea ultimului drajeu şi e posibil să nu dispară înainte de începerea următorului blister. Cum se începe tratamentul cu Logest • În cazul în care nu s-a utilizat un alt contraceptiv hormonal (în ultima lună). Administrarea drajeurilor trebuie începută în prima zi a ciclului menstrual (adică în prima zi a menstruaţiei). Administrarea poate fi începută şi în intervalul dintre zilele 2-5, dar, în timpul primului ciclu menstrual, se recomandă asocierea unei metode contraceptive de barieră în primele 7 zile de administrare. • În cazul trecerii de la un contraceptiv oral combinat (COC), inel vaginal sau plasture transdermic Administrarea Logest trebuie începută în prima zi după ultima administrare a formei farmaceutice care conţine substanţă activă a COC anterior şi cel mai târziu în prima zi după ultima administrare a formei farmaceutice care nu conţine substanţă activă sau a formei farmaceutice placebo a COC anterior. În cazul în care a fost utilizat un inel vaginal sau plasture transdermic, femeia trebuie să înceapă să utilizeze Logest de preferat în ziua de îndepărtare a ultimului inel sau plasture din pachet, dar cel mai târziu atunci când următoarea aplicare ar fi trebuit să fie făcută. • În cazul trecerii de la o metodă bazată numai pe progestogen (minipilulă, injecţie, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin care eliberează progestogen (DIU) Administrarea Logest poate fi începută în orice zi de administrare a comprimatului anterior, în cazul utilizării unui implant sau SCI (sistem cu cedare intrauterină), în ziua îndepărtării acestora iar în cazul utilizării formelor farmaceutice injectabile, în ziua în care trebuie efectuată următoarea injectare, dar în toate aceste cazuri se recomandă asocierea unei metode contraceptive de barieră în primele 7 zile de administrare. • După un avort în primul trimestru Administrarea poate fi începută imediat. În cazul acesta, femeia nu are nevoie de alte măsuri contraceptive. • După naştere sau după un avort în al doilea trimestru Pentru administrarea la femei care alăptează, vezi pct 4.6. Pacienta trebuie sfătuită să înceapă administrarea în zilele 21-28 după naştere sau după avort în al doilea trimestru de sarcină. În cazul în care administrarea este începută mai târziu, trebuie asociată o metodă contraceptivă de barieră în primele 7 zile de administrare. Totuşi, dacă a avut loc deja un contact sexual, trebuie exclus diagnosticul de sarcină înaintea începerii administrării COC sau trebuie să se aştepte până la apariţia primei menstruaţii. Abordarea terapeutică în cazul drajeurilor omise Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la momentul obişnuit al administrării, protecţia contraceptivă nu este diminuată. Administrarea drajeului omis trebuie făcută cât mai curând posibil iar celelalte drajeuri trebuie administrate la ora obişnuită. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la momentul obişnuit al administrării, protecţia contraceptivă poate fi diminuată. În acest caz, administrarea ulterioară poate fi ghidată de 2 reguli: Administrarea drajeurilor nu trebuie întreruptă mai mult de 7 zile. Este necesară administrarea continuă timp de 7 zile pentru o supresie adecvată a axului hipotalamo- 1. 2. hipofizaro-ovarian. În conformitate cu aceste reguli, administrarea poate fi făcută după cum urmează: • Săptămâna 1 Drajeul omis trebuie administrat cât mai curând posibil, chiar dacă astfel sunt administrate concomitent 2 drajeuri. Următoarele drajeuri trebuie administrate la ora obişnuită. În plus, trebuie asociată o metodă contraceptivă de barieră (prezervativ) în următoarele 7 zile. Dacă a avut loc un contact sexual în intervalul celor 7 zile precedente, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei sarcinii. Riscul de apariţie a sarcinii 2 este cu atât mai mare cu cât a fost omisă administrarea mai multor drajeuri şi cu cât aceasta s-a produs mai aproape de intervalul de pauză. • Săptămâna 2 Drajeul omis trebuie administrat cât mai curând posibil, chiar dacă astfel sunt administrate concomitent 2 drajeuri. Următoarele drajeuri trebuie administrate la ora obişnuită. Dacă administrarea a fost făcută corect în intervalul de 7 zile precedente primului drajeu omis, nu este necesară utilizarea unor metode contraceptive suplimentare. Totuşi, dacă acest caz nu se aplică sau dacă au fost omise mai multe drajeuri, se recomandă asocierea unei metode contraceptive suplimentare în următoarele 7 zile. • Săptămâna 3 Riscul diminuării siguranţei efectului contraceptiv este iminent datorită apropierii de perioada de pauză. Totuşi, prin ajustarea schemei de administrare, poate fi prevenită diminuarea efectului contraceptiv. Prin adoptarea oricăreia dintre următoarele 2 variante, nu este necesară utilizarea unor metode contraceptive suplimentare în cazul în care administrarea drajeurilor a fost făcută corect în intervalul de 7 zile precedente primului drajeu omis. Dacă acest caz nu se aplică, se recomandă să se respecte prima dintre cele 2 opţiuni prezentate mai jos şi, de asemenea, să se asocieze o metodă contraceptivă suplimentară în următoarele 7 zile. 1. Drajeul omis trebuie administrat cât mai curând posibil, chiar dacă astfel sunt administrate concomitent 2 drajeuri. Următoarele drajeuri trebuie administrate la ora obişnuită. Următorul blister trebuie început imediat după terminarea blisterului curent, adică nu trebuie să existe perioadă de pauză. Este puţin probabilă apariţia sângerării de întrerupere până la terminarea administrării celui de-al doilea blister, dar pot să apară sângerări minore (pete de sânge) sau sângerări spontane în zilele de administrare. 2. Poate fi recomandată întreruperea administrării drajeurilor din blisterul curent. Trebuie lăsat apoi un interval de până la 7 zile de pauză care să includă şi zilele în care a fost omisă administrarea şi apoi trebuie început un blister nou. Dacă este omisă administrarea mai multor drajeuri şi nu apare sângerarea de întrerupere în primul interval de pauză obişnuit, trebuie avută în considerare existenţa sarcinii. Recomandări în caz de tulburări gastrointestinale În cazul apariţiei tulburărilor gastrointestinale severe, absorbţia poate fi incompletă şi trebuie asociate măsuri contraceptive suplimentare. Dacă apar vărsăturile în decurs de 3-4 ore după administrarea drajeului, pot fi urmate recomandările făcute la secţiunea „Atitudinea în cazul omiterii administrării unei doze”. Dacă nu este dorită modificarea schemei de administrare, trebuie administrat/administrate alt/alte drajeu/drajeuri dintr-un blister de rezervă. Cum se schimbă momentul apariţiei menstruaţiei sau se amână apariţia acesteia Pentru a întârzia momentul apariţiei menstruaţiei trebuie continuată, fără pauză, administrarea cu un alt blister de Logest. Astfel, administrarea poate fi continuată atâta timp cât se doreşte, până la terminarea celui de-al doilea blister. În timpul administrării prelungite pot să apară sângerări minore sau spontane. Administrarea obişnuită a Logest poate fi reluată după intervalul de 7 zile de pauză. Pentru a schimba momentul apariţiei menstruaţiei se recomandă reducerea următorului interval de pauză cu câte zile se doreşte. Cu cât este mai scurt acest interval, cu atât este mai mare riscul de absenţă a sângerării de întrerupere şi de apariţie a sângerărilor minore sau spontane în timpul utilizării blisterului următor (exact ca în cazul întârzierii apariţiei menstruaţiei). Copii şi adolescente Logest este indicat doar după debutul menarhei. 3 Persoane în vârstă Nu se aplică. Logest nu este indicat după menopauză. Paciente cu insuficienţă hepatică Logest este contraindicat la femeile cu insuficienţă hepatică severă. Vezi de asemenea pct 4.3. Paciente cu insuficienţă renală Logest nu a fost studiat specific la pacienţii cu insuficienţă renală. Datele disponibile nu sugerează o schimbare a tratamentului la această categorie de pacienţi. 4.3 Contraindicaţii Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în următoarele condiții. Dacă oricare dintre aceste afecţiuni debutează în timpul utilizării CHC, administrarea acestora trebuie întreruptă imediat. • Prezența sau riscul de tromboembolism venos (TEV) o Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP]). o Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt rezistența la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombină III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S o Intervenție chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4) o Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) • Prezența sau riscul de tromboembolism arterial (TEA) o Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecțiune prodromală (de exemplu, angină pectorală) o Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular cerebral sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT)) o Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant lupic) o Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale o Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezenței unui factor de risc grav, cum ar fi: • • • diabetul zaharat cu simptome vasculare hipertensiunea arterială severă dislipoproteinemie severă • • • • • • Prezenţa sau antecedente ale unor boli hepatice severe atât timp cât valorile funcţiilor hepatice nu au revenit la normal Prezenţa sau antecedente ale tumorilor hepatice (benigne sau maligne) Tumori dependente de hormonii sexuali (de exemplu: tumori ale organelor genitale sau ale glandelor mamare) diagnosticate sau suspectate Sângerare vaginală de cauză nediagnosticată Sarcină diagnosticată sau suspectată Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4 Logest este contraindicat pentru administrarea concomitentă cu medicamentele care conţin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir si dasabuvir, medicamente care conțin glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În cazul prezenței oricăreia dintre afecțiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menționați mai jos, trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Logest. În eventualitatea agravării sau a apariției pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecțiuni sau a oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă trebuie oprită utilizarea Logest. • Tulburări circulatorii Riscul de tromboembolism venos (TEV) Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creşterea riscului de tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv. Medicamentele care conțin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este Logest, pot prezenta un nivel de risc de până la două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuție purtată cu femeia respectivă, pentru a se asigura că aceasta înțelege riscul de TEV asociat cu Logest, modul în care factorii săi de risc curenți influențează acest risc și că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când administrarea CHC este reinițiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult. Dintre femeile care nu utilizează un CHC și nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcție de factorii săi de risc coexistenți (vezi mai jos). Se estimează1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conține gestoden, la un număr cuprins între 9 și 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62 femei dintre cele care utilizează un CHC care conține levonorgestrel. În ambele cazuri, numărul de apariții a TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum. În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal. 1 Aceste incidențe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ pentru diferite produse, comparate cu CHC care conțin levonorgestrel 2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6 5 Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC. Factori de risc de TEV Riscul de complicații aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate crește substanțial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli (vezi tabelul). Logest este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezența unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3). Tabel: Factori de risc de TEV Factor de risc Observație Obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m2) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC. Este deosebit de important de luat în considerare dacă sunt prezenți și alți factori de risc. prelungită, Imobilizare chirurgicală majoră, orice intervenție la chirurgicală sau picioarelor traumatism major. al pelvisului intervenție fel de nivelul sau (în oral cazul În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării contraceptivului intervenţiei chirurgicale de elecție cu cel puţin patru săptămâni înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni după reluarea completă a mobilizării. Trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă pentru a evita apariția unei sarcini nedorite. 6 Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic dacă nu a fost întreruptă în prealabil administrarea Logest. Notă: imobilizarea temporară din cauza unei deplasări pe calea aerului > 4 ore poate reprezenta, de asemenea, un factor de risc de TEV, în special la femeile cu alți factori de risc Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de exemplu, tromboembolism venos prezent vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinți, în special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de 50 de ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC. Alte afecțiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) și anemie falciformă Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 de ani Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea ce privește debutul sau progresia trombozei venoase. Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în special în perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informații privind „Sarcina și alăptarea” vezi pct. 4.6). Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară) În eventualitatea apariției simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC. Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include: - umflare unilaterală a membrului inferior și/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului inferior; - durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimțită numai în ortostatism sau în timpul mersului; - senzație crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroșirea sau decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior. Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include: - debut brusc al senzației de lipsă de aer sau al unei respirații rapide; - tuse bruscă, care poate fi însoțită de hemoptizie; 7 - durere toracică ascuțită; - vertij sau amețeală severe; - ritm cardiac rapid sau neregulat. Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzația de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice și pot fi interpretate greșit ca aparținând unor evenimente mai frecvente sau mai puțin severe (de exemplu, infecții de tract respirator). Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare și modificarea culorii ușor spre albastru a unei extremități. Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la încețoșarea nedureroasă a vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat. Riscul de tromboembolism arterial (TEA) Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale. Factori de risc de TEA Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). Logest este contraindicat dacă o femeie prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezența unui risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3). Tabel: Factori de risc de TEA Factor de risc Înaintarea în vârstă Fumatul Hipertensiunea arterială Obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m2) Observație În special vârsta peste 35 ani Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistență să utilizeze o metodă contraceptivă diferită. Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC. Deosebit de important la femeile cu factori de risc suplimentari Prezenţa heredocolaterale tromboembolism antecedentelor exemplu, prezent (de arterial Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui 8 vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinți, în special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de 50 ani). CHC. Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia Alte afecțiuni medicale asociate cu evenimente natură adverse vasculară de Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia valvulară și fibrilația atrială, dislipoproteinemia și lupusul eritematos sistemic. Simptome de TEA În eventualitatea apariției de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC. Simptomele de accident cerebrovascular pot include: - amorțire sau slăbiciune bruscă la nivelul feței, brațului sau piciorului, în special pe o parte a corpului; - apariția bruscă de probleme la mers, amețeală, pierderea echilibrului sau coordonării; - apariția bruscă a confuziei, a problemelor de vorbire sau de înțelegere; - apariția bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi; - cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută; - pierderea cunoştinţei sau leșin, cu sau fără convulsii. Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT). Simptomele infarctului miocaridc (IM) pot include: - durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de constricție sau de plenitudine la nivelul toracelui, brațului sau sub stern; - senzație de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braț, stomac; - senzație de suprasațietate, indigestie sau sufocare; - transpirație, greață, vărsături sau amețeală; - slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer; - ritm cardiac rapid sau neregulat. • Tumori Cel mai important risc de apariţie a cancerului de col uterin este infecția HPV persistentă. Unele studii epidemiologice au indicat că folosirea pe termen lung a COC poate contribui la acest risc crescut, dar există controverse referitoare la măsura în care aceste date pot fi atribuite efectelor similare ale, de exemplu screening-ului cervical și ale comportamentului sexual incluzând folosirea contraceptivelor-barieră. O meta-analiză a 54 studii epidemiologice a raportat că există o uşoară creştere a riscului relativ (RR = 1,24) de diagnosticare a cancerului mamar la femeile care utilizează COC. Riscul suplimentar dispare treptat în decurs de 10 ani după întreruperea utilizării COC. Deoarece cancerul mamar este rar la femeile cu vârstă sub 9 40 ani, numărul suplimentar de cancere mamare diagnosticate la femeile care utilizează sau care au utilizat recent COC este mic raportat la riscul general de apariţie a cancerului mamar. Aceste studii nu furnizează date referitoare la etiologie. Modul de apariţie a riscului crescut poate fi datorat diagnosticării precoce a cancerului mamar la femeile care utilizează COC, a efectelor biologice sau asocierii celor 2 factori. Cancerul mamar diagnosticat la femeile care utilizează COC tinde să fie mai puţin avansat faţă de cel diagnosticat la femeile care nu utilizează COC. În cazuri rare au fost raportate tumori hepatice benigne, şi chiar mai rar, tumori hepatice maligne la utilizatoarele COC. În cazuri izolate aceste tumori au dus la hemoragii intra-abdominale care au pus viaţa în pericol. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul unui diagnostic diferenţial la femeile care utilizează COC atunci când apar dureri în abdomenul superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra- abdominală. Tumorile maligne pot pune viața în pericol sau pot avea o evoluție letală. • Alte afecţiuni Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredo-colaterale ale acestei afecţiuni pot avea un risc crescut de apariţie a pancreatitei în timpul utilizării COC. Deşi a fost raportată apariţia unor creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la femeile care utilizează COC, creşterile relevante clinic sunt rare. Totuşi, dacă apare hipertensiune arterială persistentă, semnificativă clinic, în timpul utilizării COC, este prudent ca medicul să întrerupă administrarea COC şi să trateze hipertensiunea arterială. Atunci când este considerat adecvat, poate fi reluată utilizarea COC, dacă valorile normotensive pot fi obţinute prin tratament antihipertensiv. Următoarele afecţiuni au fost raportate că apar sau se agravează atât în cazul existenţei sarcinii cât şi în cazul utilizării COC, dar dovezile asocierii dintre acestea şi utilizarea COC sunt neconcludente: icter şi/sau prurit datorat colestazei, formarea calculilor biliari, porfirie, lupus sistemic eritematos, sindrom uremic hemolitic, coreea Sydenham, herpes gestaţional, pierderea auzului datorat otosclerozei. Estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele angioedemului ereditar sau dobândit.. Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării COC până când markerii funcţiei hepatice revin la valori normale. Recurenţa icterului colestatic care a apărut întâi în perioada de sarcină sau în timpul utilizării anterioare a hormonilor sexuali, face necesară întreruperea utilizării COC. Deşi COC pot avea efecte asupra rezistenţei periferice la insulină şi asupra toleranţei la glucoză, nu există date referitoare la necesitatea modificării regimului terapeutic la femeile cu diabet zaharat care utilizează COC cu concentraţii scăzute de substanţe active (<0,05 mg etinilestradiol). Totuşi, femeile cu diabet zaharat trebuie să fie monitorizate cu atenţie în perioada în care utilizează COC. Boala Crohn şi colita ulcerativă au fost asociate utilizării COC. Stările depresive și depresia sunt reacții adverse bine cunoscute ale utilizării contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi gravă și este un factor de risc bine cunoscut pentru comportamentul suicidar și suicid. Femeile trebuie sfătuite să se adreseze medicului în caz de schimbări de dispoziţie și de simptome depresive, inclusiv la scurt timp după inițierea tratamentului. Ocazional, poate să apară cloasma, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile predispuse la apariţia cloasmei trebuie să evite expunerea la radiaţiile solare sau ultraviolete în timpul utilizării COC. 10 Examinare medicală/consult medical Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Logest, trebuie efectuată o anamneză completă (incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezența unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenția femeii asupra informațiilor despre tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Logest comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV și TEA, factorii de risc cunoscuți și ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze. De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte. Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecție împotriva infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală. Eficacitate redusă Eficacitatea COC poate fi diminuată în cazul omiterii administrării drajeurilor (vezi secţiunea „Atitudinea în cazul omiterii administrării unei doze”), apariţiei tulburărilor gastrointestinale (vezi secţiunea „Sfaturi în cazul apariţiei tulburărilor gastrointestinale”) sau a medicaţiei concomitente (vezi secţiunea „Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune”). Controlul redus al ciclului menstrual Ca în cazul tuturor COC, pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări spontane), mai ales în prima lună de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări neregulate poate avea însemnătate doar după un interval de adaptare de 3 cicluri menstruale. Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după o perioadă anterioară de câteva cicluri menstruale regulate, trebuie avute în vedere cauze non-hormonale şi trebuie luate măsurile diagnostice adecvate pentru a exclude existenţa unei tumori maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul. La unele femei poate să nu apară sângerarea de întrerupere în intervalul de pauză. Dacă COC a fost utilizat conform recomandărilor de la pct. 4.2 este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Totuşi, dacă COC nu a fost utilizat în conformitate cu aceste recomandări înaintea primei absenţe a sângerării de întrerupere sau dacă sunt absente 2 sângerări de întrerupere, trebuie exclus diagnosticul de sarcină înaintea continuării utilizării COC. Informații despre excipienți Fiecare drajeu din acest medicament conține 35 mg lactoză per drajeu. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune • Efectele altor medicamente asupra Logest Interacţiunile pot apărea cu medicamentele inductoare enzimatice, ceea ce poate duce la creşterea clearance- ului hormonilor sexuali şi poate determina apariţia sângerărilor spontane şi/sau diminuarea efectului contraceptiv. 11 Femeile care utilizează oricare dintre aceste medicamente trebuie să asocieze o metodă contraceptivă de barieră temporară, concomitent cu utilizarea COC, sau să utilizeze o altă metodă contraceptivă. O metodă contraceptivă de barieră trebuie utilizată pe întreaga durată a administrării concomitente a medicamentului şi timp de 28 zile după întreruperea administrării acestuia. Dacă perioada de utilizare a metodei contraceptive de barieră o depăşeşte pe cea a administrării drajeurilor dintr-un blister cu COC, trebuie începută administrarea drajeurilor din următorul blister cu COC fără intervalul obişnuit de pauză. Substanţele care cresc clearance-ul COC (diminuarea efectului COC din cauza inducţiei enzimatice), de exemplu: Fenitoină, barbiturice, primidonă, carbamazepină, rifampicină, şi posibil, de asemenea, oxcarbazepină, topiramat, felbamat, griseofulvină şi medicamente pe bază de sunătoare (Hypericum perforatum). Substanţe cu efect variabil asupra clearance-ului COC, de exemplu: Atunci când se administrează concomitent cu COC, mulţi inhibitori ai HIV/HCV proteazei şi inhibitorii non- nucleozidici ai revers transcriptazei pot creşte sau scădea concentraţiile plasmatice de estrogen şi progesteron. În unele cazuri aceste modificări pot fi relevante clinic. Substanţe care scad clearance-ul COC (inhibitoare enzimatice) Inhibitorii puternici sau moderaţi ai CYP3A precum azolii antifungici (de exemplu, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, macrolidele (de exemplu, claritromicină, eritromicină), diltiazem şi sucul de grepfrut pot creşte concentraţiile plasmatice ale estrogenilor sau progestinelor sau a ambelor. Dozele de etoricoxib de 60 până la 120 mg/zi au evidenţiat concentraţii crescute de etinilestradiol de 1,4 până la 1,6 ori, respectiv atunci când au fost administrate concomitent cu un contraceptiv oral combinat care conţine 0,035 mg etinilestradiol. • Efectele Logest asupra altor medicamente Contraceptivele orale pot interfera cu metabolizarea altor medicamente. În consecinţă, concentraţiile plasmatice şi tisulare ale acestora pot creşte, (de exemplu: ciclosporină) sau pot scădea (de exemplu: lamotrigină). In vitro, etinilestradiolul este un inhibitor reversibil al CYP2C19, CYP1A1 şi CYP1A2, cât şi un mecanism inhibitor al CYP3A4/5, CYP2C8 şi CYP2J2. În studiile clinice, administrarea contraceptivelor hormonale care conţin etinilestradiol nu a dus la o creştere sau au dus numai la o creştere uşoară a concentraţiilor plasmatice ale substratelor CYP3A4 (de exemplu, midazolam), în timp ce concentraţiile plasmatice ale substratelor CYP1A2 pot creşte uşor (de exemplu, teofilina) sau moderat (de exemplu, melatonina şi tizanidina). • Interacţiuni farmacodinamice În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți tratați pentru infecții cu virusul hepatitei C (VHC) cu medicamente care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, împreună cu sau fără ribavirin, au apărut creșteri ale valorilor transaminazelor (ALAT) de peste 5 ori limita superioară a normalului (LSN) semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt contraceptive hormonale combinate (CHC). În plus, și la pacienții la care se administrează glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, au fost observate creșteri ale ALAT la femeile care utilizează medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt CHC (vezi pct. 4.3). De aceea, pacientele care utilizează Logest trebuie să treacă la o metodă contraceptivă alternativă (cum ar fi, contraceptive cu conţinut numai de progestogen sau metode contraceptive non-hormonale) înainte de 12 începerea regimului de tratament cu aceste combinaţii de medicamente. Logest poate fi reluat după două săptămâni de la încheierea tratamentului cu aceaste combinaţii de medicamente. • Alte forme de interacţiune Analize de laborator Utilizarea contraceptivelor steroidiene poate influenţa rezultatele unor anumite analize de laborator, inclusiv parametrii biochimici ai funcţiilor hepatice, tiroidiane, suprarenale şi renale, concentraţiile plasmatice ale proteinelor (de transport) de exemplu: globulina de legare a corticosteroizilor şi a fracţiunilor lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului glucidic şi parametrii coagulării şi fibrinolizei. Modificările rămân, în general, în limitele valorilor normale de laborator. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Administrarea Logest este contraindicată în perioada de sarcină. Dacă sarcina apare în timpul administrării Logest, este contraindicată administrarea ulterioră. Totuşi, studiile epidemiologice ample nu au indicat un risc crescut al apariţiei malformaţiilor congenitale la copiii femeilor care au utilizat COC înaintea perioadei de sarcină şi nici al efectului teratogen în cazul în care COC au fost utilizate din greşeală în perioada de început a sarcinii. Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Logest în perioada post partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Alăptarea Alăptarea poate fi influenţată de către COC, deoarece acestea pot determina diminuarea cantităţii de lapte şi modificarea compoziţiei acestuia. De aceea, utilizarea COC nu este, în general, recomandată până în momentul ablactaţiei. Cantităţi mici de contraceptive steroidiene şi/sau de metaboliţi ai acestora pot fi excretate în laptele matern, dar nu există date conform cărora acestea pot afecta în mod negativ sănătatea sugarului. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu au fost observate efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje la utilizatoarele COC. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost greaţă, dureri abdominale, creşterea greutăţii corporale, cefalee, deprimare afectivă, modificări ale dispoziţiei, dureri ale sânilor, sâni moi. Acestea apar la ≥ 1 % dintre paciente. Reacţii adverse grave sunt tromboembolismul arterial şi venos. Lista tabelară a reacţiilor adverse Alte reacţii adverse care au fost raportate la femeile care utilizează COC, dar a căror asociere nu a fost nici confirmată dar nici infirmată sunt: Clasificare pe sisteme şi organe (MedDRA) Frecvente ( 1/100) Mai fecvente puţin Rare (< 1/1000) Cu necunoscută frecvenţă (care 13 1/1000 ( <1/100) şi nu poate fi estimată datele din disponibile) Tulburări oftalmologice Tulburări vasculare Tulburări gastrointestinale Tulburări ale sistemului imunitar greaţă, abdominale dureri vărsături, diaree la intoleranţă lentilele de contact tromboembolism venos (TEV) tromboembolism arterial (TEA) hipersensibilitate Exacerbarea simptomelor angioedemului ereditar dobândit sau Examene generale creşterea greutăţii corporale scăderea corporale greutăţii Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări psihiatrice şi Tulburări ale aparatului reproducător ale sânilor Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat retenţie de lichide cefalee migrenă deprimare afectivă, modificări ale dispoziţiei dureri ale sânilor, sâni moi scăderea libidoului creşterea libidoului hipertrofie mamară secreţii vaginale, secreţii mamelonare cutanate erupţii tranzitorii, urticarie eritem nodos, eritem multiform * A fost utilizat termenul MedDRA cel mai adecvat pentru descrierea unei anumite reacţii adverse. (versiunea 12.0). Sinonimele sau afecţiunile înrudite nu sunt trecute în tabel, dar trebuie de asemenea luate în considerare. ** Frecvenţa estimată dintr-un studiu epidemiologic conţine un grup de contraceptive orale combinate. „Evenimentele arteriale şi venoase” rezumă următoarele entităţi medicale: ocluzie venoasă periferică profundă, tromboză şi embolism / ocluzie pulmonară vasculară, tromboză, embolism şi infarct / infarct miocardic / infarct cerebral şi accident vascular fără a fi specificat ca fiind hemoragic. Descrierea reacţiilor adverse selectate S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice și tromboembolice arteriale și venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă și embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4. Reacţiile adverse cu frecvenţă foarte rară sau cu debut intârziat al simptomelor care sunt considerate a avea o legătură cu grupul contraceptivelor orale combinate, sunt enumerate mai jos (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4.): Tumori: • Frecvenţa diagnosticării cancerului de sân este foarte uşor crescută în rândul utilizatoarele de contraceptive orale combinate. Deoarece cancerul mamar este rar la femeile cu vârstă sub 40 ani, numărul suplimentar de cancere mamare este mic raportat la riscul general de apariţie a cancerului mamar. Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu utilizarea COC. • Tumori hepatice (benigne sau maligne) 14 Alte condiţii • Femei cu hipertrigliceridemie (risc crescut de pancreatită la utilizarea COC) • Hipertensiune • Apariţia sau deteriorarea condiţiilor pentru care asocierea cu COC nu este concludentă: icter şi/sau prurit datorat colestazei, formarea calculilor biliari, porfiria, lupus eritematos sistemic, sindrom uremic hemolitic, coreea Sydenham, herpes gestaţional, pierderea auzului datorat otosclerozei În cazul femeilor cu angioedem ereditar, estrogenii exogeni pot induce sau accentua simptomele angioedemului • • Tulburări ale funcţiei hepatice • Modificări asupra toleranţei la glucoză sau afectarea rezistenţei periferice la insulină • Boala Crohn, colită ulcerativă • Cloasma Interacţiuni Apariţia sângerărilor neregulate şi/sau eşecul contraceptiv pot rezulta din interacţiunile altor medicamente (inductoare enzimatice) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5) Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Nu au existat raportări ale unor reacţii adverse grave în urma producerii supradozajului. Simptomele care pot să apară în acest caz sunt: greaţă, vărsături şi sângerări. Sângerarea poate să apară chiar la fete înainte de menarhă dacă ele iau accidental acest medicament. Nu există antidoturi şi trebuie efectuat tratament simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Progesteroni şi estrogeni în combinaţii fixe, combinaţii, codul ATC: G03AA10 Efectul contraceptiv al COC se bazează pe interacţiunea unor factori diferiţi, dintre care cei mai importanţi sunt consideraţi inhibiţia ovulaţiei şi modificările secreţiei cervicale. Studiile de Siguranţă Post Autirozare (PASS) au arătat că frecvenţa diagnosticelor TEV variază între 7 şi 10 cazuri 1a 10000 de femei/an pentru utilizatoarele de COC cu doze scăzute de estrogen (< 50 micrograme etinilestradiol). Cele mai recente date sugerează că frecvenţa diagnosticului TEV este de aproximativ 4 la 10000 de femei/an la utilizatoarele COC care nu sunt gravide şi variază între 20 şi 30 la 10000 femei gravide sau care sunt în perioada post-partum. Riscul crescut de TEV asociat cu utilizarea COC este atribuit componentei estrogenice. Rămâne în discuţie o dezbatere ştiinţifică referitoare la efectul modulator asupra riscului de TEV al componentei progetine din COC. Studiile epidemiologice prin care s-a comparat riscul de TEV asociat cu utilizarea COC care conţin etinilestradiol/gestoden şi asociat cu utilizarea COC care conţin levonorgestrel au adus rezultate diferite. 15 Unele studii au arătat un risc crescut pentru etinilestradiol/gestoden, în timp ce alte studii nu au evidenţiat nicio diferenţă de risc. Pe lângă efectul contraceptiv, COC posedă câteva proprietăţi benefice care evaluate faţă de efectele lor negative (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8) influenţează adoptarea metodei de contracepţie. Ciclul menstrual este mai regulat şi menstruaţia este de cele mai multe ori mai puţin dureroasă iar sângerarea este mai redusă cantitativ. Aceasta din urmă poate duce la o scădere a apariţiei deficitului de fier. Pe lângă aceasta, există dovezi ale reducerii riscului de apariţie a cancerului endometrial şi a cancerului ovarian. În plus, COC cu doze mari de substanţe active (0,05 mg etinilestradiol) au determinat scăderea incidenţei chisturilor ovariene, bolii inflamatorii pelvine, bolilor benigne ale glandei mamare şi a sarcinii ectopice. Rămâne de confirmat dacă aceste afirmaţii sunt valabile şi în cazul utilizării COC cu concentraţii mici de substanţe active. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice • Gestoden Absorbţie După administrare orală gestodenul este absorbit rapid şi complet. Concentraţiile plasmatice maxime de 3,5 ng/ml sunt atinse după aproximativ o oră după administrarea unică. Biodisponibilitatea este de aproximativ 99%. Distribuţie Gestodenul este legat de proteinele plasmatice şi de globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG). Doar 1,3% din concentraţia plasmatică totală a medicamentului este prezentă în formă liberă, în timp ce 69% este legată specific de SHBG. Creşterea concentraţiei plasmatice a SHBG indusă de către etinilestradiol influenţează cantitatea de gestoden legată de proteinele plasmatice, determinând creşterea fracţiunii legate de SHBG şi scăderea fracţiunii legate de albumine. Volumul aparent de distribuţie a gestodenului este de 0,7 l/kg. Metabolizare Gestodenul este metabolizat complet pe căile cunoscute de metabolizare ale hormonilor steroidieni. Rata clearance-ului plasmatic este de 0,8 ml/min/kg. Nu au fost observate interacţiuni directe în cazul unei singure administrări concomitente a gestodenului şi etinilestradiolului. Eliminare Concentraţiile plasmatice ale gestodenului scad în 2 faze. Faza terminală a distribuţiei este caracterizată printr-un timp de înjumătăţire de aproximativ 12 ore. Gestodenul nu este excretat sub formă nemodificată. Metaboliţii săi sunt excretaţi în urină şi în bilă în raport de aproximativ 6:4. Timpul de înjumătăţire prin eliminare a metaboliţilor este de aproximativ o zi. Starea de echilibru Parametrii farmacocinetici ai gestodenului sunt influenţaţi de către concentraţiile plasmatice ale SHBG, care sunt crescute de aproximativ 2 ori în cazul administrării concomitente ale etinilestradiolului. În urma administrării zilnice a medicamentului, concentraţiile plasmatice cresc de aproximativ 4 ori atingând condiţiile stării de echilibru în a doua jumătate a ciclului de tratament. • Etinilestradiol Absorbţie După administrare orală, etinilestradiolul este absorbit rapid şi complet. Concentraţiile plasmatice maxime de aproximativ 65 pg/ml sunt atinse în 1,7 ore. În timpul absorbţiei şi primului pasaj hepatic, etinilestradiolul 16 este intens metabolizat, rezultând o biodisponibilitate medie orală de aproximativ 45%, cu o largă variaţie interindividuală de aproximativ 20-65%. Distribuţie Etinilestradiolul este legat în proporţie mare dar nespecific de albuminele plasmatice (aproximativ 98%) şi induce o creştere a concentraţiilor plasmatice ale SHBG. A fost raportată o valoare a volumului aparent de distribuţie de aproximativ 2,8-8,6 l/kg. Metabolizare Etinilestradiolul este supus conjugării presistemice atât în mucoasa intestinului subţire cât şi la nivel hepatic. Etinilestradiolul este metabolizat în primul rând prin hidroxilare aromatică prin care rezultă o varietate largă de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, care sunt prezenţi ca metaboliţi liberi sau conjugaţi cu grupări glucuronat şi sulfat. Rata clearance-ului a fost raportată ca fiind 2,3-1,7 ml/min/ kg. Eliminare Concentraţiile plasmatice ale etinilestradiolului scad în 2 faze de distribuţie caracterizate prin timpi de înjumătăţire de aproximativ o oră şi, respectiv, 10-20 ore. Medicamentul nu este excretat sub formă nemodificată, metaboliţii etinilestradiolului fiind eliminaţi în urină şi bilă în raport de 4:6. Timpul de înjumătăţire prin eliminare al metaboliţilor este de aproximativ 1 zi. Starea de echilibru Conform valorii variabile a timpului de înjumătăţire plasmatică a fazei terminale de distribuţie şi a administrării zilnice, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după aproximativ o săptămână. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice obţinute în urma studiilor convenţionale de toxicitate a dozelor repetate, genotoxicitate, potenţial carcinogen şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu evidenţiază vreun risc deosebit la om. Totuşi, trebuie avut în vedere că hormonii sexuali pot favoriza dezvoltarea hormono-dependentă a unor anumite ţesuturi şi tumori. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Amidon din porumb Carbonat de calciu Ceară montanglicol Lactoză monohidrat Macrogol 6000 Povidonă 25000 Povidonă 700000 Stearat de magneziu Talc Zahăr 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 17 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister tip calendar din PVC/Al a 21 drajeuri. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 1 51373 Leverkusen Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 6335/2014/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 31 Martie 2006 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2024 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 18