1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5060/2012/01-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI YAZ 0,02 mg/3 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 24 comprimate filmate de culoare roz-deschis: Fiecare comprimat filmat conţine etinilestradiol (sub formă de betadex clatrat) 0,020 mg şi drospirenonă 3 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză 46 mg (sub formă de lactoză monohidrat 48,18 mg) 4 comprimate filmate placebo (inactive) de culoare albă: Comprimatul nu conţine substanţe active. Excipient cu efect cunoscut: lactoză 22 mg (sub formă de lactoză monohidrat 23,21 mg) Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimatele active sunt rotunde, biconvexe, de culoare roz-deschis, una din feţe fiind marcată cu literele “DS” într-un hexagon regulat. Comprimatele placebo sunt rotunde, biconvexe, de culoare albă, una din feţe fiind marcată cu literele “DP” într-un hexagon regulat. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Contracepţie orală. Decizia de a prescrie YAZ trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) și nivelul de risc de apariție a TEV în cazul administrării YAZ comparativ cu cel al altor contraceptive hormonale combinate (CHC), vezi pct. 4.3 și 4.4. 4.2 Doze şi mod de administrare Mod de administrare: administrare orală Cum se utilizează YAZ Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră, dacă este necesar cu puţin lichid, în ordinea indicată pe ambalajul blisterului. Administrarea comprimatelor este continuă. Se administrează câte un comprimat zilnic, timp de 28 zile consecutiv. Fiecare ambalaj ulterior se începe în ziua succesivă 2 administrării ultimului comprimat din ambalajul precedent. Sângerarea de întrerupere apare, de obicei, la 2- 3 zile după iniţierea administrării comprimatelor placebo (din ultimul rând) şi este posibil să nu se oprească înaintea începerii următorului ambalaj. Cum se începe tratamentul cu YAZ • În cazul în care nu s-a utilizat anterior contracepţie hormonală (în ultima lună) Administrarea comprimatelor trebuie iniţiată din prima zi a ciclului menstrual natural (adică prima zi de sângerare menstruală). • În cazul în care se trece de la un contraceptiv hormonal combinat (contraceptiv oral combinat (COC), inel vaginal sau plasture transdermic) Femeia trebuie să înceapă administrarea YAZ preferabil în ziua următoare după administrarea ultimului comprimat activ (ultimul comprimat care conţine substanţe active) din COC utilizat anterior, dar nu mai târziu de ziua următoare intervalului obişnuit în care nu s-au administrat comprimate sau în care s-au administrat comprimate placebo, din cadrul tratamentului anterior cu COC. În cazul în care femeia a utilizat inel vaginal sau plasture transdermic, administrarea YAZ trebuie să înceapă, de preferat, în ziua îndepărtării lor, dar nu mai târziu de data când ar fi trebuit să se efectueze următoarea aplicare. • În cazul în care se trece de la o metodă contraceptivă numai cu progestativ (comprimat care conţine numai progestativ, injecţie, implant) sau de la un dispozitiv intrauterin (DIU) cu eliberare de progestativ Femeia poate să treacă oricând de la administrarea unui comprimat care conţine numai progestativ (de la un implant sau un DIU în ziua în care acesta este îndepărtat sau de la o formă injectabilă în ziua în care este programată următoarea injecţie) dar, în toate aceste cazuri, se recomandă utilizarea suplimentară a unor metode contraceptive tip barieră, în primele 7 zile de la începerea administrării comprimatului. • După un avort în primul trimestru de sarcină Femeia poate începe imediat administrarea. Când se procedează în acest mod, pacienta nu trebuie să utilizeze metode suplimentare de contracepţie. • După naştere sau un avort în al doilea trimestru de sarcină Se recomandă pacientelor să înceapă administrarea din ziua a 21-a până în a 28-a de la naştere sau de la un avort în trimestrul al doilea de sarcină. Atunci când se începe administrarea mai târziu, pacientelor trebuie să li se recomande utilizarea suplimentară a unei metode tip barieră, în primele 7 zile. Cu toate acestea, dacă a avut loc deja un contact sexual, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini, înainte de a începe tratamentul actual cu comprimate contraceptive orale combinate sau femeia trebuie să aştepte primul ciclu menstrual. Pentru femeile care alăptează, vezi pct. 4.6. Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise Comprimatele placebo din ultimul (al patrulea) rând al blisterului pot fi trecute cu vederea. Cu toate acestea, ele trebuie eliminate, pentru a se evita prelungirea neintenţionată a intervalului cu comprimate placebo. Următoarea recomandare se referă numai la comprimatele active omise. Dacă au trecut mai puţin de 24 ore de când femeia trebuia să utilizeze oricare dintre comprimate, protecţia contraceptivă nu este redusă. Femeia trebuie să utilizeze comprimatul de îndată ce îşi aduce aminte, iar următoarele comprimate trebuie administrate la ora obişnuită. 3 Dacă au trecut mai mult de 24 ore de când femeia trebuia să utilizeze oricare dintre comprimate, protecţia contraceptivă poate fi redusă. Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise se poate baza pe următoarele două reguli de bază: 1. intervalul recomandat pentru comprimatele fără hormoni este de 4 zile, administrarea comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată pentru mai mult de 7 zile 2. pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian sunt necesare 7 zile de administrare neîntreruptă a comprimatelor. În concordanţă cu aceste recomandări, în practica zilnică se recomandă următoarele măsuri: • Zilele 1-7 Femeia trebuie să utilizeze ultimul comprimat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta înseamnă să utilizeze două comprimate în acelaşi timp. Ulterior, va continua administrarea comprimatelor la ora obişnuită. În plus, în următoarele 7 zile trebuie utilizată o metodă contraceptivă tip barieră, cum este prezervativul. Dacă în cele 7 zile precedente a avut loc un contact sexual, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de sarcină este cu atât mai mare cu cât s-au omis mai multe comprimate şi cu cât omiterea este mai aproape de perioada în care se administrează comprimate placebo. • Zilele 8-14 Femeia trebuie să utilizeze ultimul comprimat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta înseamnă să utilizeze două comprimate în acelaşi timp. Ulterior, va continua administrarea comprimatelor la ora obişnuită. Presupunând că femeia a utilizat comprimatele în mod corect în primele 7 zile care preced primul comprimat omis, nu este necesară utilizarea unor metode contraceptive suplimentare. Cu toate acestea, dacă a omis mai mult de un comprimat, pacienta trebuie sfătuită să utilizeze metode suplimentare de contracepţie, timp de 7 zile. • Zilele 15-24 Riscul reducerii eficacităţii este iminent, din cauza apropierii perioadei de administrare a comprimatelor placebo. Cu toate acestea, prin ajustarea schemei de administrare a comprimatelor, reducerea protecţiei contraceptive poate fi încă prevenită. Prin respectarea oricăreia dintre următoarele două opţiuni, nu mai este necesară utilizarea unor metode contraceptive suplimentare, cu condiţia ca în cele 7 zile anterioare omiterii primului comprimat, femeia să fi utilizat toate comprimatele în mod corect. Dacă nu este cazul, trebuie să urmeze prima dintre aceste două opţiuni şi, de asemenea, să utilizeze metode suplimentare de contracepţie, pentru următoarele 7 zile. 1. Pacienta trebuie să utilizeze ultimul comprimat omis imediat ce îşi aduce aminte, chiar dacă aceasta înseamnă administrarea a două comprimate în acelaşi timp. Ulterior, va continua administrarea comprimatelor la ora obişnuită, până când sunt utilizate toate comprimatele active. Cele 4 comprimate placebo din ultimul rând trebuie aruncate. Următorul blister trebuie început imediat. Este puţin probabil ca femeia să prezinte o sângerare de întrerupere înainte de terminarea comprimatelor active din al doilea ambalaj, dar poate prezenta pete sau sângerări intermenstruale în zilele de administrare a comprimatelor. 2. De asemenea, femeia poate fi sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor active din blisterul utilizat în acel moment. Ulterior, ea trebuie să utilizeze comprimatele placebo din ultimul rând, timp de cel mult 4 zile, incluzând zilele în care a omis comprimate şi, apoi, să continue cu următorul ambalaj cu blistere. Dacă femeia a omis să utilizeze comprimate şi nu a prezentat sângerare de întrerupere în timpul perioadei de administrare a comprimatelor placebo, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini. 4 Recomandări în caz de tulburări gastrointestinale În cazul unor tulburări gastrointestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia poate să nu fie completă şi sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare. Dacă vărsăturile apar într-un interval de 3-4 ore după administrarea comprimatului activ, trebuie utilizat un nou comprimat (de înlocuire), cât mai curând posibil. Dacă este posibil, noul comprimat trebuie administrat într-un interval de până la 24 ore de la ora obişnuită de administrare a comprimatelor. Dacă au trecut mai mult de 24 ore, se aplică recomandările cu privire la comprimatele omise, redate la pct. 4.2. “ Abordarea terapeutică în cazul comprimatelor omise”. Dacă femeia nu doreşte să-şi modifice schema normală de administrare a comprimatelor, trebuie să utilizeze un comprimat(e) suplimentar(e) dintr-un alt blister. Cum se amână apariţia sângerării de întrerupere Pentru a întârzia apariţia sângerării menstruale, femeia trebuie să continue cu un blister YAZ, dintr-o altă cutie, fără să utillizeze comprimatele placebo din ambalajul utilizat în acel moment. Amânarea se poate face cât timp doreşte, până la terminarea comprimatelor active din al doilea blister. În acest timp, femeia poate prezenta sângerări intermenstruale sau pete. Ulterior, este reluată administrarea obişnuită YAZ , după perioada în care se administrează comprimate placebo. Pentru a schimba apariţia sângerării menstruale în altă zi a săptămânii, diferită de cea obişnuită conform schemei curente de administrare a comprimatelor, femeia poate fi sfătuită să reducă perioada următoare de administrare a comprimatelor placebo cu numărul de zile dorit. Cu cât este mai scurtă această perioadă, cu atât este mai mare riscul ca femeia să nu prezinte sângerare de întrerupere şi va prezenta sângerări intermenstruale şi pete în timpul administrării blisterului următor (aşa cum se întâmplă şi când se întârzie apariţia sângerării menstruale). Informații suplimentare privind grupele speciale de pacienți Populație pediatrică YAZ este indicat doar după debutul menarhei. Paciente vârstnice YAZ nu este indicat după menopauză. Paciente cu insuficiență hepatică YAZ este contraindicat la femeile cu boală hepatică severă. Vezi de asemenea pct. 4.3 și 5.2. Paciente cu insuficiență renală YAZ este contraindicat la femeile cu insuficiență renală severă sau insuficiență renală acută. Vezi de asemenea pct. 4.3 și 5.2. 4.3 Contraindicaţii Contraceptivele hormonale combinate (CHC) nu trebuie utilizate în situațiile clinice menționate mai jos. În cazul în care oricare dintre aceste tulburări apare pentru prima dată în timpul utilizării contraceptivelor hormonale combinate, administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat. • Prezența sau riscul de tromboembolism venos (TEV) o Tromboembolism venos – TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP]) o Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt rezistența la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombină III, deficitul de proteina C, deficitul de proteină S o Intervenție chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4) o Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) 5 • Prezența sau riscul de tromboembolism arterial (TEA) o Tromboembolismul arterial – tromboembolism arterial prezent, antecedente de tromboembolism arterial (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecțiune prodromală (de exemplu, angină pectorală) o Boală cerebrovasculară – accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular cerebral sau o afecțiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT)) o Predispoziție cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant lupic) o Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale o Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenței de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezenței unui factor de risc grav, cum ar fi: ▪ diabetul zaharat cu simptome vasculare ▪ hipertensiunea arterială severă ▪ dislipoproteinemie severă o Boală hepatică severă prezentă sau în antecedente, atât timp cât testele funcţiei hepatice nu au revenit la valori normale o Insuficienţă renală severă sau insuficienţă renală acută o Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente o Tumori maligne dependente de hormoni sexuali diagnosticate sau suspectate (de exemplu tumori ale organelor genitale sau ale sânilor) o Sângerări vaginale de etiologie necunoscută o Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. YAZ este contraindicat pentru administrarea concomitentă cu medicamentele care conţin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, medicamente care conțin glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În cazul prezenței oricăreia dintre afecțiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menționați mai jos, trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea YAZ. În eventualitatea agravării sau a apariției pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecțiuni sau a oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă trebuie oprită utilizarea YAZ. Utilizarea CHC trebuie întreruptă în caz de tromboembolism venos sau arterial suspectat sau confirmat. Dacă se iniţiază terapie anticoagulantă, se impune iniţierea unei metode alternative adecvate de contracepţie din cauza teratogenităţii terapiei anticoagulante (cumarinice). • Tulburări circulatorii Riscul de tromboembolism venos (TEV) Utilizarea oricărui contraceptiv hormonal combinat determină creșterea riscului de tromboembolism venos (TEV) comparativ cu situațiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv. Medicamentele care conțin levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Alte medicamente, cum este YAZ, pot prezenta un nivel de risc de până la două ori mai mare decât acesta. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuție purtată cu femeia respectivă, pentru a se asigura că aceasta înțelege riscul de TEV asociat cu YAZ, modul în care factorii săi de risc curenți influențează acest risc și că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de utilizare pentru prima dată. De asemenea, există dovezi că 6 riscul este crescut atunci când administrarea CHC este reinițiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult. Dintre femeile care nu utilizează un CHC și nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcție de factorii săi de risc coexistenți (vezi mai jos). Se estimează 1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conține drospirenonă, la un număr cuprins între 9 și 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 6 2 femei dintre cele care utilizează un CHC care conține levonorgestrel. În ambele cazuri, numărul de apariții TEV în decursul unui an este mai mic decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum. În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal. Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi arterele hepatice, mezenterice, renale, sau retiniene, la utilizatoarele de CHC. Factori de risc de TEV Riscul de complicații aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate crește substanțial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli (vezi tabelul). YAZ este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezența unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3). 1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ pentru diferite produse, comparate cu CHC care conţin levonorgestrel. 2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,6 7 Tabel: Factori de risc de TEV Factor de risc Observație Obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m 2 ) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC. Este deosebit de important de luat în considerare dacă sunt prezenți și alți factori de risc. Imobilizare prelungită, intervenție chirurgicală majoră, orice fel de intervenție chirurgicală la nivelul picioarelor sau al pelvisului sau traumatism major Notă: imobilizarea temporară din cauza unei deplasări pe calea aerului > 4 ore poate reprezenta, de asemenea, un factor de risc de TEV, în special la femeile cu alți factori de risc În aceste situaţii se recomandă întreruperea utilizării contraceptivului oral (în cazul intervenţiei chirurgicale de elecție cu cel puţin patru săptămâni înainte) şi nereluarea acesteia până la două săptămâni după reluarea completă a mobilizării. Trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă pentru a evita apariția unei sarcini nedorite. Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea YAZ. Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de exemplu, tromboembolism venos prezent vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinți, în special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de 50 de ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC. Alte afecțiuni medicale asociate cu TEV Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) și anemie falciformă Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 de ani Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea ce privește debutul sau progresia trombozei venoase. Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii și în special în perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informații privind „Sarcina și alăptarea” vezi pct. 4.6; vezi de asemenea graficul anterior). Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară) În eventualitatea apariției simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC. Simptomele trombozei venoase profunde (TVP) pot include: - umflare unilaterală a membrului inferior și/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului inferior; - durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimțită numai în ortostatism sau în timpul mersului, - senzație crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroșirea sau modificare a culorii tegumentului de la nivelul membrului inferior. Simptomele de embolie pulmonară (EP) pot include: - debut brusc al senzației de lipsă de aer sau al unei respirații rapide; - tuse bruscă, care poate fi însoțită de hemoptizie; 8 - durere toracică ascuțită; - vertij sau amețeală severe; - ritm cardiac rapid sau neregulat. Unele dintre aceste simptome (de exemplu „senzația de lipsă de aer”, „tusea”) sunt nespecifice și pot fi interpretate greșit ca aparținând unor evenimente mai frecvente sau mai puțin severe (de exemplu, infecții de tract respirator). Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare și colorare ușoară spre albastru a unei extremități. Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la încețoșarea nedureroasă a vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat. Riscul de tromboembolism arterial (TEA) Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic) sau accident cerebrovascular (de exemplu, atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale. Factori de risc de TEA Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul). YAZ este contraindicat dacă o femeie prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezența unui risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creșterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depășesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3). Tabel: Factori de risc de TEA Factor de risc Observație Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistență să utilizeze o metodă contraceptivă diferită. Hipertensiunea arterială Obezitate (indice de masă corporală peste 30 kg/m 2 ) Riscul crește substanțial odată cu creșterea IMC. Deosebit de important la femeile cu factori de risc suplimentari Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de exemplu, tromboembolism arterial prezent vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinți, în special la o vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de 50 ani). Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, femeia trebuie trimisă la un specialist pentru recomandări înainte de a se decide în legătură cu utilizarea oricărui CHC Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia Alte afecțiuni medicale asociate cu evenimente adverse de natură vasculară Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, cardiopatia valvulară și fibrilația atrială, dislipoproteinemia și lupusul eritematos sistemic. 9 Simptome de TEA În eventualitatea apariției de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistență medicală imediată și să informeze profesionistul din domeniul sănătății că iau un CHC. Simptomele de accident cerebrovascular pot include: - amorțire sau slăbiciune bruscă la nivelul feței, brațului sau piciorului, în special pe o parte a corpului; - apariția bruscă de probleme la mers, amețeală, pierderea echilibrului sau coordonării; - apariția bruscă a confuziei, a problemelor de vorbire sau de înțelegere; - apariția bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi; - cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută; - pierderea cunoştinţei sau leșin, cu sau fără convulsii. Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT). Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include: - durere, disconfort, presiune, greutate, senzație de constricție sau de plenitudine la nivelul toracelui, brațului sau sub stern; - senzație de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braț, stomac; - senzație de suprasațietate, indigestie sau sufocare; - transpirație, greață, vărsături sau amețeală; - slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer; - ritm cardiac rapid sau neregulat. • Tumori În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm cervical la femeile care utilizează contraceptive orale combinate timp îndelungat (> 5 ani), dar persistă o controversă cu privire la gradul în care acest risc poate fi influenţat de către comportamentul sexual şi de alţi factori, cum este papilomavirusul uman (HPV). O meta-analiză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ (RR = 1,24) de neoplasm mamar diagnosticat, la femeile care utilizează contraceptive orale combinate în mod curent. Riscul crescut dispare treptat, în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării contraceptivelor orale combinate. Deoarece neoplasmul mamar este rar la femeile cu vârsta sub 40 de ani, la femeile care utilizează în mod curent sau au utilizat recent contraceptive orale combinate, numărul crescut de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este mic în comparaţie cu riscul general de neoplasm mamar. Aceste studii nu furnizează dovezi privind cauzalitatea. Modelul observat de creştere a riscului se poate datora unui diagnostic precoce al neoplasmului mamar la femeile care utilizează contraceptive orale combinate, efectelor biologice ale contraceptivelor orale combinate sau unei asocieri a ambelor cauze. Neoplasmul mamar diagnosticat la femeile care au utilizat vreodată contraceptive orale combinate tinde să fie mai puţin avansat din punct de vedere clinic, în comparaţie cu cazurile de neoplasm diagnosticat la femeile care nu au utilizat niciodată contraceptive orale combinate. În cazuri rare, la femeile care utilizează contraceptive orale combinate s-au raportat tumori hepatice benigne şi mult mai rar, tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au provocat hemoragii intra- abdominale care au pus viaţa în pericol. La femeile care utilizează contraceptive orale combinate, o tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial, atunci când apar dureri severe în etajul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intra-abdominală. Riscul de neoplasm endometrial şi ovarian este redus atunci când se utilizează contraceptive orale combinate cu doze mai mari (50 μg etinilestradiol). Rămâne de confirmat dacă această situaţie este valabilă, de asemenea, în cazul contraceptivelor orale combinate cu doze mai mici. 10 • Alte afecţiuni Componenta progestogenă a YAZ este un antagonist de aldosteron cu proprietăţi de economisire a potasiului. În cele mai multe cazuri, nu se prevăd creşteri ale potasemiei. Cu toate acestea, într-un studiu clinic, în timpul administrării de drospirenonă, la unele paciente cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi care utilizau concomitent medicamente care economisesc potasiu, s-au produs creşteri uşoare, dar nesemnificative, ale potasemiei. În consecinţă, se recomandă verificarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului în timpul primului ciclu de tratament, la pacientele care prezintă înaintea tratamentului insuficienţă renală şi valori ale potasemiei la limita superioară a intervalului de referinţă, mai ales în timpul utilizării concomitente de medicamente care economisesc potasiu. A se vedea, de asemenea, pct. 4.5. Femeile cu hipertrigliceridemie sau cu antecedente heredocolaterale de acest tip, pot prezenta un risc crescut de pancreatită în timpul utilizării contraceptivelor orale combinate. Cu toate că s-au raportat creşteri uşoare ale tensiunii arteriale la femeile care utilizează contraceptive orale combinate, creşterile relevante din punct de vedere clinic sunt rare. Numai în aceste cazuri rare se justifică întreruperea imediată a utilizării contraceptivelor orale combinate. Dacă, în timpul utilizării contraceptivelor orale combinate, în condiţiile hipertensiunii arteriale preexistente, valorile tensiunii arteriale constant crescute sau creşterea semnificativă a tensiunii arteriale nu răspund în mod adecvat la tratamentul antihipertensiv, administrarea contraceptivelor orale combinate trebuie întreruptă. Atunci când se consideră necesar, utilizarea contraceptivelor orale combinate poate fi reluată, dacă prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale. S-a raportat faptul că următoarele afecţiuni pot să apară sau se pot agrava atât în timpul sarcinii, cât şi al utilizării contraceptivelor orale combinate, dar nu există o dovadă clară privind asocierea cu utilizarea contraceptivelor orale combinate: icter şi/sau prurit colestatic, litiază biliară, porfirie, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, coreea Sydenham, herpes gestaţional, pierdere a auzului în legătură cu otoscleroza. Estrogenii exogeni pot induce sau exacerba simptomele de angioedem ereditar sau dobândit. Tulburările acute sau cronice ale funcţiilor hepatice pot necesita întreruperea utilizării contraceptivelor orale combinate, până când markerii funcţiilor hepatice revin la valori normale. Reapariţia icterului colestatic şi/sau a pruritului determinat de colestază, apărute anterior în timpul sarcinii sau al utilizării anterioare de steroizi sexuali necesită întreruperea contraceptivelor orale combinate. Deşi contraceptivele orale combinate pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă privind necesitatea modificării schemei de tratament la pacientele cu diabet zaharat, care utilizează contraceptive orale combinate cu doze mici (care conţin < 0,05 mg etinilestradiol). Cu toate acestea, femeile cu diabet zaharat trebuie supravegheate cu atenţie, în special în prima fază a utilizării contraceptivelor orale combinate. În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate au fost raportate agravări ale epilepsiei, bolii Crohn şi colitei ulceroase. Stările depresive și depresia sunt reacții adverse bine cunoscute ale utilizării contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi gravă și este un factor de risc bine cunoscut pentru comportament suicidar și suicid. Femeile trebuie sfătuite să se adreseze medicului în caz de schimbări de dispoziție și de simptome depresive, inclusiv la scurt timp după inițierea tratamentului. Ocazional poate să apară cloasma, în special la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile cu predispoziţie pentru cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii ultraviolete, în timpul administrării contraceptivelor orale combinate. 11 Fiecare comprimat filmate de culoare roz-deschis din acest medicament conţine lactoză 46 mg iar fiecare comprimat filmat de culoare albă conţine 22 mg. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză, care urmează un regim dietetic fără lactoză, trebuie să ia în considerare această cantitate. Examinare medicală/consult medical Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării YAZ, trebuie efectuată o anamneză completă (incluzând antecedente heredo-colaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea arterială şi trebuie efectuat examenul fizic ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenția femeii asupra informațiilor despre tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul YAZ comparativ cu al altor CHC, simptomele de TEV și TEA, factorii de risc cunoscuți și ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze. De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile terapeutice şi trebuie să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte. Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecţie împotriva infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală. Eficacitate redusă Eficacitatea contraceptivelor orale combinate poate fi redusă, de exemplu, în cazul omiterii comprimatelor active (vezi pct. 4.2), tulburărilor gastrointestinale prezente în timpul administrării comprimatelor active (vezi pct. 4.2) sau tratamentului medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5). Control redus al ciclului menstrual Similar tuturor contraceptivelor orale combinate, pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări intermenstruale), în special în cursul primelor luni de utilizare. În consecinţă, evaluarea medicală a oricăror sângerări menstruale neregulate este semnificativă doar după un interval de adaptare, de aproximativ trei cicluri. Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale anterior regulate, trebuie luate în considerare cauze nehormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic, care să excludă prezenţa tumorilor maligne sau a sarcinii. Acestea pot include chiuretajul biopsic. La unele femei, sângerarea de întrerupere poate să nu apară în timpul fazei de administrare a comprimatelor placebo. Dacă contraceptivele orale combinate au fost utilizate conform recomandărilor descrise la pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Cu toate acestea, dacă contraceptivele orale combinate nu au fost administrate în conformitate cu aceste recomandări, înainte ca prima sângerare de întrerupere să fie absentă sau dacă sunt absente două sângerări de întrerupere, trebuie exclusă existenţa unei sarcini, înainte de a continua utilizarea contraceptivelor orale combinate. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Notă: Pentru identificarea interacţiunilor posibile, trebuie consultate informaţiile privind prescrierea altor medicamente administrate concomitent. • Efectul altor medicamente asupra YAZ Interacţiunile pot apărea cu medicamente care induc enzimele microzomale, ceea ce poate determina creşterea clearance-ului hormonilor sexuali şi poate determina sângerare de întrerupere şi/sau eşecul efectului contraceptiv. 12 Gestionarea Inducţia enzimatică poate fi observată după câteva zile de tratament. Inducţia enzimatică maximă este observată în general în câteva săptămâni. După oprirea tratamentului, aceasta poate fi menţinută pentru aproximativ 4 săptămâni. Tratamentul de scurtă durată Femeile care urmează un tratament cu medicamente inductoare enzimatice trebuie să folosească temporar o metodă de barieră sau altă metodă de contracepție adiţional față de COC. Metoda de barieră trebuie utilizată pe toată durata tratamentului medicamentos concomitent și timp de 28 zile după întreruperea acestuia. Dacă tratamentul medicamentos depăşeşte sfârşitul comprimatelor active din cutia de COC, comprimatele placebo trebuie aruncate şi următoarea cutie de COC trebuie începută imediat. Tratamentul de lungă durată La femeile care urmează un tratament pe termen lung cu substanţe active inductoare enzimatice hepatice, se recomandă o altă metodă contraceptivă sigură, non-hormonală. În literatura de specialitate au fost raportate următoarele interacţiuni. Substanţe care cresc clearance-ul COC (diminuarea eficacităţii COC prin inducţie enzimatică), de exemplu: barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină şi medicaţia anti-HIV ritonavir, nevirapina şi efavirenz, şi posibil, de asemenea, felbamat, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramat şi produse pe bază de sunătoare (Hypercum perforatum). Substanţe cu efecte variabile asupra clearance-ului COC: Atunci când sunt administrate concomitent cu COC, multe combinaţii ale inhibitorilor proteazei HIV şi inhibitorii non-nucleozidici ai revers transcriptazei, incluzând combinaţiile cu inhibitori ai HCV pot creşte sau scădea concentraţiile plasmatice ale estrogenilor sau progestogenilor. Efectul net al acestor schimbări poate fi relevant din punct de vedere clinic în unele cazuri. Prin urmare, informaţiile referitoare la prescrierea concomitentă de medicamente anti HIV/HCV trebuie consultate în scopul identificării potenţialelor interacţiuni şi a identificării oricăror recomandări relevante. În cazul oricărui dubiu, femeile care urmează un tratament cu inhibitori proteazici sau inhibitori non- nucleozidici ai revers transcriptazei trebuie să folosească o metodă de barieră contraceptivă suplimentară. Substanţe care scad clearance-ul COC (inhibitori enzimatici): Relevanța clinică a potențialelor interacțiuni cu inhibitorii enzimatici rămâne necunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 poate creşte concentraţiile plasmatice de estrogen sau de progestogen sau ambele. Într-un studiu cu doze multiple, în care s-a administrat combinaţia de drospirenonă (3 mg/zi)/etinilestradiol (0,02 mg/zi), administrarea concomitentă de inhibitor puternic al CYP3A4 ketoconazol timp de 10 zile a crescut AUC (0-24h) de 2,7 ori pentru drospirenonă şi, respectiv, de 1,4 ori pentru etinilestradiol. Dozele de etoricoxib de 60 mg până la 120 mg/zi s-au dovedit a creşte concentraţiile plasmatice ale etinilestradiol de 1,4 ori până la 1,6 ori, respectiv atunci când au fost administrate concomitent cu un contraceptiv hormonal combinat care conţine 0,035 mg etinilestradiol. • Efectul YAZ asupra altor medicamente COC pot influenţa metabolizarea altor substanţe active. În consecinţă, concentraţiile plasmatice şi tisulare pot fie să crească (de exemplu ciclosporina), fie să scadă (de exemplu lamotrigina). 13 Pe baza studiilor in vivo privind interacţiunile, efectuate la voluntare, utilizând omeprazol, simvastatină sau midazolam ca indicatori de substrat, este improbabilă interacţiunea relevantă clinic a drospirenonei, în doză de 3 mg, cu metabolizarea, mediată de citocromul P450, a altor substanţe active. Datele clinice sugerează că etinilestradiol inhibă clearance-ul substraturilor CYP1A2, ceea ce duce la o creştere slabă (de exemplu, teofilina) sau moderată (de exemplu, tizanidina) a concentraţiei lor plasmatice. • Interacţiuni farmacodinamice În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți tratați pentru infecții cu virusul hepatitei C (VHC) cu medicamente care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, împreună cu sau fără ribavirin, creșteri ale valorilor transaminazelor (ALAT) de peste 5 ori limita superioară a normalului (LSN) au apărut semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt contraceptive hormonale combinate (CHC). În plus, și la pacienții la care se administrează glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, au fost observate creșteri ale ALAT la femeile care utilizează medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt CHC (vezi pct. 4.3). Ca urmare, utilizatoarele de YAZ trebuie să treacă la o metodă alternativă de contracepție (de exemplu, contracepție numai cu progestogen sau metode non-hormonale) înainte de a începe tratamentul cu aceste regimuri terapeutice combinate. Administrarea YAZ poate fi reluată după două săptămâni de la terminarea tratamentului cu aceste regimuri terapeutice combinate. La pacientele fără insuficienţă renală, utilizarea concomitentă a drospirenonei şi inhibitorilor ECA sau a AINS nu a demonstrat un efect semnificativ asupra potasemiei. Cu toate acestea, nu s-a studiat utilizarea concomitentă a YAZ cu antagoniştii aldosteronului sau cu diureticele care economisesc potasiu. În acest caz, în timpul primului ciclu de tratament, trebuie măsurată potasemia. A se vedea, de asemenea, pct. 4.4. • Alte forme de interacţiuni Analize de laborator Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influenţa rezultatele anumitor analize de laborator, incluzând parametrii biochimici ai funcţiei hepatice, tiroidiene, adrenale şi renale, concentraţiile plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu globulina care leagă corticosteroizii şi fracţiunile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului glucidic, parametrii coagulării şi ai fibrinolizei. În general, modificările se menţin în limitele valorilor normale. Drospirenona determină o creştere a activităţii reninei plasmatice şi aldosteronului plasmatic, din cauza activităţii sale antimineralocorticoide slabe. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina AdministrareaYAZ nu este indicată în timpul sarcinii. Dacă în timpul utilizării YAZ, este diagnosticată o sarcină, trebuie întreruptă imediat administrarea medicamentului. Studii epidemiologice extinse nu au evidenţiat niciun risc crescut de malformaţii la naştere la copii ai căror mame au utilizat contraceptive orale combinate înaintea sarcinii şi niciun efect teratogen în cazul în care contraceptivele orale combinate au fost administrate, în mod inadecvat, în timpul sarcinii. Studiile efectuate la animale au demonstrat reacţii adverse în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 5.3). Pe baza acestor date obţinute la animale, reacţiile adverse cauzate de acţiunea hormonală a substanţelor active nu pot fi excluse. Cu toate acestea, experienţa generală cu utilizarea contraceptivelor orale combinate în timpul sarcinii nu a furnizat dovezi privind prezenţa reacţiilor adverse la om. 14 Datele disponibile cu privire la utilizarea YAZ în timpul sarcinii sunt prea limitate pentru a permite stabilirea unor concluzii cu privire la efectele negative ale YAZ asupra sarcinii, sănătăţii fătului sau nou-născutului. Până în prezent, nu sunt disponibile date epidemiologice relevante. Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării YAZ în perioada post partum (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Alăptarea Alăptarea poate fi influenţată de contraceptivele orale combinate, deoarece acestea pot reduce cantitatea şi pot modifica compoziţia laptelui matern. În consecinţă, în general, utilizarea contraceptivelor orale combinate nu trebuie recomandată, până când mama care alăptează a înţărcat complet copilul. În timpul utilizării contraceptivelor orale combinate, cantităţi mici de steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţi ai acestora pot fi eliminaţi în laptele matern. Aceste cantităţi pot afecta copilul. Fertilitatea YAZ este indicat pentru prevenirea sarcinii. Pentru informaţii legate de fertilitate, a se vedea pct 5.1. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. La femeile care utilizează contraceptive orale combinate nu s-au observat efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Pentru reacţii adverse serioase observate la utilizatoarele COC vezi de asemenea punctul 4.4 În timpul utilizării YAZ s-au raportat următoarele reacţii adverse la medicament: Tabelul de mai jos raportează reacţiile adverse, în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (Clasificarea ASO MedDRA). Frecvenţele se bazează pe datele din cadrul studiilor clinice. Este utilizat termenul MedDRA cel mai adecvat, pentru a descrie o anumită reacţie şi sinonimele acesteia şi afecţiunile asociate. Reacţiile adverse care au fost asociate cu utilizarea YAZ administrat pentru contracepţie sau în tratamentul acneei vulgare moderate, în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi cu terminologia MedDRA. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA versiunea 9.1) frecvente (≥1/100 şi <1/10) mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) rare (≥1/10000 şi <1/1000) cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate conform datelor existente) Infecţii şi infestări Candidoze Tulburări hematologice şi limfatice Anemie Trombocitemie 15 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA versiunea 9.1) frecvente (≥1/100 şi <1/10) mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) rare (≥1/10000 şi <1/1000) cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate conform datelor existente) Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii alergice Hipersensibilitate Exacerbare a simptomelor de angioedem ereditar sau dobândit Tulburări endocrine Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Apetit alimentar crescut Anorexie Hiperpotasemie Hiponatremie Tulburări psihice Labilitate emoţională Depresie Nervozitate Somnolenţă Anorgasmie Insomnie Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Ameţeli Parestezie Vertij Tremor Tulburări oculare Conjunctivită Xeroftalmie Tulburări oculare Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare Migrenă Vene varicoase Hipertensiune arterială Flebită Tulburări vasculare Epistaxis Sincopă Tromboembolism venos (TEV) Tromboembolism arterial (TEA) Tulburări gastro- intestinale Greaţă Durere abdominală Vărsături Dispepsie Flatulenţă Gastrită Diaree Mărire a abdomenului Tulburări gastro- intestinale Plenitudine gastro- intestinală Hernie hiatală Candidoză orală Constipaţie Xerostomie Tulburări hepatobiliare Colică biliară Colecistită 16 Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (MedDRA versiunea 9.1) frecvente (≥1/100 şi <1/10) mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) rare (≥1/10000 şi <1/1000) cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate conform datelor existente) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Acnee Prurit Erupţii cutanate tranzitorii Cloasmă Eczemă Alopecie Dermatită acneiformă Xerodermie Eritem nodos Hipertricoză Afecţiuni cutanate Vergeturi Dermatită de contact Dermatită de fotosensibilitate Noduli cutanaţi Eritem multiform Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Dureri de spate Durere la nivelul extremităţilor Crampe musculare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mastodinie Metroragie* Amenoree Candidoză vaginală Durere pelvină Mărire a sânilor Sân fibrochistic Sângerări uterine/vaginale Leucoree Bufeuri Vaginită Tulburări menstruale Dismenoree Hipomenoree Menoragie Uscăciune vaginală Modificare a valorilor testului Papanicolau Scădere a libido-ului Dispareunie Vulvovaginită Sângerări postcoitale Sângerare de întrerupere Chist mamar Hiperplazie mamară Neoplasm mamar Polip cervical Atrofie endometrială Chist ovarian Mărire a uterului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie Hipersudoraţie Edem (Edem generalizat, Edem periferic, Edem facial) Stare generală de rău Investigaţii diagnostice Creştere în greutate Scădere în greutate * sângerările neregulate dispar, de obicei, pe parcursul continuării tratamentului 17 Descrierea reacţiilor adverse selectate S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice și tromboembolice arteriale și venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă și embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4. Următoarele reacţii adverse severe au fost raportate la femeile care utilizează COC şi sunt prezentate la pct. 4.4. „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”: - Tulburări tromboembolice venoase - Tulburări tromboembolice arteriale - Hipertensiune arterială - Tumori hepatice - Debutul sau agravarea unor afecţiuni pentru care nu este concludentă legătura cu administrarea de contraceptive orale combinate: boala Crohn, colită ulcerativă, epilepsie, miom uterin, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter colestatic - Cloasmă - Tulburări acute sau cronice ale funcţiilor hepatice care pot necesita întreruperea utilizării contraceptivelor orale combinate până când parametrii funcţiilor hepatice revin la valori normale. Frecvenţa diagnosticării neoplasmului mamar este foarte uşor crescută la femeile care utilizează contraceptive orale combinate. Deoarece neoplasmul mamar este întâlnit rar la femeile cu vârstă sub 40 ani, numărul suplimentar de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat este mic, în comparaţie cu riscul general de neoplasm mamar. Nu se cunoaşte relaţia cauzală cu utilizarea contraceptivelor orale combinate. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 şi 4.4. Interacţiuni Apariţia sângerărilor neregulate şi/sau eşecul contraceptiv pot rezulta din interacţiunile altor medicamente (inductoare enzimatice) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5) Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Până în prezent, nu s-au raportat cazuri de supradozaj cu YAZ. Pe baza experienţei generale cu contraceptive orale combinate, simptomele care pot să apară în cazul administrării unei supradoze de comprimate active sunt greaţă, vărsături şi sângerări. Sângerarea poate să apară chiar la fete înainte de menarhă dacă ele iau accidental acest medicament. Nu există antidoturi şi tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: progestogeni şi estrogeni, combinaţii fixe, codul ATC: G03AA12 Indicele Pearl pentru eşecul metodei: 0,41 (limită superioară bilaterală a intervalului de încredere 95%: 0,85) Indice Pearl general (eşecul metodei + eşecul pacientei): 0,80 (limită superioară bilaterală a intervalului de încredere 95%: 1,30). 18 Efectul contraceptiv al YAZ se bazează pe interacţiunea unor factori variaţi, dintre care cei mai importanţi sunt consideraţi a fi inhibarea ovulaţiei şi modificările endometrului. Într-un studiu comparativ desfăşurat pe durata a trei cicluri de inhibare a ovulaţiei efectuat cu drospirenonă 3 mg/ etinilestradiol 0,02 mg, într-un regim de administrare de 24 zile şi un altul de 21 zile, regimul de 24 zile a fost asociat cu o supresie mai mare a dezvoltării foliculare. După introducerea în mod intenţionat de erori de administrare în timpul celui de-al treilea ciclu de tratament, o propoţie mai mare de femei utilizând regimul de administrare de 21 zile au prezentat activitate ovariană, comparativ cu femeile care au utilizat regimul de 24 zile. Activitatea ovariană post-tratament s-a întors la nivelurile din perioada pre-tratament la 91,8% dintre femeile care au utilizat regimul de admnistrare de 24 zile. YAZ este un contraceptiv oral combinat, care conţine etinilestradiol şi progestogenul drospirenonă. De asemenea, la doze terapeutice, drospirenona are proprietăţi antiandrogenice şi antimineralocorticoide slabe. Nu are activitate estrogenică, glucocorticoidă şi antiglucocorticoidă. Aceasta conferă drospirenonei un profil farmacologic foarte asemănător celui al hormonului natural, progesteron. Din studiile clinice, există indicaţii privind faptul că proprietăţile antimineralocorticoide slabe ale YAZ determină un efect antimineralocorticoid slab. Două studii multicentrice, de tip dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării YAZ în tratamentul acneei vulgaris moderate la femei. După 6 luni de tratament, YAZ a arătat o reducere mai mare, semnificativă statistic, în comparaţie cu placebo, de 15,6% a leziunilor inflamatorii (49,3% comparativ cu 33,7%), de 18,5% a leziunilor non- inflamatorii (40,6% comparativ cu 22,1%) şi de 16,5% a numărului total de leziuni ( 44, 6% în comparaţie cu 28,1%). În plus, un procent mai mare de cazuri 11,8% (18,6% comparativ cu 6,8%) a arătat o evaluare “clară” sau “aproape clară”, pe scala de evaluare globală a investigatorului [Investigator’s Static Global Assessment (ISGA)]. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice • Drospirenonă Absorbţie Drospirenona administrată oral se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţia plasmatică maximă a substanţei active, de aproximativ 38 ng/ml, este atinsă la aproximativ 1-2 ore de la ingestia unei singure doze. Biodisponibilitatea este cuprinsă între 76 şi 85%. Ingestia concomitentă de alimente nu are influenţă asupra biodisponibilităţii drospirenonei. Distribuţie După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale drospirenonei scad, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 31 de ore. Drospirenona se leagă de albumina serică şi nu se leagă de SHBG (globulina de legare a hormonilor sexuali) sau de CBG (globulina de legare a cortizolului). Numai 3-5% din concentraţia plasmatică totală a substanţei active este reprezentată de steroizi liberi. Creşterea SHBG, indusă de etinilestradiol, nu influenţează legarea drospirenonei de proteinele plasmatice. Volumul mediu aparent de distribuţie al drospirenonei este 3,7 ± 1,2 l/kg. Metabolizare După administrarea orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. În plasmă, principalii metaboliţi sunt: forma acidă a drospirenonei, obţinută prin deschiderea inelului lactonei şi 4,5-dihidro-drospirenonă-3- sulfat, care se formează prin reducere şi sulfactare ulterioară. Drospirenona este, de asemenea, supusă metabolizării oxidative catalizată de CYP3A4. In vitro, drospirenona este capabilă să inhibe slab până la moderat enzimele citocromului P450, CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4. 19 Eliminare Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei în plasmă este de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenona este excretată numai în cantitate minimă sub formă nemodificată. Metaboliţii drospirenonei sunt excretaţi în materiile fecale şi în urină, cu un raport de excreţie de aproximativ 1,2 până la 1,4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, în cazul excreţiei metaboliţilor prin urină şi materii fecale, este de aproximativ 40 de ore. Condiţii la starea de echilibru În timpul unui ciclu de tratament, concentraţiile plasmatice maxime ale drospirenonei la starea de echilibru sunt de aproximativ 70 ng/ml şi sunt atinse după aproximativ 8 zile de tratament. Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost cumulate printr-un factor de aproximativ 3, ca o consecinţă a raportului dintre timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi intervalul de dozare. Grupe speciale de pacienţi Efecte ale insuficienţei renale La femeile cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei, Cl cr , 50-80 ml/min), concentraţiile plasmatice ale drospirenonei la starea de echilibru, au fost comparabile cu cele ale femeilor cu funcţie renală normală. Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost în medie cu 37% mai mari la femeile cu insuficienţă renală moderată (Cl cr 30-50 ml/min) comparativ cu cele ale femeilor cu funcţie renală normală. De asemenea, tratamentul cu drospirenonă a fost bine tolerat la femeile cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu drospirenonă nu a demonstrat un efect semnificativ clinic asupra potasemiei. Efecte ale insuficienţei hepatice Într-un studiu clinic cu doză unică, clearance-ul oral (Cl/F) a fost redus cu aproximativ 50% la voluntare cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu cel al voluntarelor cu funcţie hepatică normală. Scăderea clearance-ului drospirenonei observată la voluntare cu insuficienţă hepatică moderată nu determină nicio diferenţă aparentă în ceea ce priveşte concentraţiile plasmatice de potasiu. Chiar şi în prezenţa diabetului zaharat şi a tratamentului concomitent cu spironolactonă (doi factori care pot predispune pacienta la hiperpotasemie), nu s-a observat o creştere a concentraţiilor plasmatice de potasiu peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Se poate concluziona că drospirenona este bine tolerată de către pacientele cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B). Grupe etnice Nu s-au observat diferenţe semnificative în farmacocinetica drospirenonei sau etinilestradiolului între femeile japoneze şi caucaziene. • Etinilestradiol Absorbţie Etinilestradiolul administrat oral se absoarbe rapid şi aproape complet. Concentraţiile plasmatice maxime de aproximativ 33 pg/ml sunt atinse într-un interval de 1-2 ore, după administrarea unei doze orale unice. Biodisponibilitatea absolută, ca rezultat al conjugării presistemice şi metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic este de aproximativ 60%. Ingestia concomitentă a alimentelor a redus biodisponibilitatea etinilestradiolului la aproximativ 25% dintre subiecţii investigaţi, în timp ce la ceilalţi nu s-au observat modificări. Distribuţie Concentraţiile plasmatice de etinilestradiol scad în două faze, faza de eliminare prin distribuţie fiind caracterizată de un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 24 ore. Etinilestradiolul este legat în proporţie mare, dar nespecific, de albumina serică (aproximativ 98,5%) şi determină o creştere a concentraţiilor plasmatice de SHBG şi de globulină de legare a cortizolului (CBG). S-a determinat un volum aparent de distribuţie de aproximativ 5 l/kg. 20 Metabolizare Etinilestradiolul este supus considerabil metabolismului primului pasaj intenstinal şi hepatic. Etinilestradiol este metabolizat în principal prin hidroxilare aromatică, dar se formează o mare varietate de metaboliţi hidroxilaţi şi metilaţi, iar aceştia sunt prezenţi ca metaboliţi liberi şi sub formă de conjugați cu glucuronizi și sulfaţi. Rata clearance-ului metabolic al etinlestradiolului este de aproximativ 5 ml/min/kg. In vitro, etinilestradiol este un inhibitor reversibil al CYP2C19, CYP1A1 şi CYP1A2 precum şi un inhibitor al CYP3A4/5, CYP2C8 şi CYP2J2, bazat pe mecanism. Eliminare Etinilestradiolul nu este excretat sub formă nemodificată în cantitate semnificativă. Metaboliţii etinilestradiolului sunt excretaţi într-un raport urină:bilă de 4:6. Timpul de înjumătăţire plasmatică al excreţiei metaboliţilor este de aproximativ 1 zi. Condiţii la starea de echilibru Condiţiile stării de echilibru sunt atinse în timpul celei de-a doua jumătăţi a ciclului de tratament şi concentraţiile plasmatice de etinilestradiol se cumulează cu un factor de aproximativ 2,0 până la 2,3. 5.3 Date preclinice de siguranţă La animalele de laborator, efectele drospirenonei şi etinilestradiolului au fost apropiate de cele asociate cu acţiunea farmacologică cunoscută. În mod particular, studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au revelat efecte embriotoxice şi fetotoxice la animale, care sunt considerate specifice speciei. La fetuşii de şobolani, dar nu şi la cei de maimuţe, la expuneri la drospirenonă superioare celor ale persoanelor care utilizează YAZ, s-au observat efecte asupra diferenţierii sexuale. Studiile de evaluare a riscului de mediu au arătat că etinilestradiolul şi drospirenona au potenţialul de a prezenta un risc pentru mediul acvatic (vezi pct. 6.6). 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Comprimate active (de culoare roz-deschis) Comprimate placebo (de culoare albă) Nucleul comprimatului Lactoză monohidrat Amidon de porumb Stearat de magneziu Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină Stearat de magneziu Film Hipromeloză Talc Dioxid de titan Oxid roşu de de fer (E 172) Hipromeloză Talc Dioxid de titan 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 21 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Portofel din carton cu blister transparent din PVC/Al Mărimea ambalajului: 28 comprimate 3x28 comprimate 6x28 comprimate Fiecare blister conţine 24 comprimate filmate active de culoare roz-deschis şi 4 comprimate filmate placebo de culoare albă. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediul înconjurător (vezi pct. 5.3). Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 1, 51373 Leverkusen, Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 5060/2012/01-03 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reautorizare – Octombrie 2012 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2023