1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15514/2024/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI SIRANALEN 20 mg/ml soluţie orală 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare mililitru conţine pregabalin 20 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare mililitru conţine parahidroxibenzoat de metil (E218) 1,3 mg, parahidroxibenzoat de propil (E216) 0,163 mg și dextroză monohidrat 0,14 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie orală. Soluție limpede şi incoloră, cu aromă de căpșuni. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Durere neuropată SIRANALEN este indicat pentru tratamentul durerii neuropate periferice şi centrale la adulţi. Epilepsie SIRANALEN este indicat ca tratament adăugat, la adulţii cu convulsii parţiale, cu sau fără generalizare secundară. Tulburare anxioasă generalizată SIRANALEN este indicat pentru tratamentul tulburării anxioase generalizate (TAG) la adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza variază între 150 şi 600 mg (7,5 până la 30 ml) pe zi, administrată în 2 sau 3 prize. Durere neuropată Tratamentul cu pregabalin poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg (7,5 ml) pe zi, administrată fracţionat în două sau trei prize. În funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg (15 ml) pe zi, după un interval de 3 până la 7 zile şi, dacă este necesar, până la doza maximă de 600 mg (30 ml) pe zi, după încă un interval de 7 zile. 2 Epilepsie Tratamentul cu pregabalin poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg (7,5 ml) pe zi, administrată fracţionat în două sau trei prize. Pe baza răspunsului individual şi pe tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg (15 ml) pe zi, după o săptămână. Doza maximă de 600 mg (30 ml) pe zi poate fi atinsă după încă o săptămână. Tulburare anxioasă generalizată Doza variază între 150 şi 600 mg (7,5 până la 30 ml) pe zi, administrată în 2 sau 3 prize. Necesitatea tratamentului trebuie reevaluată regulat. Tratamentul cu pregabalin trebuie iniţiat cu doza de 150 mg (7,5 ml) pe zi. Pe baza răspunsului individual şi pe tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg (15 ml) pe zi, după un interval de 1 săptămână. După încă 1 săptămână, doza poate fi crescută la 450 mg (22,5 ml) pe zi. După încă o săptămână se poate ajunge la doza maximă de 600 mg (30 ml) pe zi. Întreruperea tratamentului cu pregabalin În conformitate cu practica clinică actuală, dacă tratamentul cu pregabalin trebuie întrerupt, se recomandă ca acest lucru să fie făcut treptat, timp de minim o săptămână, indiferent de indicaţie (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Pacienţi cu insuficienţă renală Pregabalinul se elimină din circulaţia sistemică în primul rând prin excreţie renală, sub formă de medicament netransformat. Deoarece clearance-ul pregabalinului este direct proporţional cu clearance- ul creatininei (vezi pct. 5.2), reducerea dozei la pacienţii cu afectare a funcţiei renale trebuie individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei (Cl cr ), după cum se prezintă în Tabelul 1 şi determinat conform următoarei formule: 퐶퐿푐푟 (푚푙/푚푖푛푢푡)= [ 1.23 × { 140−푣â푟푠푡ă ( 푎푛푖 ) } ×푔푟푒푢푡푎푡푒 ( 푘푔 ) 푐푟푒푎푡푖푛푖푛ă 푠푒푟푖푐ă ( 휇푚표푙/푙 ) ] ×0.85 푝푒푛푡푟푢 푓푒푚푒푖 Pregabalinul se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore). La pacienţii care efectuează ședințe de hemodializă, doza zilnică de pregabalin trebuie ajustată pe baza funcţiei renale. În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat, la interval de 4 ore după fiecare şedinţă de hemodializă (vezi Tabelul 1). Tabelul 1. Ajustarea dozei de pregabalin pe baza funcţiei renale Clearance-ul creatininei (Cl cr ) (ml/min) Doza totală de pregabalin* Schema terapeutică Doza de iniţiere (mg/zi) Doza maximă (mg/zi) ≥ 60 150 (7,5 ml) 600 (30 ml) BID sau TID ≥ 30 - < 60 75(3,75 ml) 300 (15 ml) BID sau TID ≥ 15 - < 30 25 până la 50 (1,25 – 2,5ml) 150 (7,5 ml) O dată pe zi sau BID < 15 25 (1,25 ml) 75 (3,75 ml) O dată pe zi Suplimentarea dozei după hemodializă (mg) 25 (1,25 ml) 100 (5 ml) Doză unică + TID = divizată în trei prize BID = divizată în două prize * Doza totală de pregabalin (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de schema terapeutică și este exprimată 3 în mg/doză + Doză unică administrată suplimentar Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării pregabalinului la copii cu vârsta sub 12 ani şi la adolescenţi (cu vârsta între 12 şi 17 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile până în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Pacienţi vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani) La pacienţii vârstnici este necesară reducerea dozei de pragabalină din cauza scăderii funcţiei renale (vezi pacienţi cu insuficienţă renală). Mod de administrare Siranalen poate fi administrat cu sau fără alimente. Siranalen este numai pentru administrare orală. Împreună cu medicamentul, sunt puse la dispoziție o seringă pentru administrare orală şi un adaptor care se ataşează la flacon prin împingere. Vezi pct. 6.6 pentru informații cu privire la modul de administrare. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienţi cu diabet zaharat În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi cu diabet zaharat, care au prezentat creștere în greutate în timpul tratamentului cu pregabalin, pot necesita ajustarea dozelor medicamentelor hipoglicemiante. Reacţii de hipersensibilitate În cadrul experienţiei după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, inclusiv cazuri de angioedem. Dacă apar simptome de angioedema, de exemplu edem facial, perioral sau al căilor respiratorii superioare, tratamentul cu pregabalin trebuie întrerupt imediat. În asociere cu tratamentul cu pregabalin, s-au raportat rar reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), care pot pune viața în pericol și pot fi letale. În momentul prescrierii, pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome și trebuie monitorizați cu atenție pentru a se observa reacțiile cutanate. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, pregabalinul trebuie retras imediat și trebuie luat în considerare alt tratament (după caz). Ameţeală, somnolenţă, pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală Tratamentul cu pregabalin s-a asociat cu ameţeală şi somnolenţă, care pot creşte incidenţa leziunilor accidentale (căderi) la populaţia vârstnică. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, au existat, de asemenea, raportări de pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală. De aceea, pacienţii trebuie avertizaţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu posibilele reacţii adverse la medicament. Efecte asupra vederii În cadrul studiilor clinice controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi tratați cu pregabalin, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, a fost raportată vedere înceţoşată, care a 4 dispărut în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice care au inclus teste oftalmologice, incidenţa reducerii acuităţii vizuale şi a modificărilor de câmp vizual a fost mai mare la pacienţii trataţi cu pregabalin, decât la pacienţii la care s-a administrat cu placebo; incidenţa modificărilor examenului fundului de ochi a fost mai mare la pacienţii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). În cadrul experienţei de după punerea pe piață, au fost raportate, de asemenea, reacţii adverse vizuale, inclusiv pierdere a vederii, înceţoşare a vederii sau alte modificări ale acuităţii vizuale, dintre care multe au fost tranzitorii. Întreruperea tratamentului cu pregabalin poate duce la dispariţia sau reducerea acestor simptome vizuale. Insuficienţă renală Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală, iar întreruperea tratamentului cu pregabalin, în câteva cazuri, a demonstrat reversibilitatea acestei reacţii adverse. Întreruperea tratamentului concomitent cu medicamente antiepileptice Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului concomitent cu medicamente antiepileptice, atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalin, şi care să susţină monoterapia cu pregabalin. Simptome de întrerupere După întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalin, la unii pacienţi s-au observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele evenimente: insomnie, cefalee, greaţă, anxietate, diaree, sindrom gripal, nervozitate, depresie, durere, convulsii, hiperhidroză şi ameţeli, sugerând dependenţă fizică. La începutul tratamentului, pacientul trebuie avertizat despre aceastea. În timpul administrării pregabalinului sau la scurt timp după întreruperea administrării pregabalinului, pot apărea convulsii, incluzând status epilepticus şi convulsii de tip grand mal. În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalin, datele sugerează că incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză. Insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ După punerea pe piaţă, au existat raportǎri de insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ la anumiţi pacienţi cărora li s-a administrat pregabalin. Aceste reacţii au fost de cele mai multe ori raportate la pacienţi vârstnici, cu disfuncţie cardiovasculară, cărora li s-a administrat pregabalin pentru indicația de durere neuropată. Pregabalinul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Reacţia adversă poate să dispară la întreruperea tratamentului cu pregabalin. Tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării, incidenţa reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central şi în special a somnolenţei a fost crescută. Aceasta incidență crescută poate fi atribuită unui efect aditiv apărut din cauza medicamentelor administrate concomitent (de exemplu antispastice), necesare în tratamentul acestei patologii. Acest fapt trebuie luat în considerare atunci când se prescrie pregabalin pentru tratamentul acestei patologii. Ideaţie suicidară şi comportament suicidar Ideaţia suicidară şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice în câteva indicaţii. O meta-analiză a studiilor clinice randomizate, controlate cu placebo, efectuate cu medicamente antiepileptice, a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut şi din datele disponibile nu se exclude posibilitatea unui risc crescut pentru pregabalin. 5 Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne ale ideaţiei suicidare şi ale comportamentului suicidar şi trebuie să fie luat în considerare un tratament adecvat. Pacienţii (şi persoanele care îngrijesc pacienţii) trebuie să fie îndrumaţi să ceară sfatul medicului pentru identificarea primelor semne ale apariţiei ideaţiei suicidare sau comportamentului suicidar. Scădere a funcţiei tractului gastro-intestinal inferior După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente legate de scăderea funcţiei tractului gastro- intestinal inferior (de exemplu, obstrucţie intestinală, ileus paralitic, constipaţie) atunci când pregabalin a fost administrată concomitent cu medicamente care pot induce constipaţia, cum sunt analgezicele opioide. Pot fi luate în considerare măsuri de prevenire a constipaţiei (în mod special la femei şi pacienţi vârstnici), atunci când pregabalin şi opioidele sunt administrate concomitent. Utilizare concomitentă cu opioide Se recomandă prudenţă în cazul prescrierii pregabalinului concomitent cu opioide din cauza riscului de deprimare a SNC (vezi pct. 4.5). Într-un studiu de caz-control la utilizatorii de opioide, pacienţii care au luat pregabalin concomitent cu un opioid au prezentat un risc crescut de deces asociat opioidelor, comparativ cu utilizarea opioidelor în monoterapie (riscul relativ ajustat [RRa], 1,68 [IÎ 95%, 1,19 până la 2,36]). Acest risc crescut a fost observat la doze mici de pregabalin (≤ 300 mg, RRa 1,52 [IÎ 95%, 1,04-2,22]) și a existat o tendință pentru un risc mai mare la doze mari de pregabalin (> 300 mg, RRa 2,51 [IÎ 95 %, 1,24-5,06]). Administrare incorectă, potenţial de abuz sau dependenţă Au fost raportate cazuri de administrare incorectă, abuz şi dependenţă. Se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu antecedente de administrare incorectă, abuz sau dependenţă de substanţe, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome de abuz de pregabalin (au fost raportate: apariţia toleranţei, creşterea dozelor, comportament de căutare de droguri). Encefalopatie Au fost raportate cazuri de encefalopatie, cele mai multe fiind la pacienţi cu afecţiuni preexistente care pot determina apariţia encefalopatiei. Deprimare respiratorie Au existat raportări de deprimare respiratorie severă în legătură cu utilizarea pregabalinului. Pacienţii cu funcţie respiratorie compromisă, boală respiratorie sau neurologică, insuficienţă renală, utilizare concomitentă de sedative ale SNC şi vârstnicii pot avea un risc mai mare de a prezenta această reacţie adversă severă. Pot fi necesare ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2). Excipienţi care pot determina reacţii alergice SIRANALEN conţine parahidroxibenzoat de metil şi parahidroxibenzoat de propil care pot determina apariţia reacţiilor alergice (posibil întârziate). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Deoarece pregabalin se excretă în urină predominant ca medicament netransformat, la om prezentând o metabolizare neglijabilă (<2% din doza regăsită în urină sub formă de metaboliţi), pe baza faptului că in vitro nu este inhibată metabolizarea medicamentului, precum şi din cauza faptului că nu se leagă de proteinele plasmatice, interacţiunile farmacocinetice sunt improbabile. Studii in vivo şi studii farmacocinetice populaţionale În acest sens, în studiile efectuate in vivo nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante clinic între pregabalin şi fenitoină, carbamazepină, acid valproic, lamotrigină, gabapentină, lorazepam, oxicodonă sau etanol. În studiile farmacocinetice populaţionale s-a demonstrat că 6 antidiabeticele orale, diureticele, insulina, fenobarbitalul, tiagabina şi topiramatul nu influenţează clinic semnificativ clearance-ului pregabalinului. Contraceptive orale noretisteronă şi/sau etinilestradiol Administrarea concomitentă a pregabalinului cu contraceptivele orale care conțin noretisteronă şi/sau etinilestradiol nu influenţează farmacocinetica la starea de echilibru a niciuneia dintre substanţe. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central Pregabalinul poate amplifica efectele etanolului şi lorazepamului. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, există raportări de insuficienţă respiratorie, comă şi decese la pacienţii trataţi cu pregabalin concomitent cu opioide şi/sau alte medicamente cu efect deprimant asupra sistemului nervos central (SNC). Pregabalinul pare să aibă efect aditiv în tulburările funcţiei cognitive şi a funcţiei motorii grosiere induse de către oxicodonă. Interacţiuni la pacienţi vârstnici La voluntarii vârstnici nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile farmacodinamice. Studiile de interacţiune s-au efectuat numai la adulţi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Deoarece riscul potenţial la om nu este cunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. Sarcina Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinului la gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. SIRANALEN nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar (beneficiul terapeutic matern depăşeşte net riscul potenţial pentru făt). Alăptarea Pregabalinul se excretă în laptele matern (vezi pct. 5.2). Efectul pregabalinului asupra nou născuţilor/sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu pregabalin, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu sunt disponibile date clinice privind efectele pregabalinului asupra fertilităţii la femeii. Într-un studiu clinic de evaluare a efectului pregabalinului asupra motilitaţii spermatozoizilor, subiecţi sănătoşi de sex masculin au fost expuşi la pregabalin în doză de 600 mg/zi. După 3 luni de tratament, nu au existat efecte asupra motilităţii spermatozoizilor. Un studiu de fertilitate efectuat la femelele de şobolan a evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii. Studiile de fertilitate efectuate la şobolani masculi au evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii şi dezvoltării. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje SIRANALEN poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pregabalinul poate determina ameţeli şi somnolenţă şi, de aceea, poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă 7 vehicule, să nu folosească utilaje complexe sau să nu se implice în alte activităţi potenţial periculoase, cu excepția cazului în care cunosc în ce mod acest medicament le afectează aceste activităţi. 4.8 Reacţii adverse Într-un program clinic în care au fost incluşi peste 8900 de pacienţi expuși la pregabalin, dintre care peste 5600 au fost implicaţi în studii dublu-orb, placebo controlate, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la moderată. În toate studiile controlate, frecvenţa întreruperii administrării din cauza reacţiilor adverse a fost de 12% pentru pacienţii cărora li s-a administrat pregabalin şi de 5% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu pregabalin au fost ameţeala şi somnolenţa. În Tabelul 2 de mai jos, toate reacţiile adverse care apar cu o incidenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo şi la mai mult de un pacient sunt prezentate pe clase de aparate, sisteme și organe şi în funcție de frecvenţă [foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul aceleiaşi categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Reacţiile adverse prezentate pot fi asociate şi cu bolile preexistente şi/sau cu medicamentele administrate concomitent. În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării, incidenţa reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul SNC şi în special a somnolenţei a fost crescută (vezi pct. 4.4). În lista de mai jos, cu caractere italice, sunt incluse reacţii adverse adiţionale, raportate după punerea pe piaţă. Tabelul 2. Reacțiile adverse la pregabalin Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse la medicament Infecţii şi infestări Frecvente Rinofaringită Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente Neutropenie Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Hipersensibilitate Rare Angioedem, reacţii alergice Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Apetit crescut Mai puţin frecvente Anorexie, hipoglicemie Tulburări psihice Frecvente Stare de euforie, confuzie, iritabilitate, dezorientare, insomnie, libido scăzut 8 Mai puţin frecvente Halucinaţii, atac de panică, nelinişte, agitaţie, depresie, comportament depresiv, stare de exaltare, agresivitate, labilitate emoţională, depersonalizare, găsirea cu dificultate a cuvintelor, vise anormale, libido crescut, anorgasmie, apatie Rare Dezinhibiţie Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Ameţeală, somnolenţă, cefalee Frecvente Ataxie, tulburări de coordonare, tremor, dizartrie, amnezie, afectare a memoriei, tulburări de atenţie, parestezii, hipoestezii, sedare, tulburări de echilibru, letargie Mai puţin frecvente Sincopă, stupor, mioclonii, pierdere a conştienţei, hiperactivitate psihomotorie, dischinezie, ameţeală ortostatică (posturală), tremor intenţional, nistagmus, tulburări cognitive, afectare mentală, tulburări de vorbire, hiporeflexie, hiperestezie, senzaţie de arsură, ageuzie, stare generală de rău Rare Convulsii, parosmie, hipochinezie, disgrafie, parkinsonism Tulburări oculare Frecvente Vedere înceţoşată, diplopie Mai puţin frecvente Pierdere a vederii periferice, tulburări de vedere, tumefiere oculară, afectarea câmpului visual, reducerea acuităţii vizuale, dureri oculare, astenopie, fotopsie, xeroftalmie, hiperlacrimaţie, iritare oculară Rare Pierdere a vederii, keratită, oscilopsie, modificare marcată a percepţiei vizuale, midriază, strabism, perceperea unor imagini strălucitoare Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente Vertij Mai puţin frecvente Hiperacuzie Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Tahicardie, bloc atrioventricular de gradul I, bradicardie sinusală, insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ Rare Prelungire a intervalului QT, tahicardie sinusală, aritmie sinusală Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, bufeuri, eritem facial, extremităţi reci Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Dispnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, rinită, sforăit, senzație de uscăciune la nivelul mucoasei nazale Rare Edem pulmonar, constricție la nivelul gâtului Cu frecvenţă necunoscută Deprimare respiratorie Tulburări gastrointestinale 9 Frecvente Vărsături, greaţǎ, constipaţie, diaree, flatulenţă, distensie abdominală, xerostomie Mai puţin frecvente Reflux gastro-esofagian, hipersecreţie salivară, hipoestezie orală Rare Ascită, pancreatită, edem lingual, disfagie Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Valori mari ale enzimelor hepatice* Rare Icter Foarte rare Insuficienţă hepatică, hepatită Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Erupţii cutanate papulare, urticarie, hiperhidroză, prurit Rare Sindrom Stevens Johnson, transpiraţii reci, necroliză epidermică toxică Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Crampe musculare, artralgii, dureri lombare, dureri la nivelul membrelor, spasm cervical Mai puţin frecvente Tumefieri articulare, mialgii, spasme musculare, durere cervicală, rigiditate musculară Rare Rabdomioliză Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente Incontinenţă urinară, disurie Rare Insuficienţă renală, oligurie, retenţie urinară Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente Disfuncţie erectilă Mai puţin frecvente Disfuncţie sexuală, ejaculare întarziată, dismenoree, dureri la nivelul sânului Rare Amenoree, scurgeri mamelonare, mărire de volum a sânilor, ginecomastie Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Edeme periferice, edeme, mers anormal, căzături, senzaţie de ebrietate, stare de rău, fatigabilitate Mai puţin frecvente Edem generalizat, edem facial, constricție toracică, durere, febră cu valori mari, sete, frisoane, astenie Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere a greutăţii corporale Mai puţin frecvente Creştere a concentrației plasmatice a creatinfosfokinazei, creştere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei, creştere a valorilor serice ale aspartataminotransferazei, creştere a valorilor glicemiei, scădere a numărului de trombocite, creştere a creatininemiei, scădere a kaliemiei, scădere a greutăţii corporale Rare Scădere a numărului de leucocite 10 * Creştere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALAT) şi aspartataminotransferazei (ASAT). La unii pacienţi, după întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalin, s-au observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele reacţii: insomnie, cefalee, greaţă, anxietate, diaree, sindrom gripal, convulsii, nervozitate, depresie, dureri, hiperhidroză şi ameţeli, sugerând dependenţă fizică. La începutul tratamentului, pacientul trebuie informat despre acestea. În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalin, datele sugerează că incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză. Copii şi adolescenţi Profilul de siguranţă al pregabalinului observat în patru studii la copii şi adolescenţi la pacienţi cu convulsii parţiale cu sau fără generalizare secundară (un studiu cu privire la siguranţă şi eficacitate, cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi cu vârsta de la 4 până la 16 ani, n=295, un studiu de 14 zile privind eficacitatea şi siguranţa la pacienţi cu vârsta de la 1 lună până la mai mici de 4 ani, n=175; un studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, n=65; şi un studiu de continuare cu privire la siguranţă, în regim deschis, cu durata de 1 an, n=54) a fost similar cu cel observat în studiile la adulţi, la pacienţi cu epilepsie. Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiul cu durata de 12 săptămâni la tratamentul cu pregabalin au fost somnolenţă, pirexie, infecţii ale tractului respirator superior, creşterea poftei de mâncare, creştere în greutate şi nazofaringită. Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiul de 14 zile de tratament cu pregabalin au fost somnolenţă, infecţii ale tractului respirator superior şi pirexie (vezi pct. 4.2, 5.1 şi 5.2). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, cel mai frecvent raportate reacţii adverse observate în cazul supradozajului cu pregabalin au inclus somnolenţă, stare confuzională, agitaţie şi stare de nelinişte. Au fost raportate cazuri rare de comă. Tratamentul supradozajului cu pregabalin trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi, dacă este necesar, poate include hemodializă (vezi pct. 4.2 Tabelul 1). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX16. Substanţa activă, pregabalin, este un analog al acidului gama-aminobutiric (acidul (S)-3- (aminometil)- 5-metilhexanoic). 11 Mecanism de acţiune Pregabalinul se leagă de o subunitate auxiliară (α 2 - δ proteina) a canalelor de calciu voltaj-dependente din sistemul nervos central. Eficacitatea şi siguranţa clinică Durerea neuropată În studiile clinice, s-a demonstrat eficacitatea pregabalinului în caz de neuropatie diabetică, nevralgie postherpetică şi leziuni ale măduvei spinării. Nu s-a studiat eficacitatea pentru alte tipuri de durere neuropată. S-au efectuat 10 studii clinice controlate, pe o perioadă mai mare de 13 săptămâni, cu o schemă terapeutică cu administrare de două ori pe zi (BID) și pe o perioadă de până la 8 săptămâni cu o schemă terapeutică cu administrare de trei ori pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitatea pentru schemele terapeutice cu de administrare BID şi TID au fost similare. În studiile clinice desfăşurate pe o perioadă de până la 12 săptămâni, pentru indicațiile de durere neuropată periferică şi central, s-a observat o reducere a durerii încă din prima săptămână, care s-a menţinut pe toată durata tratamentului. În studiile clinice controlate privind durerea neuropată periferică, la 35% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 18% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50% a scorului durerii. În cazul pacienţilor care nu au dezvoltat somnolenţă, o asemenea îmbunătăţire s-a observat la 33% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 18% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. În cazul pacienţilor care au dezvoltat somnolenţă, frecvenţa răspunsului a fost de 48% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi de 16% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. În studiul clinic controlat privind durerea neuropată centrală, la 22% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50% a scorului durerii. Epilepsie Tratament adăugat S-au efectuat 3 studii clinice controlate, desfăşurate pe o durată de 12 săptămâni, fie cu două doze pe zi (BID), fie cu trei doze pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitatea pentru schemele terapeutice cu administrare BID şi TID au fost similare. Reducerea frecvenţei convulsiilor s-a observat încă din prima săptămână de tratament. Copii şi adolescenţi Eficacitatea şi siguranţa pregabalinului ca tratament adăugat pentru indicaţia de epilepsie la pacienţii copii cu vârsta mai mică de 12 ani şi adolescenţi nu au fost stabilite. Evenimentele adverse observate în cadrul unui studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, care a înrolat pacienţi cu vârste între 3 luni şi 16 ani (n=65) cu convulsii cu debut parţial, au fost similare cu cele observate la adulţi. Rezultatele unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, realizat la 295 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani şi ale unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 14 zile, realizat la 175 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi mai puţin de 4 ani, pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa pregabalin ca terapie adăugată pentru tratamentul convulsiilor cu debut parţial şi ale unui studiu cu privire la siguranţă, în regim deschis, cu durata de 1 an, efectuat la 54 de pacienţi copii şi adolescenţi cu epilepsie, cu vârste între 3 luni şi 16 ani, indică faptul că evenimentele adverse reprezentate de febră cu valori mari şi infecţii ale căilor respiratorii superioare au fost observate cu frecvenţă mai mare decât în studiile efectuate la adulţi cu epilepsie (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). 12 În studiul cu durata de 12 săptămâni, controlat cu placebo, au fost incluși copii şi adolescenţi (vârsta între 4 şi 16 ani) la care a fost administrat pregabalin 2,5 mg/kg şi zi (maxim 150 mg/zi), pregabalin 10 mg/kg şi zi (maxim 600 mg/zi) sau placebo. Procentul de pacienți la care s-a obținut o îmbunătăţire semnificativă a ratei convulsiilor cu debut parţial faţă de momentul iniţial a fost de 40,6% din grupul de pacienţi trataţi cu pregabalin 10/mg/kg şi zi (p=0,0068 comparativ cu placebo), 29,1% 13 dintre pacienţii trataţi cu pregabalin 2,5 mg/kg şi zi (p=0,2600 comparativ cu placebo) și 22,6% din cei la care s-a administrat placebo. În studiul controlat cu placebo, cu durata de 14 zile, au fost incluşi pacienţi copii şi adolescenţi (vârsta între 1 lună şi mai puţin de 4 ani) la care a fost administrat pregabalin 7 mg/kg/zi, pregabalin 14 mg/kg/zi sau placebo. Frecvenţele medii ale convulsiilor la momentul iniţial şi la vizita finală au fost de 4,7 şi 3,8 pentru pregabalin 7 mg/kg/zi, 5,4 şi 1,4 pentru pregabalin 14 mg/kg/zi şi, respectiv, 2,9 şi 2,3 pentru placebo. Pregabalin 14 mg/kg/zi a redus semnificativ frecvenţa transformată logaritmic a convulsiilor cu debut parţial faţă de placebo (p=0,0223); pregabalin 7 mg/kg/zi nu a demonstrat ameliorări faţă de placebo. Monoterapie (pacienţi recent diagnosticaţi) Pregabalinul a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic controlat, cu durată de 56 de săptămâni, cu o schemă terapeutică cu administrare BID. Pregabalinul nu a demonstrat non-inferioritate, comparativ cu lamotrigina, din punct de vedere al criteriului final de evaluare, constând în 6 luni fără convulsii. Pregabalinul şi lamotrigina au fost similare din punct de vedere al siguranţei şi au fost la fel de bine tolerate. Tulburare anxioasă generalizată Pregabalinul s-a investigat în 6 studii clinice controlate, cu durata de 4-6 săptămâni, un studiu efectuat la vârstnici cu durata de 8 săptămâni şi un studiu pentru prevenirea recăderii pe termen lung, cu o fază dublu-orb cu durata de 6 luni de prevenire a recăderii. Ameliorarea simptomelor din TAG, aşa cum este reflectată de scala Hamilton de evaluare a anxietăţii (HAM-A), s-a observat din prima săptămână. În studiile clinice controlate (cu durata de 4-8 săptămâni) la 52% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 38% dintre pacienţii cărora li s-a administrat cu placebo, s-a înregistrat o ameliorare cu cel puţin 50% a scorului HAM-A total, între stadiul iniţial şi cel final al studiului. În cadrul studiilor clinice controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi care au utilizat pregabalin, decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo, a fost raportată vedere înceţoşată, care a dispărut în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice controlate, testarea oftalmologică (incluzând testarea acuităţii vizuale, testarea formală a câmpului vizual şi examinarea fundoscopică prin dilatarea pupilei) a fost realizată la peste 3600 de pacienţi. În cazul acestor pacienţi, acuitatea vizuală a fost redusă la 6,5% din pacienţii care au utilizat pregabalin şi la 4,8% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Modificările de câmp vizual au fost detectate la 12,4% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 11,7% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Modificările fundoscopice au fost observate la 1,7% dintre pacienţii care au utilizat pregabalin şi la 2,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Starea de echilibru farmacocinetic pentru pregabalin este similară la voluntari sănătoşi, pacienţi cu epilepsie care utilizează concomitent medicamente antiepileptice și pacienți cu durere cronică. Absorbţie Pregabalinul se absoarbe rapid atunci când se administrează în condiții de repaus alimentar, cu 13 atingerea concentraţiei plasmatice maxime într-o oră după administrarea, atât a unei doze unice, cât şi a dozelor repetate. Biodisponibilitatea orală a pregabalinului este estimată la ≥90% şi este independentă de doză. După administrări repetate, starea de echilibru este atinsă în 24 până la 48 de ore. Viteza de absorbţie a pregabalinului este scăzută atunci când se administrează concomitent cu alimentele, rezultând scăderea C max cu aproximativ 25-30% şi prelungirea t max cu aproximativ 2,5 ore. Totuşi, administrarea pregabalinului odată cu alimentele nu a prezentat efecte semnificative clinic asupra gradului de absorbţie al pregabalinului. Distribuţie În studiile preclinice, s-a demonstrat că pregabalinul traversează bariera hematoencefalică la şoarece, şobolan şi maimuţă. S-a demonstrat că pregabalinul traversează placenta la şoarece şi este prezentă în laptele femelelor de şobolan. La om, volumul aparent de distribuţie al pregabalinului, după administrarea orală, este de aproximativ 0,56 l/kg. Pregabalinul nu se leagă de proteinele plasmatice. Metabolizare La om, pregabalinul prezintă o metabolizare neglijabilă. După administrarea unei doze de pregabalin marcată radioactiv, aproximativ 98% din radioactivitatea regasită în urină a fost sub formă de pregabalin nebiotransformată. Derivatul N-metilat al pregabalinului, principalul metabolit al pregabalinului descoperit în urină, reprezintă 0,9% din doză. Studiile preclinice nu au relevat niciun indiciu al racemizării enantiomerului S al pregabalinului la enantiomerul R. Eliminare Pregabalinul se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală, sub formă de medicament nebiotransformat. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al pregabalinului este de 6,3 ore. Clearance-ul plasmatic al pregabalinului şi clearance-ul renal sunt direct proporţionale cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2 Insuficienţă renală). La pacienţii cu disfuncţie renală sau care efectuează ședințe de hemodializă este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 Tabelul 1). Liniaritate/non-liniaritate Farmacocinetica pregabalinului este liniară la doze mai mari decât doza zilnică recomandată. Variabilitatea farmacocinetică interindividuală pentru pregabalin este mică (<20%). Farmacocinetica în cazul administrării de doze repetate este predictibilă din datele pentru doza unică. Totuşi, în practică, nu este necesară monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de pregabalin. Relații farmacocinetice/farmacodinamice Sex Studiile clinice evidenţiază că sexul nu influenţează clinic semnificativ concentraţiile plasmatice ale pregabalinului. Insuficienţă renală Clearance-ul pregabalinului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. În plus, pregabalinul se elimină eficace din plasmă prin hemodializă (după 4 ore de hemodializă concentraţiile plasmatice ale pregabalinului sunt reduse cu aproximativ 50%). Deoarece eliminarea renală este calea majoră de eliminare, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară reducerea dozelor, iar după efectuarea şedinţelor de hemodializă sunt necesare doze suplimentare (vezi pct. 4.2 Tabel 1). Insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece pregabalinul nu prezintă o metabolizare semnificativă la om şi se excretă în urină predominant sub formă de medicament netransformat, se poate afirma că insuficienţa hepatică nu influențează semnificativ concentraţiile plasmatice ale pregabalinului. 14 Copii şi adolescenţi Farmacocinetica pregabalinului a fost evaluată la pacienţii copii şi adolescenţi cu epilepsie (grupe de vârstă: 1-23 luni, 2-6 ani, 7-11 ani şi 12-16 ani), la valori de doze de 2,5, 5, 10, şi 15 mg/kg și zi, într-un studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea. După administrarea orală a pregabalinului în condiții de repaus alimentar la pacienţii copii şi adolescenţi, în general, timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost similar la toate grupele de vârstă şi a fost de 0,5 până la 2 ore după administrarea dozei. Parametrii C max şi ASC ai pregabalinului au crescut liniar cu creşterea dozei în cadrul fiecărei grupe de vârstă. ASC a fost mai mică cu 30% la pacienţii copii cu o greutate mai mică de 30 kg, datorită unui clearance ajustat cu greutatea corporală crescut, de 43%, la aceşti pacienţi în comparaţie cu pacienţii cu o greutate ≥30 kg. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost, în medie, de 3-4 ore la pacienţii copii cu vârsta de până la 6 ani şi de 4-6 ore la cei cu vârsta de 7 ani şi peste. Analiza farmacocinetică populaţională a arătat faptul că o covariabilă semnificativă a clearance-ului creatininei o constituie clearance-ul oral al pregabalinului, greutatea corporală este o covariabilă semnificativă a volumului aparent de distribuiţie după administrarea orală, iar aceste relaţii sunt similare la pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi. Farmacocinetica pregabalinului la pacienţii cu vârsta sub 3 luni nu a fost studiată (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1). Persoane vârstnice (cu vârsta peste 65 de ani) Clearance-ul pregabalinului tinde să scadă odată cu înaintarea în vârstă. Această scădere a clearance- ului oral al pregabalinului este corelată cu scăderea clearance-ul creatininei asociată cu înaintarea în vârstă. Reducerea dozelor de pregabalin poate fi necesară la pacienţi cu disfuncţie renală din cauza vârstei (vezi pct. 4.2 Tabelul 1). Alăptarea Farmacocinetica dozei de pregabalin de 150 mg administrată la interval de 12 ore (doză zilnică de 300 mg) a fost evaluată la un număr de 10 femei care alăptau, la interval de cel puțin 12 săptămâni postpartum. Alăptarea nu a avut sau a avut o influență minoră asupra farmacocineticii pregabalinului. Pregabalinul a fost eliminat în laptele matern la concentrații medii la starea de echilibru de aproximativ 76% din cele din plasma maternă. Doza estimată primită de sugari din lapte (presupunând un consum mediu de lapte matern de 150 ml/kg greutate corporală pe zi) de la mame care au utilizat pregabalin în doză de 300 mg /zi sau doza maximă de 600 mg / zi, ar fi de 0,31, respectiv 0,62 mg/kg greutate corporală pe zi. Aceste doze estimate reprezintă aproximativ 7% din doza maternă zilnică totală, calculată în mg/kg greutate corporală. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile convenţionale privind siguranţa farmacologică la animale, pregabalinul a fost bine tolerat, la doze relevante clinic. În studii privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şobolan şi maimuţă s-au observat efecte asupra SNC, incluzând hipoactivitate, hiperactivitate şi ataxie. Creşterea incidenţei atrofiei retiniene observate frecvent la şobolanul vârstnic albinos s-a constatat după expunerea îndelungată la pregabalin, de ≥ 5 ori mai mare decât expunerea medie la om, la doza maximă recomandată clinic. S-a demonstrat că pregabalinul nu are efect teratogen la şoarece, şobolan sau iepure. Toxicitatea fetală la şobolan şi iepure a apărut doar la expuneri cu mult peste expunerea la om. În studii privind 15 toxicitatea prenatală/postnatală, pregabalinul induce toxicitate asupra dezvoltării embrionilor de şobolan la expuneri > 2 ori faţă de expunerea maximă recomandată la om. Reacţiile adverse asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele au fost observate numai la expuneri suficient mai mari faţă de expunerile terapeutice. Reacţiile adverse asupra organelor de reproducere masculine şi parametrilor spermei au fost reversibile şi au apărut numai la expuneri suficient mai mari faţă de expunerile terapeutice sau au fost asociate cu procese degenerative spontane la nivelul organelor reproducătoare masculine la şobolan. Prin urmare, aceste efecte au fost considerate cu relevanţă clinică scăzută sau lipsite de relevanţă clinică. Bateriile de teste in vitro şi in vivo au arătat că pregabalinul nu are efect genotoxic. La şobolan şi la şoarece s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pregabalin, cu durata de 2 ani. La şobolan, nu s-a observat apariţia de tumori, la expuneri mai mari de 24 de ori faţă de expunerea medie la om, la doza clinică maximă recomandată, de 600 mg/zi. La şoarece, nu s-a observat creşterea incidenţei tumorale la expuneri similare cu expunerea medie la om, dar s-a observat o creştere a incidenţei hemangiosarcomului la expuneri mai mari. Mecanismul non-genotoxic al formaţiunilor tumorale induse de pregabalin la şoarece implică modificări trombocitare şi proliferare celulară endotelială asociată. Aceste modificări trombocitare nu au fost prezente la şobolan sau la om, fapt bazat pe datele clinice pe termen scurt şi pe termen lung limitat. Nu există dovezi care să sugereze un risc asociat la om. La puii de şobolan, tipurile de toxicitate nu diferă calitativ de cele observate la şobolanii adulţi. Totuşi, puii de şobolan sunt mult mai sensibili. La expuneri similar celor terapeutice, au existat dovezi privind semne clinice din partea SNC - hiperactivitate şi bruxism şi câteva modificări ale procesului de creştere (întrerupere tranzitorie a creşterii în greutate). Efecte asupra ciclului de împerechere s-au observat la expuneri de 5 ori mai mari decât expunerea la om la doze terapeutice. La puii de şobolan s-a observat reducerea răspunsului acustic neaşteptat, la 1-2 săptămâni după o expunere de 2 ori mai mare decât expunerea la om la doze terapeutice. La nouă săptămâni după expunere, acest efect nu s-a mai observat. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Parahidroxibenzoat de metil (E218) Parahidroxibenzoat de propil (E216) Dihidrogenofosfat de sodiu Fosfat disodic Zaharoză Aromă artificială de căpşuni 10131/P (conține E414 gumă arabică, dextroză monohidrat, maltodextrină, substanțe aromatizante reglementate de Regulamentul (CE) nr. 1334/2008) Apă purificată 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 16 Perioada de valabilitate după prima deschidere: 60 zile. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon alb din polietilienă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac cu filet din plastic alb, conţinând 473 ml de soluţie orală, într-o cutie de carton litografiat. De asemenea, cutia de carton conţine o seringă albă, pentru administrare orală, cu gradații de 1,25 ml și cu o capacitate totală de 5 ml, un adaptor din plastic alb care se ataşează la flacon prin împingere și prospectul. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Mod de administrare 1. Se deschide flaconul și, la prima utilizare, se fixează adaptorul pentru flacon prin presare (Figurile 1 și 2). 2. Se introduce seringa în adaptor și se extrage volumul necesar, flaconul fiind ținut răsturnat (Figurile 3 și 4). 3. Se scoate seringa umplută din flacon, în poziție verticală (Figurile 5 și 6). 4. Se evacuează conținutul seringii în gură (Figura 7). Se repetă pașii 2 până la 4, după cum este necesar, pentru a obține doza necesară (Tabelul 3). 5. Se clătește seringa și se înlocuiește capacul flaconului (adaptorul rămâne montat pe gâtul flaconului) (Figurile 8 și 9). Figura 1 Figura 2 Figura 3 17 Figura 4 Figura 5 Figura 6 Figura 7 Figura 8 Figura 9 Tabelul 3. Numărul de extrageri cu seringa necesare pentru a obţine doza recomandată de Siranalen. Doză Siranalen (mg) Volum total de soluție (ml) Prima extragere cu seringa (ml) A doua extragere cu seringa (ml) A treia extragere cu seringa (ml) 25 1,25 1,25 Nu este necesară Nu este necesară 50 2,5 2,5 Nu este necesară Nu este necesară 75 3,75 3,75 Nu este necesară Nu este necesară 100 5 5 Nu este necesară Nu este necesară 150 7,5 5 2,5 Nu este necesară 200 10 5 5 Nu este necesară 225 11,25 5 5 1,25 300 15 5 5 5 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Str., 3011 Limassol, Cipru 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15514/2024/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Noiembrie 2017 Data ultimei reînnoiri: Iunie 2024 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie 2024