AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14439/2022/01-02-03-04-05 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Raplon 12,5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine diclofenac potasic 12,5 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 70,5 mg şi lecitină (conţine ulei de soia) 0,17 mg. Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimate sub fomă de capsulă, biconvexe, albe, cu dimensiuni de 5 x 10 mm. 4. PARTICUARITĂŢI CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Durere reumatică, durere musculară, cefalee, dureri dentare, tratament simptomatic pentru dismenoree primară, durere acută lombară, simptome ale răcelii şi gripei, inclusiv ameliorarea febrei, durere la nivelul gâtului şi guturai. Acest medicament este indicat utilizării de către adulţi şi copii cu vârsta de 14 ani şi peste. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4). Adulţi şi copii de 14 ani şi peste Doza zilnică iniţială recomandată este de 2 comprimate, apoi 1 comprimat la fiecare 4-6 ore. Nu utilizaţi mai mult de 6 comprimate pe zi (75 mg). Raplon este destinat utilizării pe termen scurt, până la 5 zile pentru ameliorarea durerilor şi 3 zile pentru ameliorarea febrei. Copii Raplon nu este destinat copiilor cu vârstă mai mică de 14 ani. Vârstnici Pacienţii vârstnici trebuie trataţi cu doza eficace cea mai mică (vezi pct. 4.4). 1 Insuficienţă renală Raplon este contraindicat persoanelor cu afecțiuni renale severe sau cu insuficiență renală (vezi pct. 4.3). Nu au fost efectuate studii specifice pe pacienţi cu insuficienţă renală, de aceea, nu se pot face recomandări specifice privind ajustarea dozei. Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică Raplon este contraindicat pacienţilor cu afecțiuni hepatice severe sau cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.3). Nu au fost efectuate studii specifice pe pacienţi cu insuficienţă hepatică, de aceea, nu se pot face recomandări specifice privind ajustarea dozei. Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Administrare orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă, de preferinţă înainte de mese. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, ulei de soia, ulei de arahide sau la oricare dintre componentele enumerate la pct. 6.1. Insuficienţă cardiacă congestivă diagnosticată (NYHA II-IV), boală cardiacă ischemică, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară. Ulcer gastric sau intestinal activ, sângerare sau perforare gastrointestinală. Antecedente de hemoragie sau perforare gastrointestinală asociată cu tratamentul anterior cu AINS. Ulcer peptic/hemoragie active sau antecedente de ulcer peptic/hemoragie recurente (două sau mai multe episoade certe distincte de ulcer sau hemoragie). Ultimul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6). Insuficienţă renală sau hepatică severă (vezi pct. 4.4). La fel ca şi celelalte antiinflamatoare nesteroidiene, diclofenacul este contraindicat pacienţilor la care crizele de astm, urticaria sau rinita acută sunt agravate în urma administrării de acid acetilsalicilic sau alte AINS. Pacienţi cu hemoragie cerebrovasculară sau alte sângerări active sau tulburări de sângerare. Pacienţi cu discrazii sanguine. Pacienţi cu depresie a măduvei osoase. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generalităţi Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile gastrointestinale şi cardiovasculare prezentate mai jos). Utilizarea concomitentă a altor medicamente AINS inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2 (COX-2) trebuie evitată din cauza lipsei de dovezi privind efectul benefic sinergic şi riscul apariţiei reacţiilor adverse suplimentare. Din punct de vedere medical general, la vârstnici este indicată precauţie în administrare. În particular, este recomandată utilizarea celei mai mici doze posibile la vârstnicii debilitaţi sau cu o greutate corporală scăzută. Pacienţii în vârstă sunt mai predispuşi la insuficienţa funcţiei renale, cardiovasculare sau hepatice şi de aceea necesită o monitorizare mai îndeaproape. Ca şi în cazul altor medicamente AINS, pot apărea reacţii alergice, inclusiv reacţii anafilactice/ anafilactoide, în cazuri rare, chiar şi fără expunerea anterioară la diclofenac. De asemenea, reacțiile de hipersensibilitate pot evolua în sindromul Kounis, o reacție alergică gravă care poate determina apariția infarctului miocardic. Printre 2 simptomele prezentate în cazul unor asemenea reacții se poate număra durerea în piept apărută în asociere cu o reacție alergică la diclofenac. Ca şi în cazul altor medicamente AINS, datorită proprietăţilor sale farmacodinamice, diclofenacul poate masca semnele şi simptomele unor infecţii. Cefaleea din cauza utilizării excesive a analgezicelor Utilizarea îndelungată a analgezicelor pentru durere de cap, poate agrava cefaleea şi o poate face mai frecventă (durere de cap din cauza utilizării excesive a analgezicelor). Dacă această situaţie apare sau se suspectează, medicul trebuie consultat în vederea opririi tratamentului pentru cefalee. Diagnosticul de cefalee din cauza utilizării excesive a analgezicelor ar trebui suspectat la pacienţii care au frecvent sau zilnic durere de cap în ciuda (sau din cauza) utilizării cu regularitate a medicamentelor pentru cefalee. Diclofenacul trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu lupus eritematos sistemic şi BMTC (boală mixtă de ţesut conjunctiv). Fertilitatea Administrarea diclofenacului poate reduce fertilitatea şi de aceea nu este recomandat femeilor care intenţionează să rămână gravide. Trebuie luată în considerare întreruperea administrării de diclofenac la femeile care au dificutăţi în a rămâne gravide sau care se află în timpul investigaţiilor pentru infertilitate (vezi pct. 4.6). Efecte gastrointestinale În cazul administrării tuturor AINS, inclusiv diclofenac, s-au raportat hemoragii gastro-intestinale, ulceraţii sau perforaţii, ce pot fi letale şi pot apărea în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome de avertizare sau antecedente de afecţiuni gastro-intestinale. În general, acestea au consecinţe mult mai grave la vârstnici decât la tineri. Dacă apare hemoragia gastro-intestinală sau ulceraţia la pacienţii cărora li se administrează diclofenac, tratamentul trebuie întrerupt. Ca în cazul tuturor AINS, inclusiv diclofenac, este necesară o supraveghere medicală atentă şi exercitarea unei atenţii deosebite în cazul prescrierii diclofenac la pacienţii ce prezintă simptome ce indică o afecţiune gastro- intestinală (GI) sau cu antecedente ambigue privind ulceraţii, hemoragii sau perforaţii gastrice sau intestinale (vezi pct. 4.8). Riscul hemoragiilor GI este mai mare la creşterea dozelor AINS şi la pacienţii cu antecedente de ulcer, mai ales dacă este complicat cu hemoragie sau perforare. Vârstnicii prezintă o frecvenţă crescută a apariţiei reacţiilor adverse la AINS, mai ales hemoragie şi perforare gastro-intestinale, care pot fi letale (vezi pct. 4.2). Pentru a reduce riscul de toxicitate gastro-intestinală la pacienţii cu antecedente de ulcer, mai ales cel complicat cu hemoragie sau perforare, şi la vârstnici, tratamentul trebuie iniţiat şi menţinut cu cea mai mică doză eficace. Pentru aceşti pacienţi şi, de asemenea, pentru pacienţii ce necesită administrarea concomitentă a medicamentelor cu doze scăzute de acid acetilsalicilic (AAS) sau alte medicamente ce probabil cresc riscul gastro-intestinal, trebuie avut în vedere tratamentul concomitent cu substanţe de protecţie (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni sau misoprostol). Pacienţii cu antecedente de toxicitate GI, în special vârstnici, trebuie să raporteze orice simptom abdominal neobişnuit (mai ales hemoragie GI). Se recomandă prudenţă la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent ce poate creşte riscul apariţiei ulceraţiei sau hemoragiei, precum corticosteroizii administraţi sistemic, anticoagulante, antiagregante plachetare sau inhibitori specifici ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.5). De asemenea, trebuie supraveghere medicală atentă şi exercitarea unei atenţii deosebite la pacienţii cu colită ulceroasă sau boala Crohn, deoarece afecţiunea acestora se poate agrava (vezi pct. 4.8.). 3 Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv diclofenacul, pot fi asociate cu un risc crescut de scurgeri la nivelul liniei de anastomoză gastro-intestinală. În cazul utilizării diclofenacului după o intervenție chirurgicală gastro-intestinală, se recomandă supraveghere medicală atentă și prudență. Efecte hepatice În cazul prescrierii diclofenac la pacienţii cu funcţia hepatică afectată, este necesară supraveghere medicală atentă, deoarece afecţiunea acestora se poate agrava (în special hemoragia gastro-intestinală). Ca şi în cazul altor AINS, inclusiv diclofenac, pot creşte valorile concentraţiilor plasmatice ale uneia sau mai multor enzime hepatice. În timpul tratamentului de lungă durată cu diclofenac, ca măsură de precauţie, se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice. Dacă rezultatele anormale ale testelor funcţionale hepatice persistă sau se agravează, dacă apar semne sau simptome clinice specifice afectării hepatice sau dacă apar alte manifestări (de exemplu, eozinofilie, erupţii cutanate), administrarea diclofenac trebuie întreruptă. Hepatita poate să apară la administrarea de diclofenac, fără manifestări clinice de avertizare. La pacienţii cu porfirie hepatică, se recomandă prudenţă la administrarea diclofenac, deoarece se poate declanşa o criză. Efecte renale Deoarece s-au raportat retenţie de lichide şi edem asociate tratamentului cu AINS, inclusiv diclofenac, se recomandă atenţie deosebită la pacienţii cu insuficienţă renală sau cardiacă, antecedente de hipertensiune arterială, vârstnici, la pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu diuretice sau medicamente ce pot afecta semnificativ funcţia renală şi la acei pacienţi cu deshidratare extracelulară semnificativă de orice etiologie, de exemplu, înainte sau după o intervenţie chirurgicală majoră (vezi pct. 4.3). În aceste cazuri, în timpul tratamentului cu diclofenac, monitorizarea funcţiei renale este recomandată ca o măsură de precauţie. În general, întreruperea tratamentului este urmată de revenirea la starea de dinaintea tratamentului. Dacă medicamentele AINS, cum ar fi diclofenacul, sunt administrate concomitent cu diuretice, inhibitori enzimă de conversie a angiotensinei (ECA) sau antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, poate creşte riscul deteriorării funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală acută la unii pacienţi, mai ales dacă funcţia renală este deja afectată (vezi pct. 4.5). Efecte cutanate Foarte rar, s-a raportat asocierea utilizării AINS, inclusiv diclofenac, cu reacţii cutanate grave, unele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică (vezi pct. 4.8). Se pare că pacienţii prezintă risc crescut de apariţie a acestor reacţii la începerea tratamentului, debutul reacţiilor apărând, în majoritatea cazurilor, în prima lună de tratament. Administrarea diclofenac trebuie întreruptă în cazul apariţiei primelor semne de erupţie cutanată, leziuni ale mucoaselor sau orice alt semn de hipersensibilitate. În cazuri excepţionale, varicela poate provoca complicaţii grave infecţioase ale pielii sau ţesuturilor moi. Până în acest moment, contribuţia medicamentelor AINS în agravarea acestor infecţii nu poate fi exclusă. De aceea, se recomandă evitarea utilizării diclofenacului în varicelă. Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea diclofenacului, în special în doze mari (150 mg zilnic) şi în tratamentul de lungă durată, se poate asocia cu mici creşteri ale riscului de reacţii trombotice arteriale (de exemplu, infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Pacienţii cu factori majori de risc pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet şi fumat) trebuie trataţi cu diclofenac numai după o evaluare atentă. Deoarece riscul cardiovascular al diclofenacului creşte în funcţie de doză şi durata tratamentului, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp. Trebuie evaluată periodic nevoia pacientului pentru ameliorarea simptomatică şi răspunsul acestuia la tratament. Efecte hematologice Ca în cazul altor medicamente AINS, diclofenacul poate inhiba temporar agregarea plachetară. Pacienţii cu tulburări de hemostază trebuie monitorizaţi cu atenţie. 4 Tratamentul cu diclofenac se recomandă pentru câteva zile. Ca în cazul altor medicamente AINS, se recomandă efectuarea analizelor de sânge dacă se administrează diclofenac pe o perioadă mai îndelungată. Astm bronșic La pacienţii cu astm bronșic, rinită alergică sezonieră, inflamare a mucoasei nazale (polipi nazali), afecţiuni pulmonare obstructive cronice sau infecţii cronice ale căilor respiratorii (în special dacă sunt asociate cu simptome asemănătoare rinitelor alergice), reacţiile la AINS, cum ar fi: exacerbarea astmului bronșic (numită intoleranţă la analgezice/astm bronșic indus de analgezice), edemul Quincke sau urticaria, sunt mult mai frecvente decât la alţi pacienţi. Astfel, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi (pregătire pentru situaţii de urgenţă). Acest lucru se aplică şi pacienţilor alergici la alţi agenţi, de exemplu cu reacţii cutanate, prurit sau urticarie. Raplon conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză (deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză) nu trebuie să utilizeze acest medicament. Raplon conţine lecitină. Dacă un pacient este hipersensibil la arahide sau soia, nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Următoarele interacţiuni au fost observate la diclofenac comprimate gastroresistente şi/sau la alte forme farmaceutice ale diclofenacului. Litiu: în cazul utilizării concomitente, diclofenacul poate creşte concentraţiile plasmatice ale litiului. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale litiului. Digoxină: în cazul utilizării concomitente, diclofenacul poate creşte concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei. Diuretice şi agenţi antihipertensivi: ca şi alte AINS, utilizarea concomitentă a diclofenacului cu diuretice sau agenţi antihipertensivi poate determina o scădere a efectului antihipertensiv. Prin urmare, această combinaţie trebuie administrată cu precauţie pacienţilor, în special vârstnicilor, prin monitorizarea periodică a tensiunii arteriale. Dacă medicamentele AINS, cum ar fi diclofenacul, sunt administrate concomitent cu diuretice, inhibitori ECA sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, poate creşte riscul de deteriorare a funcţiilor renale, inclusiv insuficienţă renală acută (de obicei reversibilă) la unii pacienţi, mai ales dacă funcţia renală este deja afectată (de exemplu, pacienţii vârstnici sau pacienţi deshidrataţi). De aceea, această combinaţie trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. După iniţierea tratamentului concomitent şi după încheierea acestuia periodic, pacienţii trebuie să se hidrateze şi funcţiile renale trebuie să fie monitorizate. Tratamentul concomitent cu diuretice ce economisesc potasiu poate fi asociat cu creşterea nivelului de potasiu plasmatic, care trebuie monitorizat frecvent (vezi pct. 4.4). Alte medicamente AINS şi corticosteroizi: co-administrarea diclofenacului cu alte AINS cu administrare sistemică sau corticosteroizi poate creşte riscul reacţiilor adverse gastro-intestinale (vezi pct. 4.4). Co- administrarea de acid acetilsalicilic reduce concentraţia plasmatică de diclofenac fără a influenţa efectul clinic. Anticoagulante şi anti-agregante plachetare: se recomandă precauţie, deoarece administrarea concomitentă poate creşte riscul hemoragiilor (vezi pct. 4.4). Din studiile clinice efectuate nu reiese că diclofenacul influenţează acţiunea anticoagulantelor. Totuşi, există raportări privind riscul crescut de hemoragie în urma combinaţiei diclofenacului cu anticoagulante. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a acestor pacienţi. Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS): administrarea concomitentă a medicamentelor AINS sistemice şi a ISRS poate creşte riscul hemoragiilor gastro-intestinale (vezi pct. 4.4). 5 Antidiabetice orale: studiile clinice au arătat că diclofenacul se poate administra împreună cu antidiabetice orale fără a influenţa efectul clinic al acestora. Totuşi, în timpul tratamentului cu diclofenac, au existat raportări izolate de hipoglicemie şi hiperglicemie care au necesitat ajustarea dozelor de antibiabetice orale. Ca o măsură de precauție, se recomandă monitorizarea nivelului glicemiei în timpul tratamentului concomitent. Metotrexat: diclofenacul poate inhiba clearance-ul renal tubular al metotrexatului, crescând astfel concentraţiile acestuia. În cazul în care AINS, inclusiv diclofenac, sunt administrate cu mai puţin de 24 de ore înainte sau după tratamentul cu metotrexat, se recomandă prudenţă, deoarece pot să crească concentraţiile plasmatice ale metotrexatului şi toxicitatea acestuia. Ciclosporină: diclofenacul, ca şi alte AINS, poate creşte nefrotoxicitatea ciclosporinei datorită efectului asupra prostaglandinelor renale. Mai mult, s-a raportat că ciclosporina poate creşte concentraţia plasmatică a diclofenacului cu 100%. Prin urmare, diclofenacul trebuie administrat în doze mai mici decât doza ce ar trebui utilizată la pacienţi cărora nu li se administrează ciclosporină. Antibacteriene chinolonice: au fost raportate cazuri izolate de convulsii care pot fi datorate utilizării concomitente a chinolonelor şi AINS. Inhibitori potenţi ai CYP2C9: se recomandă precauţie la prescrierea diclofenacului cu inhibitori potenţi ai CYP2C9 (cum ar fi sulfinpirazona şi voriconazolul), ceea ce ar putea conduce la o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice maxime şi expunerii la diclofenac prin inhibarea metabolismului diclofenacului. Fenitoină: când se utilizează fenitoina concomitent cu diclofenacul, este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei datorită unei creşteri anticipate în urma expunerii la fenitoină. Colestipol şi colestiramină: colestipolul şi colestiramina pot induce întârzierea sau reducerea absorbţiei diclofenacului. De aceea, se recomandă administrarea diclofenacului cu cel puţin o oră înainte sau cu 4-6 ore după administrarea colestipolului sau colestiraminei. Interacţiune cu alimente Rata de absorbţie a diclofenacului este redusă atunci când comprimatele sunt luate împreună cu alimente. Nu este recomandată administrarea comprimatelor în timpul sau imediat după mese. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta negativ sarcina şi/ sau dezvoltarea embrio-fetală. Datele provenite din studii epidemiologice sugerează un risc crescut de avort, de malformaţie cardiacă şi gastroschizis în urma administrării de inhibitori ai sintezei prostaglandinelor în sarcina de vârstă mică. Riscul de dezvoltare a malfomaţiilor cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1% până la aproximativ 1,5%. Se consideră că riscul creşte în funcţie de doză şi durata tratamentului. La animale, administrarea de inhibitori ai sintezei prostaglandinelor a dus la risc crescut de pierdere a embrionului pre- şi post-implantare şi de letalitate embrio- fetală. În plus, au fost raportate incidenţe crescute ale diverselor malformaţii, inclusiv cardiovasculare, la animalele care au primit inhibitori ai sintezei prostaglandinelor în timpul organogenezei. Studiile standard preclinice la animale nu au adus dovezi care să susţină că diclofenacul poate avea efect teratogen la şoarece, şobolan sau iepure. În primul şi al doilea trimestru de sarcină, diclofenacul nu trebuie administrat decât dacă este absolut necesar. Dacă diclofenacul este utilizat de către o femeie care intenţionează să rămână gravidă sau care este în primul sau în al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie menţinută la un nivel cât mai redus şi durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil. Începând cu săptămâna 20 de sarcină, utilizarea diclofenacului poate provoca oligohidroamnios, care apare în caz de disfuncţie renală fetală. Acesta poate apărea la scurt timp după iniţierea tratamentului şi, de obicei, este reversibil după întreruperea tratamentului. În plus, au fost raportate cazuri de constricție a ductului arterial în urma tratamentului din al doilea trimestru de sarcină, cele mai multe dintre acestea rezolvându-se după 6 întreruperea tratamentului. Prin urmare, în primul şi al doilea trimestru de sarcină, diclofenacul nu trebuie administrat decât dacă este absolut necesar. Dacă diclofenacul se utilizează de către o femeie care încearcă să conceapă un copil sau în primul şi al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie cât mai mică posibil și durata tratamentului cât mai scurtă. Monitorizarea prenatală pentru diagnosticarea oligohidroamniosului și a constricției ductului arterial trebuie luată în considerare după expunerea la diclofenac timp de câteva zile începând cu săptămâna 20 de sarcină. Administrarea diclofenacului trebuie întreruptă dacă se constată oligohidroamnios sau constricție a ductului arterial. În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină, administrarea inhibitorilor sintezei prostagladinelor poate expune fătul la: - Toxicitate cardiopulmonară (constricție/închidere prematură a ductului arterial şi hipertensiune pulmonară). Disfuncţie renală (vezi mai sus). - La sfârşitul sarcinii, inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune mama şi nou-născutul la: - Posibila prelungire a hemoragiei, efect anti-agregant plachetar, care poate apărea chiar şi la doze foarte reduse. Inhibarea contracţiilor uterine conduce la travaliu întârziat sau prelungit. - În consecință, diclofenacul este contraindicat în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și 5.3). Alăptarea Ca alte medicamente AINS, diclofenacul este excretat în laptele matern, în cantităţi mici. De aceea, diclofenacul nu trebuie administrat femeilor care alăptează pentru a evita reacţiile adverse la sugar. Fertilitatea Ca alte medicamente AINS, administrarea diclofenacului poate să scadă fertilitatea femeilor şi nu este recomandat femeilor care intenţionează să rămână gravide. Trebuie avută în vedere întreruperea administrării diclofenacului la femeile ce au dificultăţi în a rămâne gravide sau care se află în timpul investigaţiilor privind infertilitatea. 4.7 Efecte asupra capacităţi de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pacienţii care prezintă tulburări vizuale, ameţeală, vertij, somnolenţă sau tulburări la nivelul sistemului nervos central în timpul utilizării diclofenacului trebuie să evite să conducă vehicule sau să folosească utilaje. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse au fost clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. În următoarele reacţii adverse sunt incluse acele reacţii raportate pentru diclofenac în urma unui tratament de scurtă durată, cât şi în urma unui tratament mai îndelungat. Tulburări ale sângelui şi ale sistemului limfatic Foarte rare: trombocitopenie, leucopenie, anemie (inclusiv anemie hemolitică şi anemie aplastică), agranulocitoză. Tulburări ale sistemului imunitar Rare: hipersensibilitate, reacţii anafilactice şi anafilactoide (inclusiv hipotensiune arterială şi şoc). Foarte rare: angioedem (inclusiv edem facial). 7 Tulburări psihiatrice Foarte rare: dezorientare, depresie, insomnie, coşmaruri, iritabilitate, tulburări psihotice, anxietate. Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: cefalee, ameţeală. Rare: somnolenţă. Foarte rare: parestezie, tulburări de memorie, convulsii, tremor, meningită aseptică, tulburări ale gustului (disgeuzie), accident cerebrovascular. Tulburări oculare Foarte rare: tulburări vizuale, vedere înceţoşată, diplopie. Tulburări ale urechii şi ale labirintului (canale interconectate) Frecvente: vertij. Foarte rare: tinitus, tulburări de auz. Tulburări cardiace Foarte rare: palpitaţii, durere precordială, insuficienţă cardică, infarct miocardic. Cu frecvență necunoscută: Sindrom Kounis Tulburări vasculare Foarte rare: hipertensiune arterială, vasculită. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rare: astm (inclusiv dispnee). Foarte rare: pneumonie. Tulburări gastrointestinale Frecvente: greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, durere abdominală, flatulenţă, anorexie. Rare: gastrită, hemoragie gastrointestinală, hematemeză, diaree sangvinolentă, melenă, ulcer gastrointestinal (cu sau fără hemoragie sau perforare). Foarte rare: colită (inclusiv colită hemoragică şi exacerbarea colitei ulcerative sau a bolii Crohn), constipaţie, stomatită (inclusiv stomatită ulcerativă), glosită, leziuni pe esofag, stricturi intestinale, pancreatită. Tulburări hepato-biliare Frecvente: nivel crescut al transaminazelor. Rare: hepatită, icter, tulburări hepatice. Foarte rare: hepatită fulminantă, necroză hepatică, insuficienţă hepatică. Tulburări ale pielii şi ţesutului conjunctiv Frecvente: erupţie cutanată. Rare: urticarie. Foarte rare: dermatită buloasă, eczemă, eritem, eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, necroliză toxică epidermică (sindrom Lyell), dermatită exfoliativă, alopecie, reacţie de fotosensibilitate, purpură (inclusiv purpură alergică), prurit. Tulburări renale şi urinale Foarte rare: insuficienţă renală acută, hematurie, proteinurie, sindrom nefrotic, nefrită interstiţială, necroză renală papilară. Tulburări generale şi la nivelul locul de administrare Rare: edem. Efecte gastro-intestinale: 8 Cele mai frecvente reacţii adverse sunt de natură gastro-intestinală. Ulcer peptic, perforaţii sau sângerări gastro-intestinale, uneori letale, pot apărea în special la vârstnici (vezi pct. 4.4). După administrarea diclofenacului au fost raportate următoarele reacţii adverse: greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, scaun cu sânge, hematemeză, stomatită ulcerativă, exacerbarea colitei şi bolii Crohn (vezi pct. 4.4). Gastrita a fost observată mai puţin frecvent. Efecte cardiovasculare: Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează un risc crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) asociate cu utilizarea diclofenacului (vezi pct. 4.4). Acest risc creşte la administrarea de doze mari (150 mg pe zi) şi în tratament de lungă durată (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România: Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Nu există un tablou clinic specific asociat supradozajului cu diclofenac. Supradozarea poate determina simptome precum: vărsături, hemoragie gastrointestinală, diaree, ameţeală, tinitus sau convulsii. În cazul unei intoxicaţii semnificative este posibilă apariţia insuficienţei renale acute şi a afectării hepatice. Tratament Tratarea unei intoxicaţii acute cu AINS constă în măsuri de susţinere şi tratament simptomatic şi trebuie avute în vedere complicaţii, cum ar fi: hipotensiunea arterială, insuficienţa renală, convulsii, tulburări gastrointestinale şi deprimare respiratorie. Măsuri specifice, precum diureză forţată, dializă sau hemoperfuzie, probabil nu sunt de mare ajutor în eliminarea medicamentelor AINS, datorită legării acestora în proporţie mare de proteinele plasmatice şi a metabolizării extensive. Se poate utiliza cărbune activ în urma ingerării unei supradoze cu potenţial toxic şi decontaminare gastrică (de exemplu, vărsături, lavaj gastric) în urma ingerării unei supradoze care ar putea pune în pericol viaţa. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiinflamatoare şi antireumatice, nesteroidiene, derivaţi ai acidului acetic şi a substanţelor înrudite, diclofenac, codul ATC: M01AB05. Diclofenacul potasic este un analgezic nesteroidian cu proprietăţi antiinflamatorii şi antipiretice. Diclofenac este indicat pentru tratamentul durerilor acute. Mecanismul de acţiune este atribuit inhibiţiei biosintezei prostaglandinelor. Prostaglandinele joacă un rol important în producerea inflamaţiei, durerii şi febrei. 9 Efectul diclofenacului se manifestă rapid. De aceea, este potrivit în cazul durerilor acute şi reducerii febrei. Diclofenacul are un efect analgezic şi ameliorează durerea. In vitro, sinteza proteoglicanului în ţesut nu este inhibată la concentraţii echivalente cu cele atinse la om. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Diclofenacul se absoarbe rapid şi complet. Concentraţia plasmatică medie (1,9 μmol/l) este atinsă în aproximativ 35 de minute (Tmax mediu) în urma ingestiei a unei doze de 2 comprimate de 12,5 mg. Cantitatea absorbită este direct proporţională cu doza. Aproximativ jumătate din cantitatea de diclofenac este metabolizată de către ficat în primul pasaj (efectul primului pasaj). Biodisponibilitatea după o doză orală este la jumătate din doza administrată parenteral. Farmacocinetica nu se schimbă după administrarea dozelor repetate. Nu are loc nicio acumulare, cu condiţia să se respecte doza recomandată. Distribuţie 99,7% din diclofenac se leagă cu proteinele plasmatice, în principal de albumină (99,4%). Volumul aparent de distribuţie este 0,12 până la 0,17 l/kg. Diclofenacul se găseşte în lichidul sinovial, unde concentraţiile maxime se ating după 2 până la 4 ore după ce s-au atins concentraţiile plasmatice maxime. Timpul de înjumătăţire prin eliminare din lichidul sinovial este de 3-6 ore. La 2 ore după atingerea concentraţiei plasmatice maxime, concentraţiile sunt mai mari în lichidul sinovial decât în plasmă şi se menţin până la 12 ore. Metabolizare Metabolismul diclofenacului implică parţial glucuronidarea moleculei intacte, dar şi hidroxilarea simplă sau multiplă şi metoxilarea, rezultând mai mulţi metaboliţi fenolici, din care majoritatea sunt transformaţi în conjugaţi glucuronici. Doi dintre aceşti metaboliţi sunt biologic activi, dar într-o proporţie mult mai mică decât diclofenacul. Eliminare Clearance-ul total sistemic al diclofenacului plasmatic este 263 ± 56 ml/minut. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 1 – 2 ore. Patru dintre metaboliţi, inclusiv cei 2 activi, au, de asemenea, timp scurt de înjumătăţire plasmatică de 1 până la 3 ore. Al cincilea metabolit, 3-hidroxi-4-metoxi-diclofenac, are un timp de înjumătăţire plasmatică mai lung. Acest metabolit este aproape inactiv. Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină sub formă de glucuronoconjugat al moleculei nemetabolizate şi sub formă de metaboliţi, din care majoritatea sunt, de asemenea, transformaţi în conjugaţi glucuronici. Mai puţin de 1% este excretat sub formă nemetabolizată. Restul dozei este eliminată sub formă de metaboliţi, prin bilă, în materiile fecale. Grupe speciale de pacienţi Nu au fost observate diferenţe datorate vârstei în ceea ce priveşte absorbţia, metabolizarea sau excreţia acestui medicament. La pacienţii cu insuficienţă renală, nu se observă nicio acumulare a substanţei active nemetabolizate atunci când se administrează doza uzuală. Această concluzie a fost dedusă din cinetica dozei unice. La un clearance mai mic de 10 ml/minut, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru calculate ale hidroxi-metaboliţilor sunt de 4 ori mai mari decât la subiecţii sănătoşi. Totuşi, metaboliţii sunt excretaţi în final prin bilă. La pacienţii cu hepatită cronică sau ciroză nesimptomatică, cinetica şi metabolismul sunt aceleaşi ca şi la pacienţii fără afecţiuni hepatice. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice din studiile de toxicitate acută şi după doze repetate, precum şi din studiile de genotoxicitate, mutagenitate şi carcinogenitate cu diclofenac nu au evidenţiat niciun risc specific pentru om la doze terapeutice. Nu au existat dovezi că diclofenacul a avut potenţial teratogen la şoarece, şobolan sau iepure. 10 La şobolan, diclofenacul nu a avut niciun efect asupra fertilităţii animalului mamă. Nu a fost afectată dezvoltarea nou-născutului în perioada prenatală, perinatală şi postnatală. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Lactoză monohidrat Fosfat de calciu Amidonglicolat de sodiu tip A Amidon de porumb Povidonă K30 Celuloză microcristalină 101 Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Film Opadry White OY-B-28920 Alcool polivinilic Dioxid de titan (E171) Talc Lecitină (din soia) (E322) Gumă Xantan 6.2 Incompatibilităţi Nu e cazul. 6.3 Termen de valabilitate 3 ani 6.4 Condiţii speciale de păstreare A se păstra sub temperaturi de 30 °C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Comprimatele sunt ambalate în blistere din OPA-Al-PVC/Al. Raplon este disponibil în cutii cu blistere conținând câte 10, 20, 24, 30 şi 40 de comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerințe speciale la eliminare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleos street, Limassol, 3011 Cipru 11 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14439/2022/01-05 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: noiembrie 2017 Data reînnoirii autorizației: Mai 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2025 12