AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10283/2017/01-02-03-04-05 Anexa 2 10284/2017/01-02-03-04-05 10285/2017/01-02-03-04-05 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Repaglinida Arena 0,5mg comprimate Repaglinida Arena 1 mg comprimate Repaglinida Arena 2 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Repaglinida Arena 0,5mg comprimate Fiecare comprimat conține repaglinidă 0,5 mg. Repaglinida Arena 1 mg comprimate Fiecare comprimat conține repaglinidă 1 mg. Repaglinida Arena 2 mg comprimate Fiecare comprimat conține repaglinidă 2 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Repaglinida Arena 0,5 mg comprimate Comprimate rotunde, de culoare albă, biconvexe, cu diametrul de 6,0mm±0,1mm şi grosimea de 2,6mm±0,2mm. Repaglinida Arena 1,0 mg comprimate Comprimate rotunde, de culoare galbenă, biconvexe, cu diametrul de 6,0mm±0,1mm şi grosimea de 2,7mm±0,2mm. Repaglinida Arena 2,0 mg comprimate Comprimate rotunde, de culoare roz, biconvexe, cu diametrul de 6,0mm±0,1mm şi grosimea de 2,6mm±0,2mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Repaglinida este indicată la pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2 a căror hiperglicemie nu mai poate fi controlată adecvat prin dietă, scădere în greutate şi exerciţii fizice. De asemenea, repaglinida este indicată în 1 asociere cu metformina la pacienţii adulţi cu diabet zaharat de tip 2 la care metformina în monoterapie nu realizează un control satisfăcător al glicemiei. Tratamentul trebuie iniţiat complementar dietei şi exerciţiului fizic, pentru a scădea glicemia postprandială. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Repaglinida se administrează preprandial şi doza este stabilită treptat, în mod individual, pentru a optimiza controlul glicemic. În plus faţă de automonitorizarea glicemiei şi/sau a glicozuriei de către pacient, monitorizarea glicemiei trebuie efectuată periodic şi de către medic, pentru a stabili doza minimă eficace. De asemenea, valorile hemoglobinei glicozilate sunt importante în monitorizarea răspunsului pacientului la tratament. Monitorizarea periodică este necesară pentru a determina scăderile inadecvate ale glicemiei la doza maximă recomandată (adică eşecul terapeutic primar) şi pentru a depista pierderea unui răspuns adecvat de scădere a glicemiei după o perioadă iniţială de eficacitate a tratamentului (adică eşecul terapeutic secundar). Tratamentul de scurtă durată cu repaglinidă poate fi suficient în perioadele de pierdere temporară a controlului glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, la care controlul glicemiei este bine realizat, de regulă, prin dietă. Doza iniţială Doza trebuie stabilită de către medic, în funcţie de necesarul pacientului. Doza iniţială recomandată este de 0,5 mg. Între creşterile treptate ale dozei (determinate prin răspunsul glicemic) sunt necesare intervale de una până la două săptămâni. Dacă pacienţii sunt trecuţi de la un alt medicament antidiabetic oral, doza iniţială recomandată este de 1 mg. Doza de întreţinere Doza maximă recomandată per priză este 4 mg, administrată la mesele principale. Doza totală maximă zilnică nu trebuie să depăşească 16 mg. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţii cu vârsta peste 75 ani. Insuficienţă renală Repaglinida nu este influenţată de tulburările renale (vezi pct. 5.2). Un procent de 8% dintr-o doză de repaglinidă este eliminată renal şi clearance-ul plasmatic total al medicamentului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece sensibilitatea la insulină este crescută la pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţă renală, se recomandă prudenţă în stabilirea dozei la aceşti pacienţi. Insuficienţă hepatică Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Pacienţii malnutriţi sau debilitați La pacienţii malnutriţi sau debilitaţi, dozele iniţială şi de întreţinere trebuie administrate atent şi într-un mod corect şi este necesară stabilirea treptată cu prudenţă a dozelor, pentru a evita reacţiile hipoglicemice. Pacienţi la care se administrează alte medicamente antidiabetice orale Pacienţii pot fi trecuţi direct de la alte medicamente antidiabetice orale la repaglinidă. Cu toate acestea, nu există o corelaţie exactă între dozele de repaglinidă şi cele ale altor medicamente antidiabetice orale. Doza iniţială maximă recomandată pentru pacienţii trecuţi la terapia cu repaglinidă este de 1 mg, administrată înainte de mesele principale. 2 Repaglinida poate fi administrată în asociere cu metformină, în cazul în care glicemia este insuficient controlată cu metformină în monoterapie. În acest caz, se continuă administrarea dozelor de metformină şi se administrează în asociere repaglinidă. Doza iniţială de repaglinidă este de 0,5 mg, administrată înainte de mesele principale; stabilirea treptată a dozei este corelată cu răspunsul glicemic, la fel ca în cazul monoterapiei. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea repaglinidei la copiii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Repaglinida trebuie administrată înainte de mesele principale (adică preprandial). De regulă, dozele se administrează cu 15 minute înainte de masă, dar momentul administrării poate varia de la imediat înainte de masă până la 30 minute înainte de masă (adică preprandial, înaintea celor 2, 3 sau 4 mese zilnice). Pacienţii care omit o masă (sau care servesc o masă în plus) trebuie instruiţi să omită (sau să îşi adauge) o doză, în funcţie de masa respectivă. În cazul administrării concomitente cu alte substanţe active, vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru stabilirea dozei. 4.3 Contraindicaţii      Hipersensibilitate la repaglinidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Diabet zaharat de tip 1, peptid C-negativ. Cetoacidoză diabetică, cu sau fără comă. Disfuncţie hepatică severă. Utilizare concomitentă cu gemfibrozil (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale Repaglinida trebuie prescrisă numai în cazurile în care controlul glicemiei este deficitar şi simptomele caracteristice diabetului zaharat persistă chiar şi în condiţiile unei diete corespunzătoare, a exerciţiilor fizice şi a scăderii în greutate. Când un pacient stabilizat cu orice medicament antidiabetic oral este expus la factori de stres cum sunt febră, traumatisme, infecţii sau intervenţii chirurgicale, poate să apară pierderea controlului glicemic. În aceste situaţii, poate fi necesară întreruperea tratamentului cu repaglinidă şi administrarea temporară de insulină. Hipoglicemia Similar altor stimulante ale secreţiei de insulină, repaglinida poate determina hipoglicemie. Asocierea cu alte stimulante ale secreţiei de insulină La mulţi pacienţi, efectul de scădere a glicemiei al medicamentelor antidiabetice orale scade în timp. Acest lucru poate fi determinat de progresia severităţii diabetului zaharat sau diminuarea răspunsului la medicament. Acest fenomen este cunoscut ca eşec terapeutic secundar, pentru a se diferenţia de eşecul terapeutic primar, caz în care medicamentul nu este eficace la un pacient când este administrat pentru prima dată. Înainte de a încadra pacientul în grupa de eşec terapeutic secundar, trebuie evaluate ajustarea dozei şi respectarea strictă a dietei şi exerciţiului fizic. Repaglinida acţionează prin legarea de un situs distinct de la nivelul celulelor β, având acţiune de scurtă durată. În studiile clinice, nu a fost investigată utilizarea repaglinidei în cazul eşecului terapeutic secundar la stimulante ale secreţiei de insulină. Nu au fost efectuate studii clinice privind investigarea asocierii cu alte stimulante ale secreţiei de insulină. 3 Asocierea cu insulină protaminată neutră Hagedorn (NPH) sau tiazolidindione Au fost efectuate studii privind terapia asociată cu insulină NPH sau tiazolidindione. Cu toate acestea, raportul beneficiu/risc rămâne a fi stabilit în urma comparaţiei cu alte terapii asociate. Asocierea cu metformină Tratamentul concomitent cu metformină este asociat cu un risc crescut de hipoglicemie. Sindromul coronarian acut Utilizarea repaglinidei poate fi asociată cu o incidenţă crescută a sindromului coronarian acut (de exemplu infarct miocardic) (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Tratamente concomitente Repaglinida trebuie utilizată cu precauţie sau trebuie evitată la pacienţii cărora li se administrează medicamente care influenţează metabolizarea repaglinidei (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea concomitentă este necesară, trebuie asigurată o atentă monitorizare clinică şi a valorii glicemiei. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Se cunosc câteva medicamente care influenţează metabolizarea repaglinidei. De aceea, trebuie luate în considerare de către medic posibilele interacţiuni: Date in vitro au indicat că repaglinida este metabolizată predominant pe calea CYP2C8, dar şi pe calea CYP3A4. Datele clinice obţinute la voluntari sănătoşi susţin CYP2C8 ca fiind cea mai importantă enzimă implicată în metabolizarea repaglinidei, CYP3A4 având un rol minor, însă contribuţia relativă a CYP3A4 poate să crească dacă CYP2C8 este inhibată. De aceea, metabolizarea şi, ca urmare, clearance-ul repaglinidei, pot fi modificate de substanţe care influenţează activitatea acestor enzime ale citocromului P450 prin mecanisme de inhibiţie sau inducţie. Precauţii speciale trebuie luate când inhibitori ai ambelor enzime CYP2C8 şi 3A4 sunt administraţi concomitent cu repaglinidă. Conform datelor obţinute in vitro, repaglinida pare a fi un substrat pentru preluarea hepatică activă (prin intermediul proteinei transportoare de anioni organici OATP1B1). Substanţele inhibitoare ale OATP1B1 pot determina, de asemenea, creşterea concentraţiilor plasmatice de repaglinidă, aşa cum s-a evidenţiat în cazul ciclosporinei (vezi mai jos). Următoarele substanţe pot creşte şi/sau prelungi efectul hipoglicemiant al repaglinidei: gemfibrozil, claritromicină, itraconazol, ketoconazol, trimetoprim, ciclosporină, deferasirox, clopidogrel, alte medicamente antidiabetice, inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO), medicamente blocante beta- adrenergice neselective, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), salicilaţi, AINS, octreotidă, alcool etilic şi steroizi anabolizanţi. La voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de gemfibrozil (600 mg de două ori pe zi), un inhibitor al CYP2C8, şi repaglinidă (o singura doză de 0,25 mg) a crescut ASC a repaglinidei de 8,1 ori şi Cmax de 2,4 ori. Timpul de înjumătăţire plasmatică a repaglinidei a fost prelungit de la 1,3 ore la 3,7 ore, rezultând o posibilă amplificare şi prelungire a efectului de scădere a glicemiei al repaglinidei iar concentraţia plasmatică a repaglinidei la 7 ore de la administrare a crescut de 28,6 ori. Utilizarea concomitentă de gemfibrozil şi repaglinidă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de trimetoprim (160 mg de două ori pe zi), un inhibitor moderat al CYP2C8, şi repaglinidă (o doză unică de 0,25 mg) a crescut ASC, Cmax şi t½ pentru repaglinidă (de 1,6 ori, 1,4 ori şi, respectiv, de 1,2 ori), fără efecte semnificative statistic asupra valorii glicemiei. Acest deficit al efectului farmacodinamic a fost observat în cazul administrării unei doze subterapeutice de repaglinidă. Deoarece profilul de siguranţă al acestei administrări concomitente nu a fost stabilit pentru doze mai mari de 0,25 mg repaglinidă şi 320 mg trimetoprim, utilizarea concomitentă a trimetoprimului cu repaglinida trebuie evitată. 4 Dacă este necesară utilizarea concomitentă, trebuie asigurate monitorizarea atentă a glicemiei şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4). Rifampicina, un inductor puternic al CYP3A4, dar şi al CYP2C8, acţionează atât ca inductor, cât şi ca inhibitor al metabolizării repaglinidei. Şapte zile de pretratament cu rifampicină (600 mg), urmat de administrarea concomitentă de repaglinidă (o doză unică de 4 mg), a avut ca rezultat în ziua a şaptea o scădere cu 50% a ASC (rezultat al combinării efectelor de inducţie şi inhibiţie). În cazul administrării repaglinidei la 24 ore după ultima doză de rifampicină, s-a observat o scădere cu 80% a ASC a repaglinidei (numai efect de inducţie). Prin urmare, utilizarea concomitentă de rifampicină şi repaglinidă poate determina necesitatea de ajustare a dozei de repaglinidă, care trebuie efectuată ţinând cont de valoarea glicemiei, atent monitorizată atât la iniţierea tratamentului cu rifampicină (inhibiţie acută), pe durata tratamentului (inhibiţie şi inducţie), întreruperea tratamentului (numai inducţie), cât şi până la aproximativ 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu rifampicină, atunci când efectul inductor al rifampicinei nu se mai manifestă. Nu este exclus ca alţi inductori, de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, sunătoare, să aibă un efect similar. Efectul ketoconazolului, un prototip de inhibitor puternic şi competitiv al CYP3A4, asupra farmacocineticii repaglinidei a fost studiat la subiecţi sănătoşi. Administrarea concomitentă a 200 mg ketoconazol a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei de 1,2 ori, cu profile glicemice modificate cu mai puţin de 8% în cazul administrării concomitente (o doză unică de 4 mg repaglinidă). De asemenea, la voluntari sănătoşi s-a studiat administrarea concomitentă de repaglinidă cu 100 mg itraconazol, un inhibitor al CYP3A4, şi s-a observat creşterea ASC de 1,4 ori. Nu s-au observat efecte semnificative asupra glicemiei la voluntarii sănătoşi. Într- un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a 250 mg claritromicină, un inhibitor puternic bazat pe mecanism al CYP3A4, a crescut uşor ASC a repaglinidei de 1,4 ori şi Cmax de 1,7 ori şi a crescut valoarea medie a creşterii ASC a insulinei serice de 1,5 ori şi concentraţia maximă de 1,6 ori. Mecanismul exact al acestei interacţiuni nu este clar. Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de repaglinidă (o doză unică de 0,25 mg) şi ciclosporină (doze repetate de 100 mg) a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei de 2,5 ori şi, respectiv, de 1,8 ori. Deoarece interacţiunea nu a fost stabilită pentru doze de repaglinidă mai mari de 0,25 mg, administrarea concomitentă de ciclosporină şi repaglinidă trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă este necesară, trebuie asigurate monitorizarea atentă a glicemiei şi monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a deferasirox (30 mg/kg şi zi, 4 zile), un inhibitor moderat al CYP2C8 şi CYP3A4, cu repaglinidă (în doză unică de 0,5 mg) a determinat creşterea expunerii sistemice (ASC) la repaglinidă de 2,3 ori (IÎ 90% [2,03-2,63]) faţă de control, o creştere de 1,6 ori (IÎ 90% [1,42-1,84]) a Cmax şi o scădere mică, nesemnificativă, a valorilor glicemiei. Deoarece interacţiunea cu doze mai mari de 0,5 mg repaglinidă nu a fost stabilită, trebuie evitată administrarea concomitentă a deferasiroxului cu repaglinidă. În cazul în care administrarea concomitentă este necesară, trebuie monitorizate cu atenţie starea clinică şi valorile glicemiei (vezi pct. 4.4). Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, la administrarea concomitentă de clopidogrel (doza inițială de 300 mg), un inhibitor CYP2C8, a crescut expunerea sistemică la repaglinidă (ASC0-∞) de 5,1 ori iar în cazul administrării continuate (doza zilnică de 75 mg clopidogrel) expunerea sistemică la repaglinidă (ASC0-∞) a crescut de 3,9 ori. S-a observat o scădere mică, semnificativă a valorilor glicemiei. Administrarea concomitentă de clopidogrel şi repaglinidă trebuie evitată deoarece nu s-a stabilit profilul de siguranţă al administrării concomitente a acestor medicamente la aceşti pacienţi. În cazul în care administrarea concomitentă este necesară, trebuie monitorizate cu atenţie valorile glicemiei şi starea clinică (vezi pct. 4.4). Medicamentele blocante beta-adrenergice pot masca simptomele hipoglicemiei. Administrarea concomitentă de repaglinidă cu cimetidină, nifedipină, estrogen sau simvastatină, toate substraturi ale CYP3A4, nu a modificat semnificativ parametrii farmacocinetici ai repaglinidei. 5 În cazul administrării la voluntari sănătoşi, repaglinida nu a avut efecte clinice semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale digoxinei, teofilinei sau warfarinei, la starea de echilibru. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei acestor medicamente când sunt administrate concomitent cu repaglinidă. Următoarele medicamente pot reduce efectul hipoglicemiant al repaglinidei: contraceptive orale, rifampicină, barbiturice, carbamazepină, tiazide, corticosteroizi, danazol, hormoni tiroidieni şi simpatomimetice. În cazul în care aceste medicamente sunt adăugate la schema terapeutică sau se întrerupe administrarea acestor medicamente la un pacient tratat cu repaglinidă, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru modificările controlului glicemic. Când repaglinida este utilizată concomitent cu alte medicamente care sunt secretate în principal pe cale biliară, similar repaglinidei, trebuie luată în considerare orice interacţiune potenţială. Copii şi adolescenţi Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile la copii şi adolescenţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există studii privind administrarea repaglinidei la gravide. Administrarea repaglinidei trebuie evitată în timpul sarcinii. Alăptarea Nu există studii la femeile care alăptează. Repaglinida nu trebuie utilizată la femeile care alăptează. Fertilitatea Datele provenite din studii efectuate la animale în care s-au investigat efectele asupra dezvoltării embriofetale şi a puilor, precum şi excreţia în lapte sunt descrise la pct. 5.3. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Repaglinida nu influenţează în mod direct capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, dar poate cauza hipoglicemie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor. Acest lucru este deosebit de important pentru pacienţii la care simptomele de atenţionare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau la pacienţii care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste cazuri, recomandarea de a conduce vehicule trebuie reconsiderată. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost modificările valorilor glicemiei, de exemplu hipoglicemia. Frecvenţa apariţiei unor astfel de reacţii depinde de factori individuali, cum sunt obiceiurile alimentare, dozele, exerciţiul fizic şi stresul. Lista reacţiilor adverse în format tabelar Pe baza experienţei cu repaglinidă şi cu alte medicamente antidiabetice au fost observate următoarele reacţii adverse: grupele de frecvenţă sunt definite astfel: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii alergice* Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipoglicemie Foarte rare Frecvente 6 Comă hipoglicemică şi stare de inconştienţă cauzată de hipoglicemie Cu frecvenţă necunoscută Tulburări oculare Tulburări cardiace Tulburări de refracţie* Foarte rare Boli cardiovasculare Rare Tulburări gastro-intestinale Dureri abdominale, diaree Frecvente Tulburări hepato-biliare Vărsături, constipaţie Foarte rare Greaţă Cu frecvenţă necunoscută Disfuncţie hepatică, creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice* Foarte rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hipersensibilitate* Cu frecvenţă necunoscută * Vezi mai jos Descrierea reacţiilor adverse selectate Descriereareacţiilor adverse selectate Reacţii alergice Reacţii de hipersensibilitate generalizate (de exemplu reacţie anafilactică) sau reacţii imunologice, precum vasculită. Tulburări de refracţie Se cunoaşte faptul că modificările glicemiei determină tulburări tranzitorii ale vederii, în special la începutul tratamentului. Asemenea tulburări au fost observate numai în foarte puţine cazuri după iniţierea tratamentului cu repaglinidă. În studiile clinice, niciuna dintre aceste situaţii nu a dus la întreruperea tratamentului cu repaglinidă. Disfuncţie hepatică, creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice În timpul tratamentului cu repaglinidă, au fost raportate cazuri izolate de creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice. Majoritatea cazurilor au fost uşoare şi tranzitorii şi numai la foarte puţini pacienţi s-a întrerupt tratamentul cu repaglinidă ca urmare a creşterii concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice. În cazuri foarte rare, a fost raportată afectarea severă a funcţiei hepatice. Hipersensibilitate Pot să apară reacţii de hipersensibilitate cutanată cum sunt eritem, prurit, erupţii cutanate şi urticarie. Nu există niciun motiv pentru a suspecta alergii încrucişate cu sulfonilureicele, din cauza structurii chimice diferite. Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportareAgenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. 4.9 Supradozaj 7 Repaglinida a fost administrată cu o creştere săptămânală a dozei de 4-20 mg, de 4 ori pe zi, într-un interval de 6 săptămâni. Nu au fost observate probleme legate de siguranţă. Deoarece în acest studiu hipoglicemia a fost evitată prin creşterea aportului caloric, supradozajul relativ poate să determine un efect de scădere exagerată a glicemiei, cu apariţia simptomelor de hipoglicemie (ameţeli, transpiraţii, tremor, cefalee etc.). Dacă apar aceste simptome, trebuie luate măsuri adecvate de corectare a valorii mici a glicemiei (carbohidraţi pe cale orală). Cazurile mai severe de hipoglicemie însoţite de convulsii, pierdere a stării de conştienţă sau comă, trebuie tratate prin administrarea intravenoasă de glucoză. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabetul zaharat, alte antidiabetice, exclusiv insuline, codul ATC: A10BX02 Mecanism de acţiune Repaglinida este un stimulant oral al secreţiei de insulină, cu acţiune de scurtă durată. Repaglinida scade rapid glicemia prin stimularea eliberării insulinei din pancreas, efect dependent de funcţionarea celulelor β din insulele pancreatice. Repaglinida închide canalele de potasiu ATP-dependente de la nivelul membranelor celulelor β prin intermediul unei proteine ţintă, diferită faţă de alte stimulante ale secreţiei. Prin această acţiune celula β se depolarizează, rezultând deschiderea canalelor de calciu. Influxul crescut de calciu care rezultă induce secreţia insulinei din celula β. Efecte farmacodinamice La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, răspunsul insulinotrop la o masă a apărut în decurs de 30 minute de la administrarea orală a unei doze de repaglinidă. Aceasta a determinat scăderea glicemiei pe durata mesei. Valorile crescute ale insulinemiei nu au persistat mai mult decât durata mesei. Concentraţiile plasmatice de repaglinidă au scăzut rapid, la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 observându-se concentraţii plasmatice mici după 4 ore de la administrare. Eficacitate şi siguranţă clinică La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 cărora li s-au administrat doze de 0,5 mg - 4 mg repaglinidă a fost demonstrată scăderea dependentă de doză a glicemiei. Rezultatele studiilor clinice au demonstrat că administrarea optimă a repaglinidei este în relaţie cu mesele principale (administrare preprandială). De regulă, dozele se administrează cu 15 minute înainte de masă, dar intervalul poate varia de la administrarea chiar înainte de masă la administrarea cu 30 minute înainte de masă. Un studiu epidemiologic a preconizat un risc crescut de sindrom coronarian acut la pacienţii trataţi cu repaglinidă, comparativ cu cei trataţi cu sulfoniluree (vezi pct. 4.4 şi 4.8). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Repaglinida este rapid absorbită din tractul gastro-intestinal, ceea ce determină creşterea rapidă a concentraţiei plasmatice a substanţei active. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de o oră de la administrare. După atingerea valorii maxime, concentraţia plasmatică scade rapid. Farmacocinetica repaglinidei este caracterizată de o biodisponibilitate absolută medie de 63% (VC 11%). Nu au fost observate diferenţe semnificative clinic în farmacocinetica repaglinidei, atunci când s-a administrat chiar înaintea mesei, cu 15 sau 30 minute înaintea unei mese sau în condiţii de repaus alimentar. În studiile clinice a fost observată o variabilitate interindividuală mare (60%) a concentraţiilor plasmatice de repaglinidă. Variabilitatea intraindividuală este mică până la moderată (35%) şi, deoarece doza de 8 repaglinidă trebuie stabilită treptat în funcţie de răspunsul clinic, eficacitatea nu este influenţată de variabilitatea interindividuală. Distribuţie La om, farmacocinetica repaglinidei este caracterizată de un volum mic de distribuţie, de 30 l (în concordanţă cu distribuţia în lichidul intracelular) iar legarea acesteia de proteinele plasmatice se realizează ȋn proporţie mare (peste 98%). Eliminare Repaglinida este eliminată rapid din sânge, în decurs de 4 - 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ o oră. Repaglinida se metabolizează aproape complet şi nu au fost identificaţi metaboliţi cu efect hipoglicemiant semnificativ clinic. Metaboliţii repaglinidei se elimină în principal prin bilă. Numai o proporţie mică (mai puţin de 8%) din doza administrată apare în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Mai puţin de 1% din repaglinidă se regăseşte în materiile fecale. Grupe speciale de pacienţi La pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la pacienţii vârstnici cu diabet zaharat de tip 2, expunerea la repaglinidă este crescută. După expunerea la o doză unică de 2 mg (4 mg la pacienţii cu insuficienţă hepatică), ASC (DS) a fost de 31,4 ng/ml x oră (28,3) la voluntarii sănătoşi, de 304,9 ng/ml x oră (228,0) la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi de 117,9 ng/ml x oră (83,8) la pacienţii vârstnici cu diabet zaharat de tip 2. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei: 20-39 ml/min), după 5 zile de tratament cu repaglinidă (2 mg de 3 ori pe zi), rezultatele au evidenţiat o creştere semnificativă, de 2 ori, a expunerii (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică (t1/2), comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Copii şi adolescenţi Nu sunt disponibile date. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. În studiile efectuate la animale, repaglinida nu a prezentat efecte teratogene. La fetuşii şi puii nounăscuţi de şobolan, care au fost expuşi unor doze mari de repaglinidă administrate în ultimul trimestru de gestaţie şi în timpul alăptării, a fost observată embriotoxicitate şi dezvoltarea anormală a membrelor. Repaglinida a fost detectată în laptele animalelor. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Repaglinida Arena 0,5 mg comprimate Celuloză microcristalină tip MC102 Hidrogenofosfat de calciu anhidru Amidon de porumb Polacrilin potasic Povidonă (K30) Poloxamer 407 Meglumină Glicerol 9 Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Repaglinida Arena 1 mg comprimate Celuloză microcristalină tip MC102 Hidrogenofosfat de calciu anhidru Amidon de porumb Polacrilin potasic Povidonă (K30) Poloxamer 407 Meglumină Oxid galben de fer (E 172) Glicerol Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Repaglinida Arena 2 mg comprimate Celuloză microcristalină tip MC102 Hidrogenofosfat de calciu anhidru Amidon de porumb Polacrilin potasic Povidonă (K30) Poloxamer 407 Meglumină Oxid roșu de fer (E 172) Glicerol Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 5 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu blistere din PA/Al/PVC – folie din Aluminiu ce conțin 30 comprimate. Cutie cu blistere din PA/Al/PVC – folie din Aluminiu ce conțin 90 comprimate. Cutie cu blistere din PA/Al/PVC – folie din Aluminiu ce conțin 120 comprimate. Cutie cu blistere din PA/Al/PVC – folie din Aluminiu ce conțin 270 comprimate. Cutie cu un flacon din PEÎD alb opac conţinând 100 comprimate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 10 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Arena Group S.A. Str. Ştefan Mihăileanu, nr. 31, Sector 2, cod 024022, Bucureşti, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10283/2017/01-05 10284/2017/01-05 10285/2017/01-05 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Octombrie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2017 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 11