1 
 
 
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10588/2018/01-02-03-04-05-06-07-08-09                           Anexa 2 
                                                                         NR. 10589/2018/01-02-03-04-05-06-07-08-09 
Rezumatul caracteristicilor produsului 
 
 
  
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 
 
 
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI 
 
VERRIA 50 mg comprimate filmate 
VERRIA 200 mg comprimate filmate 
 
 
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 
 
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 50 mg.  
Fiecare comprimat filmat conţine voriconazol 200 mg. 
 
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 67,8 mg. 
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 271,2 mg. 
 
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 
 
 
3. FORMA FARMACEUTICĂ 
 
Comprimat filmat de culoare albă până la aproape albă, rotund, cu diametrul de 7.2mm. 
Comprimat filmat de culoare albă până la aproape albă, în formă de capsulă, cu dimensiunile de 15,9 mm 
x 8 mm. 
 
 
4. DATE CLINICE 
 
4.1 Indicaţii terapeutice 
 
Voriconazol este un medicament antifungic triazolic cu spectru larg, indicat la adulţi, adolescenţi şi copii 
cu vârsta de 2 ani şi peste, în: 
 
Tratamentul aspergilozei invazive. 
 
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie. 
 
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C. krusei). 
 
Tratamentul infecţiilor fungice grave produse de Scedosporium spp. şi Fusarium spp. 
 
VERRIA trebuie administrat ca tratament de primă intenţie la pacienţii cu infecţii progresive, care pot 
pune viaţa în pericol. 
 
Profilaxia infecţiilor fungice invazive la pacienţii cu risc crescut, cu transplant alogen de celule stem 

2 
 
hematopoietice (TCSH). 
 
4.2 Doze şi mod de administrare 
 
Doze 
Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, trebuie monitorizate dezechilibrele electrolitice, 
cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia şi, dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4). 
 
VERRIA este disponibil şi sub formă de comprimate filmate cu concentrația de 200 mg/ [50 mg]. 
 
Tratament 
Adulţi 
Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de 
voriconazol necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia 
plasmatică de la starea de echilibru. Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală este mare 
(96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat 
clinic. 
 
În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la schemele terapeutice recomandate: 
 
 Administrare 
intravenoasă 
 
Administrare orală 
Greutate corporală mai 
mare sau egală cu 40 kg 
Greutate corporală sub 
40 kg* 
Doza de încărcare 
(primele 24 de ore) 
6 mg/kg la interval de 
12 ore 
400 mg la interval de 
12 ore 
200 mg la interval de 
12 ore 
Doza de întreţinere 
(după primele 24 de 
ore) 
4 mg/kg de două ori pe 
zi 
200 mg de două ori pe 
zi 
100 mg de două ori pe 
zi 
* De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste. 
 
Durata tratamentului 
Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al 
pacienţilor. Expunerea pe termen lung la VERRIA, de peste 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă 
a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). 
 
Ajustarea dozei (Adulţi) 
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi 
crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza 
administrată oral poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi. 
 
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza de întreţinere administrată oral se reduce 
treptat cu câte 50 mg, până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la 
pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg). 
 
Pentru administrarea profilactică, vezi secţiunile de mai jos. 
 
Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta 
cuprinsă între 12 şi 14 ani şi greutate <50 kg) 
Voriconazol trebuie administrat în aceleaşi doze ca la copii, deoarece este posibil ca la aceşti adolescenţi 
modul de metabolizare a voriconazolului să se asemene mai mult cu cel al copiilor, decât cel al adulţilor. 

3 
 
Dozele recomandate sunt următoarele: 
 
 Administrare intravenoasă Administrare orală 
Doza de încărcare (primele 24 
ore) 
9 mg/kg la interval de 12 ore Nu este recomandat 
 
Doza de întreţinere (după 
primele 24 ore) 
 
 
8 mg/kg de două ori pe zi 
9 mg/kg de două ori pe zi 
(o doză maximă de 350 mg de 
două ori pe zi) 
Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă 
între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. 
 
Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală trebuie luată în 
considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că 
administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 
2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg. 
 
Aceste recomandări de administrare pe cale orală la copii se bazează pe studii în care voriconazol a fost 
administrat sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Bioechivalenţa între pulberea pentru suspensie 
orală şi comprimate nu a fost investigată la copii. Ţinând cont de faptul că tranzitul gastro-intestinal la 
pacienţii copii şi adolescenţi are o durată mică, absorbţia comprimatelor poate fi diferită la copii şi 
adolescenţi, faţă de pacienţii adulţi. De aceea, la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani este 
recomandată utilizarea suspensiei orale. 
 
Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi greutate ≥50 kg; cu vârsta cuprinsă între 
15 şi 17 ani, indiferent de greutatea corporală) 
Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi. 
 
Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi cu vârstă mică şi greutate 
corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi greutate <50 kg]) 
Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza poate fi crescută cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg dacă 
a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 mg). Dacă tratamentul  nu  este  tolerat  de  pacient,  doza 
trebuie redusă cu câte 1 mg/kg (sau cu câte 50 mg, dacă a fost utilizată iniţial doza orală maximă de 350 
mg). 
 
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 
şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2). 
 
Profilaxia la adulţi, adolescenţi şi copii 
Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile. 
Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor 
fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei 
stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică 
poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant. 
 
Doze 
Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru 
grupele de vârstă respective. Vezi tabelele cu doze de mai sus. 
 
Durata profilaxiei 
Siguranţa şi eficacitatea utilizării voriconazolului pe o perioadă mai mare de 180 de zile nu au fost studiate 

4 
 
adecvat în studiile clinice. 
 
Administrarea profilactică de voriconazol pe o perioadă mai mare de 180 de zile (6 luni) necesită o 
evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1). 
 
Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament cât şi pentru profilaxie 
Ajustarea dozei 
În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau 
al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente 
tratamentului trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor 
medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8). 
 
Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente 
Fenitoina poate fi administrată concomitent cu voriconazol, dacă doza de întreţinere de voriconazol 
administrată oral de două ori pe zi este crescută de la 200 mg la 400 mg (de la doza de 100 mg la 200 mg, 
administrată pe cale orală, de două ori pe zi, la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 
4.5. 
 
Trebuie evitată, dacă este posibil, administrarea concomitentă a voriconazolului cu rifabutină. Totuşi, dacă 
acest tratament asociat este absolut necesar, doza de întreţinere de voriconazol poate fi crescută de la 200 
mg la 350 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi (de la 100 mg la 200 mg administrată pe cale 
orală, de două ori pe zi, la pacienţii cu o greutate mai mică de 40 kg), vezi pct. 4.4 şi 4.5. 
 
Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol, dacă doza de întreţinere de voriconazol este 
crescută la 400 mg la interval de 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe 
zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 
şi 4.5). 
 
Vârstnici 
Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). 
 
Pacienţi cu insuficienţă renală 
Farmacocinetica voriconazolului administrat pe cale orală nu este modificată în cazul insuficienţei renale. 
De aceea, nu este necesară ajustarea dozei administrate oral la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până 
la severă (vezi pct. 5.2). 
 
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/minut. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu 
duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor. 
 
Insuficienţă hepatică 
La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu 
voriconazol, se recomandă utilizarea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de 
două ori mai mică decât doza de întreţinere standard (vezi pct. 5.2). 
 
Administrarea de voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child-Pugh 
C). 
 
Există date limitate referitoare la siguranţa administrării de voriconazol la pacienţii cu valori modificate 
ale testelor funcţiei hepatice (valori ale aspartat transaminazei [AST], alanin transaminazei [ALT], 
fosfatazei alcaline [FA] sau bilirubinemiei totale > 5 ori limita superioară a valorilor normale). 
 
Administrarea de voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţiei hepatice şi semne 
clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul şi voriconazolul nu trebuie administrat la pacienţii cu 

5 
 
insuficienţă hepatică severă, decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă 
hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8). 
 
Copii şi adolescenţi 
Siguranţa şi eficacitatea administrării de VERRIA la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. 
Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1, dar nu se pot face recomandări privind doza. 
 
Mod de administrare 
VERRIA comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de masă sau la o oră după masă. 
 
4.3 Contraindicaţii 
 
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 
 
Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4, terfenadină, astemizol, cisapridă, pimozidă, 
chinidină sau ivabradină, deoarece creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente poate 
duce la prelungirea intervalului QTc şi, rareori, la torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5). 
 
Administrarea concomitentă cu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi sunătoare, deoarece este 
posibil ca aceste medicamente să scadă semnificativ concentraţia plasmatică de voriconazol (vezi pct. 
4.5). 
 
Administrarea concomitentă a dozelor standard de voriconazol cu doze de efavirenz de 400 mg sau mai 
mari o dată pe zi este contraindicată, deoarece la aceste doze efavirenzul scade semnificativ concentraţia 
plasmatică de voriconazol la subiecţii sănătoşi. De asemenea, voriconazolul creşte semnificativ 
concentraţiile plasmatice de efavirenz (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici vezi pct. 
4.4).  
 
Administrarea concomitentă cu doze mari de ritonavir (minimum 400 mg, de două ori pe zi), deoarece la 
aceste  doze  ritonavirul  duce  la  scăderea  semnificativă  a  concentraţiilor  plasmatice  de  voriconazol  la 
subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.5, pentru doze mai mici pct. 4.4). 
 
Administrarea concomitentă cu alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină), substraturi ale 
CYP3A4, deoarece creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente poate duce la ergotism (vezi 
pct. 4.5). 
 
Administrarea concomitentă cu sirolimus, deoarece este posibil ca voriconazolul să crească semnificativ 
concentraţia plasmatică de sirolimus (vezi pct. 4.5). 
 
Administrarea concomitentă de voriconazol cu naloxegol, un substrat al CYP3A4, deoarece concentraţiile 
plasmatice crescute ale naloxegol pot duce la precipitarea simptomelor sindromului de întrerupere a 
tratamentului cu opioide (vezi pct. 4.5). 
 
Administrarea concomitentă de voriconazol cu tolvaptan, deoarece inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum 
este voriconazol, cresc în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale tolvaptanului (vezi pct. 4.5).  
 
Administrarea concomitentă de voriconazol cu lurasidonă, deoarece creşterile semnificative ale expunerii 
la lurasidonă au poțential pentru apariţia reacţiilor adverse grave (vezi pct. 4.5).  
 
Administrarea concomitentă cu venetoclax la iniţiere şi în timpul fazei de titrare a dozei de venetoclax, 
deoarece voriconazolul poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de venetoclax şi creşte riscul de 
sindrom de liză tumorală (vezi pct. 4.5). 
 

6 
 
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
 
Hipersensibilitatea 
Voriconazolul trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi derivaţi azolici (vezi pct. 
4.8). 
 
Funcţia cardiovasculară 
Voriconazolul a fost asociat cu prelungirea intervalului QTc. Rareori, au fost raportate cazuri de torsadă a 
vârfurilor la pacienţi trataţi cu voriconazol şi care prezentau factori de risc, cum sunt: antecedente de 
cardiotoxicitate indusă de chimioterapie, cardiomiopatie, hipokaliemie şi administrare concomitentă de 
medicamente cu risc potenţial. Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu factori de risc 
în apariţia aritmiilor, cum sunt: 
 
- Prelungire a intervalului QTc de natură congenitală sau dobândită. 
- Cardiomiopatie, în special în prezenţa insuficienţei cardiace. 
- Bradicardie sinusală. 
- Aritmii simptomatice preexistente. 
- Administrare concomitentă de medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QTc. 
 Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol, dezechilibrele electrolitice, cum sunt 
hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi corectate, dacă este necesar 
(vezi pct. 4.2). S-a efectuat un studiu la voluntari sănătoşi, care a examinat efectul de prelungire a 
intervalului QTc indus de administrarea de doze unice de voriconazol de până la 4 ori doza uzuală 
zilnică. La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc peste valoarea 
clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1). 
 
Toxicitatea hepatică 
În studiile clinice au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de reacţii hepatice grave în cursul 
tratamentului cu voriconazol (inclusiv hepatită manifestă clinic, colestază şi insuficienţă hepatică 
fulminantă, chiar letală). Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni 
preexistente grave (mai ales afecţiuni hematologice maligne). La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, 
s-au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul. Disfuncţiile hepatice au fost, de 
obicei, reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). 
 
Monitorizarea funcţiei hepatice 
Pacienţii trataţi cu VERRIA trebuie monitorizaţi cu atenţie privind toxicitatea hepatică. Monitorizarea 
clinică trebuie să includă evaluarea analizelor de laborator pentru funcţia hepatică (în 
special AST şi ALT) la începutul tratamentului cu voriconazol şi cel puţin săptămânal în prima lună de 
tratament. Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil; cu toate acestea, dacă pe baza 
evaluării raportului beneficiu-risc tratamentul este continuat (vezi pct. 4.2), frecvenţa de monitorizare 
poate fi redusă la o dată pe lună, dacă nu există modificări ale testelor funcţiei hepatice. 
 
Dacă  valorile  testelor funcţiei hepatice  cresc  marcat,  tratamentul  cu voriconazol trebuie  întrerupt,  cu 
excepţia cazului în care evaluarea medicală a raportului beneficiu-risc al tratamentului pacientului justifică 
continuarea utilizării. Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie efectuată atât la copii, adolescenți cât şi la 
adulţi. 
 
Reacţii adverse dermatologice grave 
• Fototoxicitate 
În plus, voriconazolul a fost asociat cu fototoxicitate, inclusiv cu reacţii cum sunt efelidele, lentigo, 
keratoza actinică şi pseudoporfirie. Este recomandat ca toţi pacienţii, inclusiv copiii, să evite 
expunerea directă la lumina soarelui, în timpul tratamentului cu voriconazol şi să utilizeze măsuri de 
protecţie, cum sunt hainele şi produsele cu factor de protecţie solară mare (FPS). 

7 
 
 
• Carcinom cutanat cu celule scuamoase (CCS)  
Carcinomul cutanat cu celule scuamoase (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost 
raportat la anumiţi pacienţi, dintre care unii au prezentat reacţii fototoxice în antecedente. Dacă apar 
reacţii de fototoxicitate, trebuie avut în vedere un consult multidisciplinar, trebuie luată în considerare 
oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice și pacientul trebuie 
îndrumat către un medic dermatolog. În situaţia în care tratamentul cu voriconazol este continuat, în 
pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică 
sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne. 
Tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt dacă sunt identificate leziuni cutanate premaligne sau 
carcinom cu celule scuamoase (vezi mai jos secțiunea Tratamentul de lungă durată). 
 
• Reacţii adverse cutanate severe 
În cursul tratamentului cu voriconazol, pacienţii au prezentat reacţii adverse cutanate severe (RACS), 
inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroza epidermică toxică (NET) și reacții la medicament cu 
eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Dacă un 
pacient dezvoltă erupţii cutanate tranzitorii, trebuie monitorizat cu atenţie, iar dacă leziunile se agravează, 
tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. 
 
Evenimente suprarenaliene 
Au fost raportate cazuri reversibile de insuficienţă suprarenaliană la pacienţi cărora li se administrau 
azoli, inclusiv voriconazol. La pacienţii cărora li se administrau azoli cu sau fără corticosteroizi în 
asociere a fost raportată insuficienţă suprarenaliană. La pacienţii cărora li se administrau azoli fără 
corticosteroizi, insuficienţa suprarenaliană este legată de inhibarea directă a steroidogenezei de către 
azoli. La pacienţii cărora li se administrau corticosteroizi, inhibarea CYP3A4 a metabolismului acestora 
asociată cu voriconazol poate duce la un exces de corticosteroizi şi supresia suprarenalelor (vezi pct. 4.5). 
A fost de asemenea raportat sindromul Cushing cu sau fără insuficienţă suprerenaliană ulterioară la 
pacienţii cărora li se administra voriconazol concomitent cu corticosteroizi.  
 
Pacienţii care se află în tratament de lungă durată cu voriconazol şi corticosteroizi (inclusiv corticosteroizi 
inhalatori, de exemplu budesonid şi corticosteroizi intranazali) trebuie să fie monitorizaţi atent pentru 
disfuncţie corticosuprarenaliană, atât în timpul tratamentului, cât şi atunci când voriconazolul este 
întrerupt (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie să fie instruiţi să solicite imediat îngrijiri medicale dacă dezvoltă 
semne şi simptome de sindrom Cushing sau de insuficienţă suprarenaliană. 
 
Tratamentul de lungă durată 
Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o 
evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de 
a limita expunerea la voriconazol (vezi pct. 4.2 şi 5.1). 
Carcinomul cutanat cu celule scuamoase (CCS) (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen) a fost 
raportat în relaţie cu tratamentul pe termen lung cu VERRIA. 
Periostita neinfecţioasă cu concentraţii crescute de fluor şi fosfatază alcalină a fost raportată la pacienţii la 
care s-a efectuat un transplant. Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de 
periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu voriconazol, după consultul 
multidisciplinar. 
 
Reacţii adverse oculare 
Au fost raportate cazuri de reacţii adverse oculare prelungite, care au inclus vedere înceţoşată, nevrită 
optică şi edem papilar (vezi pct. 4.8). 
 

8 
 
Reacţii adverse renale 
Insuficienţa renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe trataţi cu voriconazol. Este posibil 
ca pacienţii trataţi cu voriconazol să fie trataţi concomitent şi cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic 
şi să prezinte afecţiuni concomitente care să ducă la diminuarea funcţiei renale (vezipct. 4.8). 
 
Monitorizarea funcţiei renale 
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte afectarea funcţiei renale. Aceasta include evaluări de 
laborator, îndeosebi ale creatininemiei. 
 
Monitorizarea funcţiei pancreatice 
Pacienţii, în special copii, cu factori de risc pentru pancreatita acută (de exemplu, chimioterapie recentă, 
transplant de celule stem hematopoietice [THSC]) trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului 
cu VERRIA. În această situaţie clinică, poate fi luată în considerare monitorizarea amilazei sau lipazei 
serice. 
 
Copii şi adolescenţi 
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1). 
Voriconazolul este indicat la copii cu vârsta de 2 ani şi peste. Funcţia hepatică trebuie monitorizată atât la 
copii şi adolescenţi, cât şi la adulţi. Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta 
cuprinsă între 2 şi < 12 ani cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare 
vârstei. În această situaţie, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului. 
 
• Reacţii adverse dermatologice grave (inclusiv CCS) 
Frecvenţa reacţiilor de fototoxicitate este mai mare la copii şi adolescenţi. Deoarece a fost raportată evoluţia 
către CCS, la aceste grupe de pacienţi se justifică adoptarea unor măsuri stricte de fotoprotecţie. La copiii 
la care apar leziuni de îmbătrânire fotoindusă, precum lentigo sau efelide, este recomandată evitarea 
expunerii la soare şi monitorizarea dermatologică, chiar şi după întreruperea tratamentului. 
 
Profilaxie 
În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului (hepatotoxicitate, reacţii cutanate severe inclusiv 
fototoxicitate şi CCS, tulburări oculare severe sau prelungite şi periostită), trebuie luată în considerare 
oprirea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice. 
 
Fenitoină (substrat al CYP2C9 şi inductor puternic al CYP450) 
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de fenitoină în cursul tratamentului 
concomitent cu voriconazol. Trebuie evitată administrarea concomitentă de voriconazol şi fenitoină, cu 
excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscurile (vezi pct. 4.5). 
 
Efavirenz (inductor al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) 
Atunci când voriconazolul se administrează concomitent cu efavirenz, doza de voriconazol trebuie 
crescută la 400 mg la interval de12 ore, iar doza de efavirenz trebuie redusă la 300 mg la interval de 24 
ore (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5). 
 
Glasdegib (substrat al CYP3A4) 
Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol să determine creşterea concentraţiilor 
plasmatice ale glasdegib şi creşterea riscului de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.5). Dacă nu 
poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG.  
 
Inhibitori de tirozin kinază (substrat al CYP3A4) 
Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de voriconazol cu inhibitori de tirozin kinază metabolizaţi 
de CYP3A4 să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de tirozin kinază şi a 
riscului de reacţii adverse. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă, se recomandă reducerea dozei 
de inhibitor de tirozin kinază şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.5).  

9 
 
 
Rifabutină (inductor puternic al CYP450) 
Se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, precum şi a reacţiilor adverse la rifabutină (de 
exemplu, uveită), atunci când rifabutina se administrează concomitent cu voriconazolul. Trebuie evitată 
administrarea concomitentă de voriconazol şi rifabutină, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc 
riscurile (vezi pct. 4.5). 
 
Ritonavir (inductor puternic al CYP450; inhibitor şi substrat al CYP3A4) 
Administrarea concomitentă de voriconazol şi doză mică de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) trebuie 
evitată, cu excepţia situaţiei în care analizarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică 
administrarea de voriconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5). 
 
Everolimus (substrat CYP3A4, substrat al glicoproteinei P) 
Administrarea concomitentă de voriconazol şi everolimus nu este recomandată, deoarece este de aşteptat 
ca voriconazolul să mărească semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului. În prezent nu sunt 
disponibile date suficiente pentru a face recomandări privind dozele în această situaţie (vezi pct. 4.5). 
 
Metadonă (substrat al CYP3A4) 
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a 
prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece 
în cazul administrării concomitente s-a demonstrat o creştere a concentraţiilor plasmatice de metadonă. 
Poate fi necesară reducerea dozei de metadonă (vezi pct. 4.5). 
 
Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4) 
În cazul administrării concomitente cu voriconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de 
alfentanil, fentanil şi a altor opioizi cu durată scurtă de acţiune, cu structură similară cu alfentanilul şi 
metabolizaţi de către citocromul CYP3A4 (de exemplu, sufentanil) (vezi pct. 4.5). Deoarece timpul de 
înjumătăţire plasmatică al alfentanilului este prelungit de 4 ori în cazul administrării concomitente cu 
voriconazol şi, într-un studiu publicat independent, utilizarea concomitentă de voriconazol şi fentanil a 
determinat o creştere a valorii medii a ASC
0-∞ 
pentru fentanil, poate fi necesară monitorizarea frecventă a 
reacţiilor adverse asociate opioizilor (incluzând o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei 
respiratorii). 
 
Opioizi cu durată lungă de acţiune (substrat CYP3A4) 
Trebuie luată în considerare reducerea dozei de oxicodonă şi a altor opioizi cu durată lungă de acţiune 
metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A4 (de exemplu hidrocodonă) în cazul administrării concomitente 
cu voriconazol. Poate fi necesară monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse asociate opioizilor (vezi pct. 
4.5). 
 
Fluconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4) 
Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală şi a fluconazolului pe cale orală a determinat 
o creştere semnificativă a C
max
 
şi ASC
τ
 
ale voriconazolului la subiecţi sănătoşi. Nu s-a stabilit dacă prin 
reducerea dozei şi/sau a frecvenţei administrării voriconazolului şi fluconazolului se poate elimina acest 
efect. Monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului este recomandată, dacă voriconazolul este 
administrat după fluconazol (vezi pct. 4.5). 
 
Lactoză 
Comprimatele filmate de VERRIA conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la 
galactoză, 
deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest 
medicament. 
 
Sodiu 

10 
 
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu 
conţine sodiu”. 
 
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 
 
Voriconazolul este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4, 
inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea 
concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească 
concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450, în special 
pentru substanţele metabolizate de către CYP3A4, deoarece voriconazolul este un inhibitor puternic al 
CYP3A4, deşi creşterea ASC este dependent de substrat (vezi tabelul de mai jos). 
 
Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate la subiecţi adulţi 
sănătoşi, de sex masculin, cărora li s-au administrat oral doze repetate de voriconazol 200 mg de două ori 
pe zi, atingându-se starea de echilibru. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe de pacienţi, 
precum şi pentru alte căi de administrare. 
 
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care 
prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi 
posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către 
izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă şi 
ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3). 
 
Tabel privind interacţiunile 
În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (administrarea o 
dată pe zi notată “QD”, administrarea de două ori pe zi notată “BID”, administrarea de trei ori pe zi notată 
“TID” şi nedeterminată, notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază 
valoarea 90% a intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) 
intervalul 80-125%. Asteriscul (*) indică interacţiune reciprocă. ASC
τ
, ASC
t 
şi ASC
0→
 
reprezintă aria de 
sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero la momentul cu măsurători 
detectabile şi, respectiv, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp de la momentul zero 
la infinit. 
 
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care necesită 
ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni nesemnificative din 
punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie terapeutică. 
 
Medicament 
[Mecanismul interacţiunii] 
Interacţiune 
Modificări ale mediei geometrice 
(%) 
Recomandări privind administrarea 
concomitentă 
Astemizol, cisapridă, pimozidă, 
chinidină, terfenadină şi 
ivabradină [substraturi CYP3A4] 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, creşterea concentraţiilor 
plasmatice ale acestor medicamente 
poate duce la prelungirea intervalului 
QTc şi, rareori, la apariţia torsadei 
vârfurilor 
 
Contraindicat (vezi pct. 4.3) 
Carbamazepină şi medicamente 
barbiturice cu durată lungă de 
acţiune (de exemplu 
fenobarbital, mefobarbital) 
[inductori potenţi ai CYP450] 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, carbamazepina şi 
medicamentele barbiturice cu durată 
lungă de acţiune pot scădea 
semnificativ concentraţiile 
plasmatice ale voriconazolului. 
Contraindicat (vezi pct. 4.3) 

11 
 
Efavirenz (inhibitor non- 
nucleozidic al 
reverstranscriptazei) [inductor 
al CYP450, inhibitor şi substrat 
al CYP3A4] 
 
Efavirenz 400 mg QD, 
administrare concomitentă cu 
voriconazol 200 mg BID* 
 
 
 
Efavirenz 300 mg QD, 
administrare concomitentă  
cu voriconazol 400 mg BID
* 
 
 
Efavirenz C
max
 
↑ 38% 
Efavirenz ASC
τ
 ↑ 44% 
Voriconazol C
max 
↓ 61%  
Voriconazol ASC
τ
 ↓ 77% 
 
 
 
 
Comparativ cu efavirenz 600 mg 
QD, 
Efavirenz C
max
 
↔ 
Efavirenz ASC
τ
 ↑ 17% 
 
Comparativ cu voriconazol 200 mg 
BID, 
Voriconazol C
max
↑ 23% 
Voriconazol ASC
τ
 ↓ 7% 
 
Administrarea concomitentă de 
voriconazol în doze standard cu efavirenz 
în doze de 400 mg QD sau mai mari este 
contraindicată (vezi pct. 4.3). 
 
 
Voriconazol poate fi administrat 
concomitent cu efavirenz dacă doza de 
întreţinere a voriconazolului este crescută 
la 400 mg BID şi doza de efavirenz este 
scăzută la 300 mg QD. Când tratamentul 
cu voriconazol este întrerupt, va fi 
reinstituit dozajul iniţial al efavirenzului 
(vezi pct. 4.2 şi 4.4). 
Alcaloizii din ergot (de exemplu 
ergotamină şi 
dihidroergotamină) 
[substraturi ale CYP3A4] 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, este posibil ca 
voriconazolul să determine creşterea 
concentraţiei plasmatice a 
alcaloizilor din ergot, putând duce la 
ergotism. 
 
Contraindicat (vezi pct. 4.3) 
 Lurasidonă 
 [substrat al CYP3A4] 
Deși nu au fost realizate studii în 
acest sens, este posibil ca 
voriconazol să determine creşterea 
semnificativă a concentraţiei 
plasmatice a lurasidonei.  
Contraindicat (vezi pct. 4.3) 
 Naloxegol  
 [substrat al CYP3A4] 
Deși nu au fost realizate studii în 
acest sens, este posibil ca 
voriconazol să determine creşterea 
semnificativă a concentraţiei 
plasmatice a naloxegol.   
Contraindicat (vezi pct. 4.3) 

12 
 
Rifabutină 
[inductor potent al CYP450] 
 
300 mg QD 
 
 
300 mg QD (administrare 
concomitentă cu voriconazol 
350 mg BID)
*
 
 
 
 
 
300 mg QD (administrare 
concomitentă cu voriconazol 400 
mg BID)
*
 
 
 
 
Voriconazol C
max
↓ 69% 
Voriconazol ASC
τ
 ↓ 78% 
 
Comparativ cu voriconazol 200 mg 
BID, 
Voriconazol C
max
↓ 4% 
Voriconazol ASC
τ
 ↓ 32% 
 
 
 
Rifabutină C
max
↑ 195% 
Rifabutină ASC
τ
 ↑ 331%  
 
Comparativ cu voriconazol 200 mg 
BID, 
Voriconazol C
max
↑ 104% 
Voriconazol ASC
τ
 ↑ 87% 
 
Administrarea concomitentă de 
voriconazol şi rifabutină trebuie evitată, cu 
excepţia situaţiilor în care beneficiile 
depăşesc riscurile. 
Doza de întreţinere a voriconazolului 
poate fi crescută la 5mg/kg BID,  
administrată intravenos BID sau de la 200 
mg la 350 mg BID administrată oral (de la 
100 mg la 200 mg BID administrată oral, 
la pacienţii cu greutatea sub 40 kg) (vezi 
pct. 4.2).  
În cazul administrării concomitente de 
rifabutină şi voriconazol, se recomandă 
monitorizarea atentă a hemogramei 
complete şi a reacțiilor adverse la 
rifabutină (de exemplu uveită). 
Rifampicină (600 mg QD) 
[inductor potent al CYP450] 
Voriconazol C
max
↓ 93% 
Voriconazol ASC
τ
 ↓ 96% 
Contraindicat (vezi pct. 4.3) 
Ritonavir (inhibitor de protează) 
[inductor potent al CYP450; 
inhibitor şi substrat al CYP3A4] 
 
Doză mare (400 mg BID) 
 
 
 
 
Doză mică (100 mg BID)
*
 
 
 
 
 
Ritonavir C
max
 și 
ASC
τ
 ↔ 
Voriconazol C
max
↓ 66% 
Voriconazol ASC
τ
 ↓ 82% 
 
Ritonavir C
max 
↓ 25% 
Ritonavir ASC
τ
 ↓13% 
Voriconazol C
max 
↓ 24% 
Voriconazol ASC
τ
 ↓ 39% 
 
 
 
Administrarea concomitentă de 
voriconazol şi doze mari de ritonavir 
(minimum 400 mg 
BID) este contraindicată (vezi pct. 4.3). 
 
Administrarea concomitentă de 
voriconazol şi doze mici de ritonavir (100 
mg BID) trebuie evitată, cu excepţia 
situaţiei în care evaluarea la pacient a 
raportului beneficiu/risc justifică 
administrarea de voriconazol. 
Sunătoare 
[inductor al CYP450; inductor 
al glicoproteinei P] 
300 mg TID (administrare 
concomitentă cu voriconazol 400 
mg doză unică) 
 
Într-un studiu publicat independent, 
Voriconazol ASC
0→
 
↓ 59% 
 
Contraindicat (vezi pct. 4.3) 

13 
 
 Tolvaptan  
 [substrat al CYP3A4]   
Deși nu au fost realizate studii în 
acest sens, este posibil ca 
voriconazol să determine creşterea 
semnificativă a concentraţiei 
plasmatice a tolvaptanului.  
Contraindicat (vezi pct. 4.3) 
Venetoclax  
[substrat CYP3A] 
Deși nu au fost realizate studii clinice 
în acest sens, este posibil ca 
voriconazolul să mărească 
semnificativ concentraţiile 
plasmatice ale venetoclax. 
Administrarea concomitentă de 
voriconazol este contraindicată la iniţiere 
şi în timpul fazei de titrare a dozei de 
venetoclax (vezi pct. 4.3). Este necesară 
reducerea dozei de venetoclax, conform 
instrucţiunilor din informaţiile despre 
prescrierea venetoclax, în timpul dozării 
zilnice stabile; se recomandă 
monitorizarea atentă a semnelor de 
toxicitate. 
Fluconazol (200 mg QD) 
[inhibitor al CYP2C9, 
CYP2C19 şi CYP3A4] 
Voriconazol C
max 
↑ 57% 
Voriconazol ASC
τ
 ↑ 79% 
Fluconazol C
max
 
ND 
Fluconazol ASC
τ
 ND 
Nu s-au stabilit doza şi/sau frecvenţa de 
administrare mai mici pentru voriconazol 
şi fluconazol, care să elimine acest efect. 
Monitorizarea reacțiilor adverse asociate 
voriconazolului este recomandată dacă 
voriconazolul este administrat după 
fluconazol. 
Fenitoină 
[substrat al CYP2C9 şi inductor 
potent al CYP450] 
300 mg QD 
 
 
 
 
 
300 mg QD (administrare 
concomitentă cu voriconazol 
400 mg BID)* 
 
 
 
Voriconazol C
max
↓ 49% 
Voriconazol ASC
 τ
 ↓ 69% 
 
 
 
Fenitoină C
max
↑ 67% 
Fenitoină ASC
 τ
 ↑ 81% 
Comparativ cu voriconazol 200 mg 
BID, 
Voriconazol C
max
↑ 34% 
Voriconazol ASC
 τ
 ↑ 39% 
Administrarea concomitentă de 
voriconazol şi fenitoină trebuie evitată, cu 
excepţia situaţiilor în care beneficiile 
depăşesc riscurile. Se 
 recomandă monitorizarea atentă a 
concentraţiilor 
plasmatice de fenitoină. 
 
Fenitoina poate fi administrată 
concomitent cu voriconazolul 
atunci când doza de întreţinere 
de voriconazol este crescută la 
5 mg/kg, administrată 
intravenos BID, sau de la 200 mg la 
400 mg, administrată oral BID 
(de la 100 mg la 200 mg, 
administrată oral BID, la pacienţii 
cu greutatea sub 40 kg) (vezi 
pct. 4.2). 
 
 
 
 
 
 

14 
 
Letermovir 
[inductor al CYP2C9 şi 
CYP2C19] 
Voriconazol C
max
 ↓ 39% 
Voriconazol ASC
0-12
 ↓ 44% 
Voriconazol C
12
 ↓ 51% 
Dacă nu poate fi evitată 
administrarea concomitentă 
de voriconazol cu letermovir, 
monitorizaţi pierderea 
eficacităţii voriconazolului. 
 Glasdegib  
 [substrat al CYP3A4]  
Cu toate că nu au fost realizate studii 
în acest sens, este de aşteptat ca 
voriconazol să mărească 
concentraţiile plasmatice ale 
glasdegib şi să crească riscul de 
prelungire a intervalului QTc.  
Dacă nu poate fi evitată utilizarea 
concomitentă, se recomandă monitorizarea 
frecventă a ECG (vezi pct. 4.4).  
Inhibitori de tirozin kinază (de 
exemplu axitinib, bosutinib, 
cabozantinib, ceritinib, 
cobimetinib, dabrafenib, 
dasatinib, nilotinib, sunitinib, 
ibrutinib, ribociclib) [substraturi 
ale CYP3A4] 
Cu toate că nu au fost realizate studii 
în acest sens, este de aşteptat ca 
voriconazol să mărească 
concentraţiile plasmatice ale 
inhibitorilor de tirozin kinază 
metabolizați de CYP3A4. 
Dacă nu poate fi evitată utilizarea 
concomitentă, se recomandă reducerea 
dozei de inhibitori de tirozin kinază (vezi 
pct. 4.4).  
Anticoagulante 
Warfarina (30 mg doză unică, 
administrată concomitent cu 
300 mg BID voriconazol) 
[substrat al CYP2C9] 
 
Alte anticoagulante 
cumarinice orale 
(de exemplu fenprocumonă, 
acenocoumarol) 
[substraturi ale CYP2C9 şi 
CYP3A4] 
 
Creşterea maximă a timpului de 
protrombină a fost de aproximativ 
2 ori. 
 
 
 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, voriconazolul poate duce 
la creşterea concentraţiei plasmatice 
a cumarinicelor şi, de aceea, poate 
determina creşterea timpului de 
protrombină. 
 
La pacienţii trataţi cu 
cumarinice concomitent cu 
voriconazol, timpul de 
protrombină trebuie 
monitorizat atent, iar dozele de 
anticoagulante trebuie ajustate 
corespunzător. 
 
Ivacaftor 
[substrat CYP3A4] 
Cu toate că nu au fost realizate studii 
în 
acest sens, este posibil ca 
voriconazolul să mărească 
semnificativ 
concentraţiile plasmatice ale 
ivacaftor, cu risc de reacţii adverse 
crescute. 
Se recomandă reducerea 
dozei de ivacaftor. 

15 
 
Benzodiazepine  
[substraturi ale CYP3A4] 
 Midazolam (0,05 mg/kg i.v. 
doză unică)  
 
Midazolam (7,5 mg oral, doză 
unică) 
 
 
 
Alte benzodiazepine (de 
exemplu triazolam, alprazolam) 
 
 
 
 
 
Într-un studiu independent, publicat, 
ASC
0-∞
 a midazolam  de 3,7 ori 
 
Într-un studiu independent, publicat, 
C
max
 a midazolam  de 3,8 ori, ASC
0-
∞
 a midazolam  de 10,3 ori. 
 
Deşi nu au fost realizate studii 
în acest sens, este posibil 
ca voriconazolul să determine 
creşterea concentraţiilor plasmatice 
ale altor benzodiazepine metabolizate 
prin intermediul CYP3A4 şi să 
determine prelungirea efectului 
sedativ. 
 
 
 
Trebuie luată în considerare 
scăderea dozelor de 
benzodiazepine. 
 

16 
 
Imunosupresoare   
[substraturi ale CYP3A4] 
Sirolimus (2 mg doză unică) 
Într-un studiu publicat independent, 
Sirolimus C
max
 ↑ 6,6 ori  
Sirolimus ASC
0-∞
 ↑ 11 ori 
Administrarea concomitentă 
de voriconazol şi sirolimus este 
contraindicată (vezi pct. 4.3). 
Everolimus  
[de asemenea substrat al 
glicoproteinei P] 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, este posibil ca 
voriconazol să mărească 
semnificativ concentraţiile 
plasmatice ale everolimus.  
 Administrarea concomitentă 
de voriconazol şi everolimus nu 
este recomandată deoarece este 
de aşteptat ca voriconazol să 
mărească semnificativ 
concentraţiile plasmatice ale 
everolimus (vezi pct. 4.4). 
Ciclosporină (la pacienţii cu 
transplant renal, în fază stabilă, 
aflaţi în tratament de 
lungă durată cu ciclosporină) 
Ciclosporină C
max
 ↑ 13% 
Ciclosporină ASC τ ↑ 70% 
La iniţierea tratamentului cu 
voriconazol la pacienţii aflaţi 
deja în tratament cu 
ciclosporină, se recomandă ca 
dozele de ciclosporină să fie 
reduse la jumătate, iar 
concentraţiile plasmatice de 
ciclosporină să fie atent 
monitorizate. Creşterea 
concentraţiilor plasmatice de 
ciclosporină a fost asociată cu 
nefrotoxicitate.  
Când se întrerupe tratamentul 
cu voriconazol, concentraţiile 
plasmatice de ciclosporină 
trebuie atent monitorizate şi 
dozele trebuie crescute după 
cum este necesar. 
 
Tacrolimus (0,1 mg/kg doză 
unică) 
Tacrolimus C
max
 ↑ 117%  
Tacrolimus ASC τ ↑ 221% 
La iniţierea tratamentului cu 
voriconazol la pacienţii deja 
aflaţi în tratament cu 
tacrolimus, se recomandă 
reducerea dozei de tacrolimus 
la o treime din doza iniţială, 
precum şi monitorizarea atentă 
a concentraţiilor plasmatice de 
tacrolimus. Creşterea 
concentraţiilor plasmatice de 
tacrolimus a fost asociată cu 
nefrotoxicitate.  
Când se întrerupe tratamentul 
cu voriconazol, concentraţiile 
plasmatice de tacrolimus 
trebuie atent monitorizate şi 
dozele trebuie crescute după 
cum este necesar. 

17 
 
Opioizi cu durată lungă de 
acţiune 
[substraturi ale CYP3A4] 
 
Oxicodonă (10 mg doză unică) 
 
Într-un studiu publicat independent, 
Oxicodonă C
max
 ↑ 1,7 ori  
Oxicodonă ASC
0-∞
 ↑ 3,6 ori 
Trebuie luată în considerare  
reducerea dozei de oxicodonă 
şi a altor opioizi cu durată 
lungă de acţiune metabolizaţi 
pe calea CYP3A4 (de exemplu 
hidrocodonă). Se recomandă 
monitorizarea frecventă a 
reacţiilor adverse asociate 
opioizilor. 

18 
 
Metadonă (32-100 mg QD) 
[substrat al CYP3A4] 
R-metadonă (metabolitul 
farmacologic activ) C
max
 ↑ 31%  
R-metadonă (metabolitul 
farmacologic activ) ASC τ ↑ 47% 
S-metadonă C
max
 ↑ 65% 
S-metadonă ASC τ ↑ 103% 
Se recomandă monitorizarea 
frecventă pentru reacţii adverse 
şi toxicitate, inclusiv pentru 
prelungirea intervalului QTc, 
asociate metadonei. Reducerea 
dozei de metadonă poate fi 
necesară. 
Medicamente antiinflamatoare 
nesteroidiene (AINS) 
[substraturi ale CYP2C9] 
 
Ibuprofen (400 mg doză unică) 
 
Diclofenac (50 mg doză unică) 
 
 
 
 
S-Ibuprofen C
max
 ↑ 20% 
S-Ibuprofen ASC
0-∞
 ↑ 100% 
Diclofenac C
max
 ↑ 114% 
Diclofenac ASC
0-∞
 ↑ 78% 
 
Este recomandată 
monitorizarea frecventă a 
evenimentelor adverse şi a 
toxicităţii legate de AINS. 
Ajustarea dozelor de AINS 
poate fi necesară. 
Omeprazol (40 mg QD)* 
[inhibitor al CYP2C19; substrat 
al CYP2C19 şi CYP3A4] 
Omeprazol C
max
 ↑ 116%  
Omeprazol ASC τ ↑ 280% 
Voriconazol C
max
 ↑ 15%  
Voriconazol ASC τ ↑ 41% 
Alţi inhibitori de pompă de protoni 
care sunt substraturi ale CYP2C19 
pot fi, de asemenea, inhibaţi de 
voriconazol, ceea ce poate duce la 
creşterea concentraţiei plasmatice a 
acestor medicamente. 
 
Nu se recomandă ajustarea 
dozelor de voriconazol. 
 
La iniţierea tratamentului cu 
voriconazol la pacienţii aflaţi 
deja în tratament cu omeprazol 
în doze de 40 mg sau mai mari, 
se recomandă reducerea la 
jumătate a dozelor de 
omeprazol. 
Contraceptive orale* 
[substrat al CYP3A4; inhibitor al 
CYP2C19] 
Noretisteronă/ethinilestradiol (1 
mg/0,035 mg QD) 
Etinilestradiol C
max
 ↑ 36% 
Etinilestradiol ASC τ ↑ 61% 
Noretisteronă C
max
 ↑ 15% 
Noretisteronă ASC τ ↑ 53% 
Voriconazol C
max
 ↑ 14%  
Voriconazol ASC τ ↑ 46% 
Suplimentar monitorizării 
reacţiilor adverse legate de 
voriconazol, este recomandată şi 
monitorizarea reacţiilor adverse 
legate de contraceptivele orale. 
Opioizi cu durată scurtă de 
acţiune 
[substraturi ale CYP3A4] 
 
Alfentanil (20 μg/kg doză unică, 
administrat concomitent cu 
naloxona) 
 
Fentanil (5 μg/kg doză unică) 
 
 
 
 
 
 
Într-un studiu publicat independent, 
Alfentanil ASC
0-∞
 ↑ 6 ori 
 
 
Într-un studiu publicat independent, 
Fentanil ASC
0-∞
 ↑ 1,34 ori 
 
 
 
 
 
Trebuie luată în considerare 
reducerea dozei de alfentanil, 
fentanil şi a altor opioizi cu 
durată scurtă de acţiune cu 
structură similară cu alfentanilul 
şi metabolizaţi de către 
citocromul CYP3A4 (de 
exemplu sufentanil). 
Se recomandă monitorizarea 
suplimentară şi frecventă a 
pacienţilor pentru apariția 
deprimării respiratorii şi alte 
reacţii adverse asociate 
opioizilor. 
 

19 
 
Statine (de exemplu lovastatină) 
[substraturi ale CYP3A4] 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, este de aşteptat ca 
voriconazolul să determine creşterea 
concentraţiei plasmatice a statinelor 
metabolizate de CYP3A4 şi poate 
duce la rabdomioliză. 
Dacă administrarea 
concomitentă de voriconazol cu 
statine metabolizate de CYP3A4 
nu poate fi evitată, trebuie luată 
în considerare scăderea dozei de 
statine. 

20 
 
Sulfonilureice (de exemplu 
tolbutamidă, glipizidă, 
gliburidă) 
[substraturi ale CYP2C9] 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, este posibil ca 
voriconazolul să determine creşterea 
concentraţiei plasmatice a 
sulfonilureicelor şi poate duce la  
hipoglicemie. 
Se recomandă monitorizarea 
atentă a glicemiei. Trebuie 
luată în considerare scăderea 
dozei 
de sulfonilureice. 
Alcaloizi din vinca (de exemplu 
vincristină şi vinblastină) 
[substraturi ale CYP3A4] 
Deşi nu au fost realizate studii în 
acest sens, este posibil ca 
voriconazolul să determine creşterea 
concentraţiilor plasmatice ale 
alcaloizilor din vinca şi apariţia de 
neurotoxicitate. 
Trebuie luată în considerare 
scăderea dozei de alcaloizi din 
vinca. 
Alţi inhibitori ai proteazei HIV 
(de exemplu saquinavir, 
amprenavir şi nelfinavir)* 
[Substaturi şi inhibitori ai 
CYP3A4] 
Nu au fost realizate studii clinice în 
acest sens. Studiile in vitro 
demonstrează că voriconazolul poate 
inhiba metabolizarea inhibitorilor 
proteazei HIV şi că metabolizarea 
voriconazolului poate fi inhibată de 
inhibitorii proteazei HIV. 
Se recomandă monitorizarea 
atentă a pacienţilor pentru a 
preveni orice fenomene de 
toxicitate medicamentoasă 
şi/sau pierderea eficacităţii şi 
ajustarea dozelor. 
Alţi inhibitori non-nucleozidici 
ai reverstranscriptazei (INNRT) 
(de exemplu delavirdină, 
nevirapină)* 
[substraturi ale CYP3A4, 
inhibitori sau inductori ai 
CYP450] 
Nu au fost realizate studii clinice în 
acest sens. Studiile in vitro 
demonstrează că metabolizarea 
voriconazolului poate fi inhibată de 
INNRT şi că voriconazolul poate 
inhiba metabolizarea INNRT. 
Rezultatele privind efectul efavirenz 
asupra voriconazol indică faptul că 
metabolizarea voriconazolului poate 
fi stimulată de INNRT. 
Se recomandă monitorizarea 
atentă a apariţiei oricăror 
fenomene de toxicitate 
medicamentoasă şi/sau lipsă a 
eficacităţii şi poate fi necesară 
ajustarea dozelor. 
Tretinoină  
[substrat al CYP3A4]  
Cu toate că nu au fost realizate studii 
în acest sens, voriconazol poate duce 
la creşterea concentraţiilor 
plasmatice ale tretinoinei şi la 
creşterea riscului de reacţii adverse 
(pseudotumor cerebri, 
hipercalcemie). 
Se recomandă ajustarea dozei 
de tretinoină în timpul 
tratamentului cu voriconazol şi 
după întreruperea acestuia. 
Cimetidină (400 mg BID) 
[inhibitor nespecific al CYP450, 
care creşte pH-ul gastric] 
Voriconazol C
max
 ↑ 18% 
Voriconazol ASC τ ↑ 23% 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 
Digoxină (0,25 mg QD) 
[substrat pentru glicoproteina P] 
Digoxină C
max
 ↔  
Digoxină ASCτ ↔ 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 
Indinavir (800 mg TID) 
[inhibitor şi substrat al 
CYP3A4] 
Indinavir C
max
 ↔ 
Indinavir ASCτ ↔  
Voriconazol C
max
 ↔ 
Voriconazol ASCτ ↔ 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 

21 
 
Antibiotice macrolide 
 
Eritromicină (1 g BID) 
[inhibitor al CYP3A4] 
 
Azitromicină (500 mg QD) 
 
 
Voriconazol C
max
 şi ASCτ ↔ 
Voriconazol C
max
 şi ASCτ ↔  
Nu se cunoaşte efectul 
voriconazolului asupra eritromicinei 
sau azitromicinei. 
 
 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 
Acid micofenolic (1 g doză 
unică) 
[substrat al UDP-glucuronil 
transferazei] 
Acid micofenolic C
max
 ↔  
Acid micofenolic ASCt ↔ 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 
 
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea 
 
Sarcină 
Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide. 
 
Studiile la animale de laborator au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). 
Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. 
 
Voriconazolul nu trebuie administrat în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte în 
mod cert riscul potenţial pentru făt. 
 
Femei aflate la vârsta fertilă 
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace în timpul 
tratamentului. 
 
Alăptare 
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu voriconazol, 
alăptarea trebuie întreruptă. 
 
Fertilitatea 
Corticosteroizi 
Prednisolon (60 mg doză unică) 
[substrat al CYP3A4] 
 
Prednisolon C
max
 ↑ 11%  
Prednisolon ASC
0-∞
 ↑ 34% 
Nu este necesară ajustarea 
dozelor.  
Pacienţii care se află în 
tratament de lungă durată cu 
voriconazol şi corticosteroizi 
(inclusiv corticosteroizi 
inhalatori, de exemplu 
budesonid şi corticosteroizi 
intranazali) trebuie să fie 
monitorizaţi atent pentru 
disfuncţie 
corticosuprarenaliană, atât în 
timpul tratamentului, cât şi 
atunci când voriconazolul 
este întrerupt (vezi pct. 4.4). 
Ranitidină (150 mg BID) 
[creşte pH-ul gastric] 
Voriconazol C
max
 şi ASCτ ↔ Nu este necesară ajustarea 
dozelor. 

22 
 
Într-un studiu efectuat la animale, nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele 
(vezi pct. 5.3). 
 
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 
 
Voriconazolul are o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 
Poate determina tulburări tranzitorii şi reversibile ale vederii, incluzând vedere înceţoşată, creşterea sau 
diminuarea percepţiei vizuale şi/sau fotofobie. 
În cazul apariţiei acestor manifestări, pacienţii trebuie să evite activităţile care implică un risc potenţial, 
cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 
 
4.8 Reacţii adverse 
 
Rezumatul profilului de siguranţă 
Profilul de siguranţă al voriconazolului la adulți rezultă dintr-o bază de date de siguranţă ce cuprinde peste 
2000 de subiecţi (inclusiv 1655 de pacienţi înrolaţi în studii terapeutice) şi încă 270 de adulți în studii de 
profilaxie. Aceştia reprezintă o populaţie heterogenă, care include pacienţi cu afecţiuni hematologice 
maligne, infecţii cu HIV asociate cu candidoze esofagiene şi infecţii fungice refractare, pacienţi fără 
neutropenie cu candidemie sau aspergiloză şi voluntari sănătoşi. 
 
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost tulburări de vedere, febră, erupţii cutanate tranzitorii, 
vărsături, greaţă, diaree, cefalee, edeme periferice, valori anormale ale testelor funcționale hepatice, 
insuficienţă respiratorie şi dureri abdominale. 
 
Severitatea reacţiilor adverse a fost, în general, uşoară până la moderată. Atunci când datele de siguranță 
au fost analizate în funcţie de vârstă, rasă sau sex, nu au fost observate diferențe semnificative clinic. 
 
Lista tabelară a reacţiilor adverse 
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, sunt prezentate toate reacţiile 
adverse de cauzalitate şi categoriile de frecvenţă ale acestora la 1873 adulţi din cadrul studiilor 
terapeutice (1603) şi de profilaxie (270) cumulate, clasificate pe aparate, sisteme şi organe. 
Categoriile de frecvenţă sunt exprimate astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai 
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă 
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 
 
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a 
gravităţii. 
 
Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol: 
 
Clasificarea pe 
aparate, 
sisteme și 
organe 
Foarte 
frecvente 
≥ 1/10 
Frecvente 
≥ 1/100 şi < 
1/10 
Mai puțin frecvente 
≥ 1/1000 şi < 1/100 
Rare 
≥ 1/10000 şi < 
1/1000 
Cu 
frecvență 
necunoscut 
ă (care nu 
poate fi 
estimată 
din datele 
disponibile) 
Infecţii şi infestări  sinuzită colită 
pseudomembranoasă 
  

23 
 
Tumori 
benigne, 
maligne şi 
nespecificate 
(incluzând 
chisturi şi 
polipi) 
    carcinom 
cu 
celule 
scuamoase* 
 (inclusiv 
CSS cu 
CSS cutanat  
In 
in situ sau  
boala Bowen) 
Tulburări 
hematologice 
şi limfatice 
 
agranulocitoză
1
, 
pancitopenie, 
trombocitopenie
2
,
 
leucopenie, 
anemie 
supresie medulară, 
limfadenopatie, 
eozinofilie 
coagulare 
intravasculară 
diseminată 
 
Tulburări ale 
sistemului 
imunitar 
  hipersensibilitate reacții 
anafilactoide 
 
Tulburări 
endocrine 
  insuficienţă 
corticosuprarenaliană 
, hipotiroidie 
hipertiroidie  
Tulburări 
metabolice şi de 
nutriţie 
edem periferic hipoglicemie, 
hipokaliemie, 
hiponatremie 
   
Tulburări 
psihice 
 depresie, 
halucinaţii, 
anxietate, 
insomnie, 
agitaţie, 
confuzie 
   
Tulburări ale 
sistemului nervos 
cefalee convulsii, 
sincopă, tremor, 
hipertonie
3
, 
parestezie, 
somnolenţă, 
ameţeli 
edem cerebral, 
encefalopatie
4
,  
tulburări 
extrapiramidale
5
, 
neuropatie periferică, 
ataxie, hipoestezie, 
disgeuzie 
encefalopatie 
hepatică, 
sindrom 
Guillain- Barre, 
nistagmus 
 
Tulburări oculare tulburări de 
vedere
6
 
hemoragie 
retiniană 
afectare a nervului 
optic
7
, edem papilar
8
, 
crize oculogire, 
diplopie, sclerită, 
blefarită 
atrofie optică, 
opacifiere 
corneană 
 
Tulburări acustice 
şi vestibulare 
  hipoacuzie, vertij, 
tinitus 
  

24 
 
Tulburări cardiace  aritmie 
supraventriculară, 
tahicardie, 
bradicardie 
fibrilaţie ventriculară, 
extrasistole 
ventriculare, tahicardie 
ventriculară, prelungire 
a intervalului QT pe 
electrocardiogramă, 
tahicardie 
supraventriculară 
torsada 
vârfurilor, bloc 
atrioventricular 
complet, bloc de 
ramură, ritm 
nodal 
 
Tulburări 
vasculare 
 hipotensiune 
arterială, flebită 
tromboflebită, 
limfangită 
  
Tulburări 
respiratorii, 
toracice şi 
mediastinale 
insuficienţă 
respiratorie
9
 
sindrom de detresă 
respiratorie acută, 
edem pulmonar 
   
Tulburări 
gastrointestinal e 
diaree, 
vărsături, 
durere 
abdominală, 
greaţă 
cheilită, dispepsie, 
constipaţie, 
gingivită 
peritonită, pancreatită, 
edem lingual, 
duodenită, 
gastroenterită, glosită 
  
Tulburări 
hepatobiliare 
Valori 
anormale ale 
testelor 
funcţiei 
hepatice 
icter,  
icter colestatic, 
hepatită
10
 
insuficienţă hepatică, 
hepatomegalie, 
colecistită, colelitiază 
  
Afecţiuni cutanate 
şi ale ţesutului 
subcutanat 
erupţie 
cutanată 
tranzitorie 
dermatită 
exfoliativă, 
alopecie, erupţii 
maculo-papulare, 
prurit, eritem 
sindrom Stevens- 
Johnson
8
, 
fototoxicitate, purpură, 
urticarie, dermatită 
alergică, erupţii 
papulare, erupţii 
maculare, eczemă 
necroliză 
epidermică 
toxică
8
, reacții la 
medicament cu 
eozinofilie și 
simptome 
sistemice 
(DRESS)
8
, 
angioedem, 
keratoză 
actinică*, 
pseudoporfirie, 
eritem polimorf, 
psoriazis,  
erupţie 
medicamentoasă 
lupus 
eritematos 
cutanat*, 
efelide*, 
lentigo* 
Tulburări 
musculoscheleti 
ce şi ale ţesutului 
conjunctiv 
 Dureri de spate artrită  periostită* 
Tulburări renale şi 
ale căilor urinare 
 insuficienţă renală 
acută, hematurie 
necroză tubulară renală, 
proteinurie, nefrită 
  

25 
 
Tulburări 
generale şi la 
nivelul locului de 
administrare 
febră dureri toracice, 
edem facial
11
, 
astenie, frisoane 
reacţie la nivelul 
locului de administrare, 
sindrom pseudogripal 
  
Investigaţii 
diagnostice 
 hipercreatinine 
mie 
hiperuremie, 
hipercolesterolemie 
  
 
*RA identificate după punerea pe piaţă 
1
 
Include neutropenie febrilă şi neutropenie.  
2
 
Include purpură trombocitopenică imună.  
3
 
Include rigiditate nucală şi tetanie. 
4
 
Include encefalopatie hipoxic-ischemică şi encefalopatie metabolică. 
5
 
Include acatizie şi parkinsonism. 
6
 
Vezi paragraful „Tulburări de vedere” de la pct. 4.8. 
7
 
Nevrita optică prelungită a fost raportată după punerea pe piaţă. Vezi pct. 4.4. 
8
 
Vezi pct. 4.4. 
9
 
Include dispnee şi dispnee la efort. 
10
 
Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi 
hepatotoxicitate. 
11
 
Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal. 
 
Descrierea reacţiilor adverse selectate 
Tulburări de vedere 
În cadrul studiilor clinice, tulburările de vedere (incluzând vedere înceţoşată, fotofobie, cloropsie, 
cromatopsie, daltonism, cianopsie, tulburare oculară, vedere cu halouri, hemeralopie nocturnă, oscilopsie, 
fotopsie, scotom scintilant, reducerea acuităţii vizuale, strălucire vizuală, defect de câmp vizual, corpuri 
flotante în vitros şi xantopsie) legate de tratamentul cu voriconazol au fost foarte frecvente. Aceste 
tulburări de vedere au fost tranzitorii şi complet reversibile, majoritatea cu remisie spontană în 60 de 
minute, pe termen lung nefiind observate efecte oculare clinic semnificative. Au existat dovezi privind 
atenuarea acestora pe măsura administrării repetate de voriconazol. Tulburările de vedere au fost în 
general uşoare, rareori au impus întreruperea tratamentului şi nu au fost asociate cu sechele pe termen 
lung. Tulburările de vedere pot fi asociate cu concentraţii plasmatice crescute şi/sau doze mari. 
 
Mecanismul de acţiune nu este cunoscut, desi se presupune că acţiunea este, cel mai probabil, localizată la 
nivelul retinei. Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, care a investigat impactul voriconazolului 
asupra funcţiilor retiniene, voriconazolul a determinat diminuarea amplitudinii undelor 
electroretinogramei (ERG). ERG măsoară curenţii electrici de la nivelul retinei. Modificările ERG nu au 
evoluat după 29 de zile de tratament şi au fost total reversibile după întreruperea tratamentului cu 
voriconazol. 
După punerea pe piaţă au fost raportate reacții adverse oculare prelungite (vezi pct. 4.4). 
 
Reacţii dermatologice 
Reacţiile dermatologice la pacienţii trataţi cu voriconazol în cadrul studiilor clinice au fost frecvente, dar 
pacienţii respectivi aveau afecţiuni preexistente grave şi li s-au administrat concomitent multe 
medicamente. Majoritatea erupţiilor cutanate au fost de intensitate uşoară sau moderată. În cursul 
tratamentului cu voriconazol, pacienţii au dezvoltat reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv 
sindrom Stevens-Johnson (SSJ) (mai puțin frecvent), necroliză epidermică toxică (NET) (rară), reacții la 
medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) (rare) şi eritem polimorf (rar) (vezi pct. 4.4). 

26 
 
 
Dacă la un pacient apare erupţie cutanată tranzitorie, acesta trebuie atent monitorizaţi, iar dacă leziunile 
evoluează, tratamentul cu voriconazol trebuie întrerupt. În special în cursul tratamentului de lungă durată, 
au fost raportate reacţii de fotosensibilitate, cum sunt efelidele, lentigo și keratoza actinică (vezi pct. 4.4). 
 
Au fost raportate cazuri de carcinom cu celule scuamoase (inclusiv CSS cutanat in situ sau boala Bowen)  
la pacienţii trataţi cu voriconazol timp îndelungat; mecanismul nu a fost stabilit (vezi pct. 4.4). 
 
Teste ale funcţiei hepatice 
Incidenţa generală a creşterilor valorilor serice ale transaminazelor >3 x LSN (fără a cuprinde în mod 
necesar un eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) 
dintre 
adulţi şi de 25,8% (73/283) dintre subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol, 
pentru utilizarea combinată, în scop terapeutic şi de profilaxie. Modificarea valorilor testelor funcţionale 
hepatice poate fi asociată concentraţiilor plasmatice crescute şi/sau dozelor mari. Majoritatea valorilor 
anormale ale testelor funcţiei hepatice au revenit la valori normale fie în cursul tratamentului cu 
voriconazol fără modificarea dozelor, fie după ajustarea dozelor, inclusiv întreruperea tratamentului. 
 
Rar, voriconazolul a fost asociat cu cazuri de hepatotoxicitate gravă la pacienţi cu alte afecţiuni 
preexistente grave. Acestea includ cazuri de icter şi cazuri rare de hepatită şi insuficienţă hepatică care au 
dus la deces (vezi pct. 4.4). 
 
Profilaxie 
Într-un studiu deschis, comparativ, multicentric, care a comparat tratamentele cu voriconazol şi 
itraconazol ca profilaxie primară la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem 
hematopoietice (TCSH), fără IFI anterior dovedite sau probabile, la 39,3% dintre subiecţi, a fost raportată 
întreruperea definitivă a administrării voriconazolului din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 39,6% 
dintre subiecţii din grupul de tratament cu itraconazol. Reacţiile adverse hepatice cauzate de tratament au 
determinat întreruperea definitivă a administrării medicamentelor de studiu în cazul a 50 (21,4%) dintre 
subiecţii trataţi cu voriconazol şi în cazul a 18 (7,1%) dintre subiecţii trataţi cu itraconazol. 
 
Copii şi adolescenţi 
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 
< 12 ani (169) şi între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic 
(183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice. Siguranţa voriconazolului a fost, de asemenea, 
investigată suplimentar, la 158 pacienţi copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, în 
cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (tratament de ultimă 
intenție). În ansamblu, profilul de siguranţă a voriconazolului la copii şi adolescenţi a fost 
similar celui observat la adulţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice s-a observat o tendinţă spre 
o incidenţă mai mare a creşterilor valorilor serice ale enzimelor hepatice raportate ca evenimente adverse 
la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (14,2% cazuri de creştere a valorilor serice ale 
transaminazelor la copii şi adolescenţi, comparativ cu 5,3% la adulţi). Datele obţinute după punerea pe 
piaţă sugerează că poate fi 
incidență mai mare a reacţiilor cutanate (în special eritem) la copii, comparativ cu adulţii. La 22 de 
pacienţi cu vârsta sub 2 ani, cărora li s-a administrat voriconazol în cadrul unor programe de 
continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (tratament de ultimă intenție) au fost 
raportate următoarele reacţii adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): 
reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creştere a 
valorilor serice ale enzimelor hepatice (1), erupţii cutanate tranzitorii (1) şi edem papilar (1). În perioada 
de supraveghere după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită la copii. 
 
Raportarea reacţiilor adverse suspectate 
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru 

27 
 
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul 
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la  
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România 
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 
Bucureşti 011478- RO  
e-mail: adr@anm.ro 
Website: www.anm.ro 
 
4.9 Supradozaj 
 
În cadrul studiilor clinice au fost înregistrate 3 cazuri de supradozaj accidental. Toate au fost înregistrate la 
copii, cărora li s-a administrat o doză de voriconazol de până la 5 ori mai mare decât doza cu administrare 
intravenoasă recomandată. A fost raportat o singură reacţie adversă de fotofobie cu durata de 10 minute. 
 
Nu se cunoaşte niciun antidot pentru voriconazol. 
 
Voriconazolul este hemodializabil, cu un clearance de 121 ml/min. În cazul supradozajului, hemodializa 
poate fi eficientă pentru eliminarea voriconazolului din organism. 
 
 
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 
 
5.1 Proprietăţi farmacodinamice 
 
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic – derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC03.  
 
Mecanism de acţiune 
Voriconazol este un medicament antifungic cu structură triazolică. Modul său principal de acţiune este 
reprezentat de inhibarea demetilării 14 alfa-lanosterolului, mediată de citocromul P450 din fungi, o etapă 
esenţială în biosinteza ergosterolului fungic. Acumularea de 14 alfa-metil-steroli se corelează cu pierderea 
ulterioară de ergosterol în membrana celulei fungice şi poate fi responsabilă pentru activitatea antifungică 
a voriconazolului. S-a dovedit că voriconazolul prezintă selectivitate mai mare pentru enzimele 
citocromului P450 din fungi, decât pentru diversele sisteme enzimatice ale citocromului P450 de la 
mamifere. 
 
Relația farmacocinetică/farmacodinamie 
În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime determinate la fiecare 
subiect în parte a fost de 2425 ng/ml (interval intercuartil 1193-4380 ng/ml), respectiv 3742 ng/ml 
(interval intercuartil 2027-6302 ng/ml). În studiile terapeutice nu s-a relevat posibilitatea unei asocieri 
pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului şi această 
relaţie nu a fost cercetată în studiile de profilaxie. 
 
Analizele de farmacocinetică-farmacodinamie în cadrul studiilor clinice au identificat asocieri pozitive 
între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările funcţiei hepatice şi cele de 
vedere, pe de altă parte. În studiile de profilaxie nu a fost cercetată ajustarea dozei. 
 
Eficacitate şi siguranţă clinică 
In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra 
speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de 
C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus. 
Suplimentar, voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra microorganismelor patogene 
fungice emergente, precum Scedosporium sau Fusarium, care au sensibilitate limitată la medicamentele 
antifungice existente. 

28 
 
 
Eficacitatea clinică, definită ca răspuns parţial sau complet, a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., 
incluzând A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., incluzând C. albicans, 
C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis și C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C. 
inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans şi Fusarium 
spp. 
 
Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria 
spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, 
Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, 
Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P. 
marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu 
T. beigelii. 
 
Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria 
spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. şi Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind 
inhibate de voriconazol în concentraţii care au variat între 0,05 și 2 μg/ml. 
 
Faţă de următoarele microorganisme patogene a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie 
clinică necunoscută: Curvularia spp. şi Sporothrix spp. 
 
Valori prag 
Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuate culturi fungice şi alte analize de laborator relevante 
(serologice, histopatologice) pentru izolarea şi identificarea microorganismelor implicate. Tratamentul 
trebuie iniţiat înaintea obţinerii rezultatelor culturilor sau ale altor analize de laborator; totuşi, imediat ce 
aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfecţios trebuie adaptat corespunzător. 
 
Speciile care determină cel mai frecvent infecţii la om includ C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. 
glabrata şi C. krusei, toate manifestând concentraţii minime inhibitorii (CMI) mai mici de 1 mg/l pentru 
voriconazol. 
 
Totuşi, activitatea in vitro a voriconazolului împotriva speciilor Candida nu este uniformă. În mod 
specific, pentru C. glabrata, CMI ale voriconazolului pentru tulpinile izolate rezistente la fluconazol sunt 
proporţional mai mari decât pentru izolatele sensibile la fluconazol. Din această cauză, trebuie făcute toate 
eforturile pentru identificarea Candida la nivel de specie. Dacă testarea susceptibilităţii 
antifungice este disponibilă, rezultatele CMI pot fi interpretate utilizând criteriul valorii prag a CMI, 
stabilit de către Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST). 
 
Valorile prag EUCAST 
 
Speciile de Candida și Aspergillus Valoarea prag a Concentrației Minime 
Inhibitoare (CMI) (mg/l) 
≤ S (Sensibilă) 
(Sensibilă) (Sensibilă) 
(((S(S(((Sensibilă) 
> R (Rezistentă) 
Candida albicans
1
 0,06 0,25 
Candida dubliniensis
1
 0.06 0.25 
Candida glabrata Date insuficiente (DI) DI 
Candida krusei DI DI 
Candida parapsilosis
1
 0.125 0.25 
Candida tropicalis
1
 0,125 0,125 

29 
 
Candida guilliermondii
2
 DI DI 
Valori prag pentru alte specii de Candida
3
 DI DI 
 
 
Aspergillus fumigatus
4
 1 1 
Aspergillus nidulans
4
 1 1 
Aspergillus flavus DI
5
 DI
5
 
Aspergillus niger DI
5
 DI
5
 
Aspergillus terreus DI
5
 DI
5
 
Valori prag pentru alte specii 
6
 DI DI 
1 
Tulpinile care prezintă CMI mai mari decât valoarea
 
prag de Sensibilitate /Intermediar 
(S/I) sunt rare sau nu au fost încă raportate. Testele de identificare şi
 
sensibilitate 
antifungică, în oricare dintre aceste cazuri, trebuie repetate, iar dacă rezultatul este 
confirmat, tulpina izolată se trimite la un laborator
 
de referinţă. Până când nu există dovezi cu privire la răspunsul clinic pentru tulpinile 
izolate 
confirmate cu CMI peste valoarea prag curentă de rezistenţă, acestea trebuie raportate ca 
rezistente. A fost obţinut un răspuns clinic de 76% în infecţii provocate de speciile 
enumerate mai jos, atunci 
când valorile CMI au fost mai joase sau egale cu limita epidemiologică. Prin urmare, 
populaţiile de 
tip sălbatic de C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis și C. tropicalis sunt 
considerate
 
sensibile.
 
2 
Valorile limită epidemiologice (ECOFF) pentru aceste specii sunt în general mai mari 
decât pentru C. albicans. 
3 
Valorile prag pentru alte specii au fost stabilite în principal pe baza datelor de FC/FD şi 
sunt independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice de Candida. Acestea sunt 
utilizate numai pentru microorganisme care nu au valori prag specifice. 
4 
Zona de incertitudine tehnică (ATU) este 2. Raportaţi ca R cu următorul comentariu: „În 
unele 
situaţii clinice (unele forme de infecţii
 
neinvazive), voriconazolul poate fi utilizat cu 
condiţia
 
asigurării unei expuneri suficiente”. 
5 
Valorile ECOFF pentru aceste specii sunt în general cu o diluţie de două ori mai mare 
decât pentru A. fumigatus. 
6 
Nu au fost stabilite valorile prag pentru alte specii. 
 
Experienţa clinică 
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial. 
 
Infecţiile cu Aspergillus – eficacitatea faţă de aspergiloză la pacienţii cu prognostic nefavorabil  
In vitro, voriconazolul are acţiune fungicidă faţă de Aspergillus spp. Eficacitatea şi beneficiul privind 
supravieţuirea în cazul tratamentului cu voriconazol, comparativ cu terapia convenţională cu amfotericină 
B, utilizate în tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într-un studiu deschis, 
randomizat, multicentric, care a inclus 277 pacienţi imunocompromişi, trataţi timp de 12 săptămâni. 
Voriconazolul a fost administrat pe cale intravenoasă, în doză de încărcare de 6 mg/kg, la interval de 12 
ore în primele 24 de ore, urmat de o doză de întreţinere de 4 mg/kg, administrată la interval de 12 ore, 

30 
 
timp de cel puţin 7 zile. Tratamentul a putut fi apoi schimbat cu forme farmaceutice cu administrare orală, 
în doză de 200 mg, la interval de 12 ore. Durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale 
intravenoasă a fost de 10 zile (limite cuprinse între 2 şi 85 zile). După tratamentul cu voriconazol 
administrat pe cale intravenoasă, durata medie a tratamentului cu voriconazol administrat pe cale orală a 
fost de 76 de zile (limite cuprinse între 2 şi 232 de zile). 
 
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, 
anomaliilor radiografice/bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu 
voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie. Rata de supravieţuire de 84 
zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare faţă de comparator, iar în cazul timpului 
până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului ca urmare a toxicităţii medicamentoase s-a 
înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului. 
 
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc 
crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala grefă contra gazdă şi, în particular, infecţiile 
cerebrale (de regulă, asociate cu o mortalitate de aproape 100%). 
 
Studiile au inclus aspergiloza cerebrală, sinusală, pulmonară şi diseminată la pacienţi cu transplant 
medular şi de organe solide, afecţiuni hematologice maligne, cancer şi SIDA. 
 
Candidemia la pacienţi fără neutropenie 
Într-un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea tratamentului cu voriconazol, comparativ cu 
o schemă terapeutică cu amfotericină B, urmată de administrarea de fluconazol în tratamentul primar al 
candidemiei. În studiu au fost incluşi 370 pacienţi fără neutropenie (cu vârsta peste 12 ani),cu candidemie 
confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol. Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi cinci 
din grupul tratat cu amfotericină B, urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul 
ţesuturilor profunde. Pacienţii cu insuficienţă renală au fost excluşi din studiu. Durata medie a 
tratamentului a fost de 15 zile, la ambele grupuri. În analiza primară, succesul răspunsului terapeutic, 
conform unui comitet de evaluare a datelor (CED), care nu a fost informat cu privire la medicamentele 
investigate, a fost definit ca rezoluţia/ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu 
eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea 
tratamentului. Cazurile neevaluate la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului au fost considerate 
eşecuri terapeutice. În această analiză, succesul răspunsului terapeutic a fost observat la 41% din pacienţii 
ambelor grupuri. 
 
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus (CED), la diferite momente faţă 
de terminarea tratamentului cu voriconazol (la terminarea tratamentului (TT) sau la 2, 6 sau 12 săptămâni 
de la terminarea acestuia) şi schema de tratament cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol au avut 
rate de succes al răspunsului terapeutic de 65% şi, respectiv, 71%. 
 
Evaluarea investigatorului privind succesul terapeutic la fiecare din aceste intervale de timp este 
prezentată în următorul tabel: 
 
Momentul Voriconazol  
(N = 248) 
Amfotericină B → 
fluconazol (N = 122) 
La terminarea tratamentului 178 (72%) 88 (72%) 
La 2 săptămâni de la 
terminarea tratamentului 
125 (50%) 62 (51%) 
La 6 săptămâni de la 
terminarea tratamentului 
104 (42%) 55 (45%) 

31 
 
La 12 săptămâni de la 
terminarea tratamentului 
104 (42%) 51 (42%) 
 
Infecţii grave refractare cu Candida 
 
Studiul a inclus 55 pacienţi cu infecţii grave refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză 
sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, 
nu au dat rezultate. Succesul răspunsului terapeutic a fost constatat la 24 de pacienţi (15 cu răspuns 
complet, 9 cu răspuns parţial). În cazul speciilor Candida non-albicans rezistente la fluconazol, rezultate 
pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/8 (5 
răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial). Datele de eficacitate clinică sunt susţinute de un număr limitat 
de date privind sensibilitatea. 
 
Infecţii cu Scedosporium şi Fusarium 
Voriconazolul este eficace faţă de următorii fungi patogeni rari: 
 
Scedosporium spp.: s-au înregistrat răspunsuri pozitive la terapia cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi 
infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi 
cu S. prolificans (ambele răspunsuri parţiale). În plus, a fost înregistrat un răspuns pozitiv la 1 din 3 
pacienţi infectaţi cu mai multe microorganisme, inclusiv Scedosporium spp. 
 
Fusarium spp.: 7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu 
voriconazol. Din aceşti 7 pacienţi, 3 au prezentat infecţii oftalmice, 1 infecţie sinusală şi 3 infecţii 
diseminate. Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 dintre 
aceştia au fost trataţi cu succes. 
 
Majoritatea pacienţilor trataţi cu voriconazol pentru infecţiile rare menţionate mai sus au prezentat 
intoleranţă sau au avut infecţii refractare la terapia antifungică anterioară. 
 
Profilaxia primară a infecţiilor fungice invazive – Eficacitate la pacienţii cu TCSH fără IFI anterior 
dovedite sau probabile 
Voriconazol a fost comparat cu itraconazol ca profilaxie primară într-un studiu deschis, comparativ, 
multicentric, efectuat la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu transplant alogen de celule stem hematopoietice, 
fără IFI anterior dovedite sau probabile. Succesul tratamentului a fost definit prin capacitatea de a 
continua tratamentul profilactic cu medicamentul de studiu timp de 100 de zile după TCSH (fără 
întreruperi > 14 zile) şi supravieţuirea fără IFI dovedite sau probabile timp de 180 de zile după TCSH. 
Grupul modificat cu intenţie de tratament (MIDT) a inclus 465 pacienţi cu TCSH alogen, 45% dintre 
pacienţi având LMA. Dintre toţi pacienţii, la 58% s-au aplicat scheme terapeutice de condiţionare 
mieloablative. Profilaxia cu medicamentul de studiu a fost iniţiată imediat după TCSH: 224 pacienţi au 
utilizat voriconazol şi 241 pacienţi au utilizat itraconazol. Durata medie a profilaxiei cu medicamentul de 
studiu a fost de 96 de zile pentru voriconazol şi de 68 de zile pentru itraconazol în grupul MIDT. 
 
Ratele de succes şi alte criterii secundare de evaluare sunt prezentate în tabelul de mai jos: 
 
Criteriile finale ale studiului Voriconazol 
N=224 
Itraconazol 
N=241 
Diferenţe în procente şi 
intervalul de încredere 
(IÎ) 95% 
Valoare p 
Succes în ziua 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002** 
Succes în ziua 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006** 

32 
 
Finalizarea a cel puţin 100 de 
zile 
de tratament profilactic cu 
medicamentul de studiu 
120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015 
Supravieţuire până în ziua 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107 
Dezvoltarea IFI dovedite sau 
probabile până în ziua 180 
3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390 
Dezvoltarea IFI dovedite sau 
probabile până în ziua 100 
2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589 
Dezvoltarea IFI dovedite sau 
probabile în timpul 
administrării 
medicamentului de studiu 
 
0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813 
*Criteriul final principal al studiului 
** Diferenţa în procente, IÎ 95% şi valoarea p obţinute după ajustare pentru randomizare 
 
În tabelul de mai jos sunt prezentate frecvenţa IFI recurente până în ziua 180 şi criteriul final principal al 
acestui studiu, reprezentat de succesul tratamentului în ziua 180, în cazul pacienţilor cu LMA, respectiv 
scheme terapeutice de condiţionare mieloablative: 
LMA 
 
Criteriile finale ale 
studiului 
Voriconazol 
(N=98) 
Itraconazol 
(N=109) 
Diferenţe în procente şi 
intervalul de încredere (IÎ) 95% 
IFI recurente  – ziua 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) ** 
Succes în ziua 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)*** 
*   Criteriul final principal al studiului 
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea 
***Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare 
 
Scheme terapeutice de condiţionare mieloablative 
 
Criteriile finale ale 
studiului 
Voriconazol 
(N=125) 
Itraconazol 
(N=143) 
Diferenţe în procente şi 
intervalul de încredere (IÎ) 95% 
IFI recurente – ziua 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) ** 
Succes în ziua 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)*** 
*   Criteriul final principal al studiului 
** Prin utilizarea unei marje de 5% se demonstrează non-inferioritatea 
*** Diferenţa în procente, IÎ 95% obţinut după ajustarea pentru randomizare 
 
Profilaxia secundară a IFI – Eficacitate la pacienţii cu TCSH cu IFI anterior dovedite sau probabile 
Voriconazol a fost investigat ca profilaxie secundară într-un studiu deschis, necomparativ, multicentric, 
efectuat la pacienţii adulţi la care s-a efectuat transplant alogen de celule stem hematopoietice, cu IFI 
anterior dovedite sau probabile. Criteriul final principal al studiului a fost stabilirea frecvenţei de apariţie a 
IFI dovedite sau probabile în decursul primului an după TCSH. Grupul MIDT a inclus 40 de pacienţi cu 
IFI anterioare, inclusiv 31 cu aspergiloză, 5 cu candidoză şi 4 cu alte IFI. Durata medie a administrării 

33 
 
profilactice a medicamentului de studiu a fost de 95,5 zile în grupul MIDT. 
 
IFI dovedite sau probabile au apărut la 7,5% (3/40) dintre pacienţi în decursul primului an după 
TCSH, dintre care o candidemie, o scedosporioză (ambele recurenţe ale unor IFI anterioare) şi o 
zigomicoză. Rata de supravieţuire în ziua 180 a fost de 80,0% (32/40) şi la 1 an de 70,0% (28/40). 
 
Durata tratamentului 
În cadrul studiilor clinice, 705 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 164 
pacienţi utilizând voriconazol timp de peste 6 luni. 
 
Copii şi adolescenţi 
53 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi <18 ani au fost trataţi cu voriconazol în 
două studii clinice prospective, în regim deschis, necomparative, multicentrice. Un studiu a înrolat 
31 pacienţi cu aspergiloză invazivă (AI) posibilă, dovedită sau probabilă, dintre care 14 pacienţi 
prezentau AI dovedită sau probabilă şi au fost incluşi în analizele de eficacitate ale IDTM. Al doilea 
studiu a înrolat 22 pacienţi cu candidoză invazivă, incluzând candidemie (CIC) şi candidoză esofagiană 
(CE), care au necesitat terapie primară sau de salvare, dintre care 17 au fost incluşi în analizele de 
eficacitate IDTM. La pacienţii cu AI, ratele generale de răspuns global la 6 săptămâni au fost de 
64,3% (9/14), rata de răspuns global a fost de 40% (2/5) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 
<12 ani şi de 77,8% (7/9) pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani. La pacienţii cu CIC, 
rata de răspuns global la finalul tratamentului a fost de 85,7% (6/7), iar la pacienţii cu CE, rata de 
răspuns global la finalul tratamentului a fost de 70% (7/10). Rata generală de răspuns (pentru CIC şi 
CE coroborate) a fost de 88,9% (8/9) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <12 ani, respectiv de 
62,5% (5/8) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi <18 ani.  
 
Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QTc 
Un studiu clinic placebo-controlat, randomizat, cu administrare în doză unică, încrucişat, a fost efectuat 
prin administrarea orală a trei doze de voriconazol şi ketoconazol la voluntari sănătoşi pentru evaluarea 
efectului asupra intervalului QTc. Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, 
ajustate în funcţie de placebo, după utilizarea dozelor de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au 
fost de 5,1, 4,8 şi 8,2 msec, respectiv 7 msec - corespunzător administrării dozei de ketoconazol de 
800 mg. Niciun subiect din niciun grup nu a prezentat o creştere a QTc ≥60 msec faţă de valoarea de la 
momentul iniţial. La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrat un interval peste valoarea prag potenţial 
semnificativă clinic de 500 msec. 
 
5.2 Proprietăţi farmacocinetice 
 
Caracteristici farmacocinetice generale 
Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la 
pacienţi. În cursul administrării orale a dozelor de 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, 
la pacienţi cu risc de aspergiloză (în special pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), 
caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi 
farmacocineticii non-liniare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele 
observate la subiecţii sănătoşi. 
 
Farmacocinetica voriconazolului este non – liniară, din cauza saturării metabolizării sale. Creşteri ale 
expunerii mai mult decât proporţionale au fost observate odată cu creşterea dozei. Se estimează că, în 
medie, creşterea dozei administrate oral de la 200 mg de două ori pe zi, la 300 mg de două ori pe zi, duce 
la creşterea 
expunerii (ASC
τ
) de 2,5 ori. Doza de întreţinere de 200 mg administrată pe cale orală (sau 100 mg la 
pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) determină o expunere la voriconazol comparabilă cu 
cea determinată de administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de 3 mg/kg. O doză de întreţinere de 
300 mg administrată pe cale orală (sau 150 mg la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg) 

34 
 
determină o expunere la voriconazol comparabilă cu cea determinată de administrarea pe cale 
intravenoasă a unei doze de 4 mg/kg. La dozele de încărcare recomandate, administrate intravenos sau 
oral, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în primele 24 de ore de la administrare. În 
lipsa administrării dozei de încărcare, după administrarea de doze repetate de două ori pe zi, se produce 
acumulare, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-
a la majoritatea subiecţilor. 
 
Absorbţie 
Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet ca urmare a administrării orale, concentraţiile 
plasmatice maxime (C
max
) fiind atinse la 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a 
voriconazolului după administrarea orală este estimată la 96%. În cazul administrării de doze repetate de 
voriconazol în timpul meselor bogate în lipide, C
max
 
şi ASC
τ
 
se reduc cu 34%, respectiv cu 24%. 
Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH-ului gastric. 
 
Distribuţie 
Volumul de distribuţie al voriconazolului după atingerea stării de echilibru este estimat la 4,6 l/kg, 
sugerând distribuţia largă în ţesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la 58%. Probele de 
lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea 
studiului clinic (tratament de ultimă intenție) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti 
pacienţi. 
 
Metabolizare 
Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi 
CYP3A4 ale citocromului hepatic P450. 
Variabilitatea interindividuală a farmacocineticii voriconazolului este mare. 
 
Studiile in vivo au demonstrat că CYP2C19 este implicat în mod semnificativ în metabolizarea 
voriconazolului. Această enzimă prezintă un polimorfism genetic. De exemplu, se presupune că 15-20% 
din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi. În cazul rasei caucaziene şi negre această prevalenţă este 
de 3-5%. Studiile efectuate la persoane sănătoase aparţinând rasei caucaziane şi japoneze au arătat că 
indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie o expunere (ASC
τ
) la voriconazol de 4 ori mai mare decât în 
cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi. Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în general, o expunere 
(ASC
τ
) la voriconazol de 2 ori mai mare, comparativ cu homozigoţii metabolizatori rapizi. 
 
Metabolitul principal al voriconazolului este N-oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici 
radiomarcaţi. Acest metabolit are o acţiune antifungică minimă şi nu contribuie la eficacitatea totală a 
voriconazolului. 
 
Eliminare 
Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind 
eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară. 
 
După administrarea de voriconazol marcat radioactiv, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în 
urină după administrarea intravenoasă de doze repetate şi, după administrarea orală de doze repetate, 
aproximativ 83% din radioactivitate se regăsește în urină. Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este 
eliminată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă. 
 
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al voriconazolului depinde de doză şi este de 
aproximativ 6 ore pentru doza de 200 mg (administrată oral). Din cauza farmacocineticii non-liniare, 
timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării 
voriconazolului. 
 
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi 

35 
 
 
Sex 
Într-un studiu cu administrare orală de doze repetate, C
max
 
şi ASC
τ
 
la femei tinere sănătoase au fost cu 
83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18-45 ani). În acelaşi studiu, 
nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max
 
şi ASC
τ
 
între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi 
femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani). 
 
Programul clinic nu prevede nicio ajustare a dozei în funcţie de sex. Profilul de siguranţă şi concentraţiile 
plasmatice la femei şi bărbaţi au fost similare. De aceea, nu se recomandă nicio ajustare a dozei în funcţie 
de sex. 
 
Vârstnici 
Într-un studiu cu administrare orală de doze repetate C
max
 
şi ASC
τ
 
la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) 
au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18-45 ani). Nu au fost 
observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte C
max
 
şi ASC
τ
 
între femeile vârstnice sănătoase (> 65 
ani) şi femeile tinere sănătoase (18-45 ani). 
 
În studiile terapeutice nu a fost efectuată nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă. A fost observată o 
corelaţie între concentraţiile plasmatice şi vârstă. Profilul de siguranţă al voriconazolului la pacienţii tineri 
şi la cei vârstnici fiind similar, nu este necesară nicio ajustare a dozelor la vârstnici (vezi pct. 4.2). 
 
Copii şi adolescenţi 
Dozele recomandate la copii şi adolescenţi au fost stabilite pe baza datelor obținute din analiza 
farmacocineticii populaţionale, la 112 copii imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi la 
26 adolescenţi imunocompromişi, cu vârsta cuprinsă între 12 şi <17 ani. Dozele repetate de 3, 4, 6, 7 şi 8 
mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi, precum şi dozele repetate de 4 mg/kg, 6 mg/kg şi 200 mg 
administrate oral de două ori pe zi (utilizând pulbere pentru suspensie orală) au fost evaluate în cadrul a 3 
studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Dozele de încărcare de 6 mg/kg administrate intravenos de 
două ori pe zi, în prima zi, urmate de doze de 4 mg/kg administrate intravenos de două ori pe zi şi de doze 
de 300 mg administrate oral de două ori pe zi sub formă de comprimate au fost evaluate în cadrul unui 
studiu farmacocinetic la adolescenţi. A fost observată o variabilitate interindividuală mai mare la copii şi 
adolescenţi, comparativ cu adulţii. 
 
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii şi adolescenţi cu cele de la adulţi a rezultat că 
expunerea totală (ASC
τ
) anticipată la copii şi adolescenţi ca urmare a administrării intravenoase a unei 
doze de încărcare de 9 mg/kg a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi după administrarea intravenoasă 
a unei doze de încărcare de 6 mg/kg. Expunerile totale anticipate la copii şi adolescenţi ca urmare a 
administrării intravenoase a dozelor de încărcare de 4 şi 8 mg/kg de două ori pe zi au fost comparabile cu 
cele obţinute la adulţi după administrarea intravenoasă a dozelor de 3mg/kg, respectiv 4 mg/kg de două ori 
pe zi. Expunerea totală anticipată la copii şi adolescenţi ca urmare a administrării orale a dozei de 
întreţinere de 9 mg/kg (maximum 350 mg) de două ori pe zi a fost comparabilă cu cea obţinută la adulţi 
după administrarea orală a dozei de 200 mg, de două ori pe zi. Administrarea intravenoasă a unei doze de 
8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul 
administrării orale a unei doze de 9 mg/kg. 
 
Valoarea mai mare a dozei de întreţinere administrată intravenos la copii și adolescenți, faţă de cea 
utilizată la adulţi, reflectă capacitatea de eliminare mai mare observată la copii și adolescenți, determinată 
de raportul mai mare dintre masa ficatului şi masa corporală. Totuşi, biodisponibilitatea orală poate fi 
limitată la copiii cu malabsorbţie şi greutate corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei. În 
acest caz, se recomandă administrarea intravenoasă a voriconazolului. 
 
Expunerile la voriconazol la majoritatea adolescenţilor au fost comparabile cu cele de la adulţi, în cazul 
administrării aceloraşi doze. Totuşi au fost observate expuneri mai mici la voriconazol în cazul unor 

36 
 
adolescenţi cu vârstă mică, cu greutate corporală mică, în comparaţie cu adulţii. Probabil că în cazul 
acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor. Din 
analiza datelor de farmacocinetică în cadrul populației, reiese că la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 12 
şi 14 ani, cu greutate corporală mai mică de 50 kg, trebuie administrate dozele recomandate la copii (vezi 
pct. 4.2). 
 
Insuficienţă renală 
Într-un studiu cu administrare orală a unei doze unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu 
insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul 
creatininei < 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa 
renală. Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de 
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 
 
Insuficienţă hepatică 
După administrarea orală a unei doze unice (200 mg), ASC a fost cu 233% mai mare la subiecţii cu ciroză 
hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. 
Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice nu a fost influenţată de gradul insuficienţei hepatice. 
 
Într-un studiu cu administrarea orală de doze repetate, ASC
τ
 
a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică 
moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie 
hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice 
privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 
 
5.3 Date preclinice de siguranţă 
 
Studiile de toxicitate cu doze repetate de voriconazol demonstrează că organul ţintă este ficatul. 
Hepatoxicitatea se produce la expuneri plasmatice similare celor obţinute la dozele terapeutice la om, la 
fel ca la alte medicamente antifungice. La şobolan, şoarece şi câine, voriconazolul induce şi modificări 
minime la nivelul glandelor corticosuprarenale. Studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, 
genotoxicitate sau potenţial carcinogen nu relevă un risc special pentru om. 
 
În cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat 
teratogenitate la şobolan şi embriotoxicitate la iepure, la o expunere sistemică similară celei obţinute la om 
la doze terapeutice. În studiile de dezvoltare pre- şi postnatală efectuate la şobolan, la expuneri mai mici 
decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a 
indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducere a ratei de supravieţuire perinatală a puilor. 
Efectele asupra parturiţiei sunt mediate probabil de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea 
concentraţiei plasmatice de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor medicamente 
antifungice de tip azol. Administrarea voriconazolului nu a indus modificări ale fertilităţii la şobolanii 
masculi şi femele, la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze terapeutice. 
 
 
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 
 
6.1 Lista excipienţilor 
 
Nucleu 
Lactoză monohidrat 
Amidon de porumb pregelatinizat 
Croscarmeloză sodică 
Povidonă K 30 
Stearat de magneziu 
 

37 
 
Film 
Opadry II white-31K58875, constituit din: 
Lactoză monohidrat  
Hipromeloză  
Dioxid de titan (E 171) 
Triacetină 
 
6.2 Incompatibilităţi 
 
Nu este cazul. 
 
6.3 Perioada de valabilitate 
 
3 ani. 
 
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare 
 
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. 
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. 
 
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 
 
Cutii cu blistere din PVC/Aluminiu cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 sau 100 comprimate filmate.  
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 
 
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor 
 
Orice medicament sau material rezidual neutilizat trebuie eliminate în conformitate cu reglementările 
locale. 
 
 
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 
 
Medochemie Ltd. 
1-10 Constantinoupoleos Str., Limassol 3011,  
Cipru 
 
 
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 
 
10588/2018/01-09 
10589/2018/01-09 
 
 
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 
 
Data primei autorizări: Mai 2017 
Reînnoirea  autorizaţiei: Februarie 2018 
 
 
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI 
 
Mai 2023