AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14585/2022/01-02-03-04-05 Anexa 2 NR. 14586/2022/01-02-03-04-05 NR. 14587/2022/01-02-03-04-05 NR. 14588/2022/01-02-03-04-05 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI KANILAD 50 mg comprimate filmate KANILAD 100 mg comprimate filmate KANILAD 150 mg comprimate filmate KANILAD 200 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine lacosamidă 50 mg. Fiecare comprimat filmat conţine lacosamidă 100 mg. Fiecare comprimat filmat conţine lacosamidă 150 mg. Fiecare comprimat filmat conţine lacosamidă 200 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat KANILAD 50 mg sunt comprimate filmate, ovale, de culoare roz, marcate cu ‘I73’ pe o față şi netede pe cealaltă față. Dimensiunea medie a comprimatelor filmate este de 10,4 x 4,9 mm. KANILAD 100 mg sunt comprimate filmate, ovale, de culoare galben închis, marcate cu ‘I74’ pe o față şi netede pe cealaltă față. Dimensiunea medie a comprimatelor filmate este de 13,0 x 6,0 mm. KANILAD 150 mg sunt comprimate filmate, ovale, de culoare galben-roz, marcate cu ‘I75’ pe o față şi netede pe cealaltă față. Dimensiunea medie a comprimatelor filmate este de 15,0 x 7,0 mm. KANILAD 200 mg sunt comprimate filmate, ovale, de culoare albastră, marcate cu ‘I76’ pe o față şi netede pe cealaltă față. Dimensiunea medie a comprimatelor filmate este de16,5 x 7,7mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice KANILAD este indicat ca monoterapie în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi, adolescenţi și copii începând cu vârsta de4 ani cu epilepsie. KANILAD este indicat ca terapie adjuvantă: - în tratamentul crizelor parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi, adolescenţi și copii începând cu vârsta de 4 ani cu epilepsie. în tratamentul crizelor tonico-clonice primar generalizate la adulţi, adolescenţi și copii - 1 începând cu vârsta de 4 ani cu epilepsie generalizată idiopatică. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Lacosamida trebuie administrată de două ori pe zi (de obicei, o dată dimineața și o dată seara). Dacă a uitat o doză, pacientul trebuie instruit să ia doza uitată imediat, și apoi să ia următoarea doză de lacosamidă la ora obișnuită programată. Dacă pacientul observă că a uitat administrarea unei doze și mai sunt 6 ore până la urmatoarea doză, acesta trebuie instruit să aștepte să ia următoarea doză de lacosamidă la ora obișnuită programată. Pacienții nu trebuie să ia doză dublă. Adolescenți și copii cu greutatea de 50 kg sau mai mult și adulți În următorul tabel sunt prezentate pe scurt dozele recomandate pentru adolescenți și copii cu greutatea de 50 kg sau mai mult și pentru adulți. Mai multe detalii sunt furnizate în tabelul de mai jos. Doza pentru inițierea tratamentului Doză unică de încărcare (dacă este cazul) Stabilire treptată a dozei (pași incrementali) Doza maximă recomandată Monoterapie 100 mg/zi sau 200 mg/zi Terapie adjuvantă 100 mg/zi 200 mg 200 mg 50 mg de două ori pe zi (100 mg/zi) la intervale săptămânale până la 600 mg/zi 50 mg de două ori pe zi (100 mg/zi) la intervale săptămânale până la 400 mg/zi Monoterapie (în tratamentul crizelor convulsive parţiale) Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de două ori pe zi şi trebuie crescută la o doză terapeutică inițială de 100 mg de două ori pe zi după o săptămână. Tratamentul cu lacosamidă poate fi inițiat cu doza de 100 mg de două ori pe zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor, comparativ cu reacţiile adverse potenţiale. În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de două ori pe zi, la intervale de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnică maximă recomandată de 300 mg de două ori pe zi (600 mg/zi). La pacienții care au ajuns la o doză mai mare de 400 mg/zi și care au nevoie de un medicament antiepileptic suplimentar, trebuie respectate dozele recomandate mai jos pentru terapia adjuvantă. Terapie adjuvantă (în tratamentul crizelor parţiale sau în tratamentul crizelor tonico-clonice primar generalizate) Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 50 mg de două ori pe zi, şi trebuie crescută la o doză terapeutică iniţială de 100 mg de două ori pe zi după o săptămână. În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 50 mg de două ori pe zi, la intervale de o săptămână (100 mg/zi), până la o doză zilnică maximă recomandată de 400 mg (200 mg de două ori pe zi). Inițierea tratamentului cu lacosamidă cu o doză de încărcare (monoterapie inițială sau conversia la monoterapie în tratamentul crizelor parţiale sau terapie adjuvantă în tratamentul crizelor parţiale sau terapie adjuvantă în tratamentul crizelor tonico-clonice primar generalizate) Tratamentul cu lacosamidă poate fi inițiat și cu o singură doză de încărcare de 200 mg, urmată, la aproximativ 12 ore, de o doză de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi (200 mg/zi). O doză de 2 încărcare poate fi utilizată inițial la pacienți în situațiile în care medicul consideră că este justificată atingerea rapidă a concentrației plasmatice la starea de echilibru și a efectului terapeutic. Doza de încărcare trebuie administrată sub supraveghere medicală, ținând cont de potenţialul crescut al aritmiilor cardiace grave și al reacțiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.8). Administrarea unei doze de încărcare nu a fost studiată în episoade acute, cum este status epilepticus. Întreruperea tratamentului În concordanţă cu practicile clinice actuale, dacă tratamentul cu lacosamidă trebuie oprit, se recomandă ca acesta să fie întrerupt gradat (de exemplu, se reduce doza zilnică cu câte 200 mg/săptămână). La pacienții la care apar aritmii cardiace grave, trebuie efectuată evaluarea clinică beneficiu/risc și, dacă este necesar, trebuie oprită administrarea lacosamidei. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) Nu este necesară reducerea dozelor în cazul pacienţilor vârstnici. La pacienţii vârstnici trebuie ţinut cont de scăderea clearance-ului renal, asociată cu creşterea valorilor ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) (vezi următorul paragraf ‘Insuficienţă renală’ şi pct. 5.2). Există date clinice limitate privind tratamentul epilepsiei la pacienţii vârstnici, în special la doze mai mari de 400 mg/zi (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozelor la adulți, adolescenți și copii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (ClCR > 30 ml/minut). La adolescenți și copii cu greutatea de 50 kg sau mai mult și la pacienții adulți cu insuficiență renală ușoară sau moderată, poate fi luată în considerare o doză de încărcare de 200 mg, dar creşterea treptată a dozei (> 200 mg pe zi) trebuie efectuată cu precauție. La adolescenți și copii cu greutatea de 50 kg sau mai mult sau la pacienți adulți cu insuficiență renală severă (ClCR ≤ 30 ml/minut) sau la pacienții cu boală renală în stadiu terminal se recomandă o doză maximă de 250 mg/zi, iar creşterea treptată a dozei trebuie efectuată cu precauție. Dacă este recomandată o doză de încărcare, trebuie utilizată o doză inițială de 100 mg, urmată de o schemă de administrare cu 50 mg de două ori pe zi, pentru prima săptămână. La copiii și adolescenţii cu greutatea mai mică de 50 kg, cu insuficiență renală severă (ClCR ≤30 ml/minut) și la cei cu boală renală în stadiu terminal, se recomandă o reducere de 25 % din doza maximă. La toți pacienţii care necesită hemodializă, se recomandă un administrarea unei doze suplimentare de până la 50 % din doza zilnică divizată, imediat după sfârşitul hemodializei. Tratamentul la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal trebuie efectuat cu precauţie, din cauza experienţei clinice limitate şi a acumulării de metabolit (fără activitate farmacologică cunoscută). Insuficienţă hepatică Se recomandă o doză maximă de 300 mg /zi la adolescenți și copiii cu greutatea de 50 kg sau mai mult și la pacienții adulți cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Ajustarea dozelor la aceşti pacienţi trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare insuficienţa renală concomitentă preexistentă. La adolescenții și adulții cu greutatea de 50 kg sau mai mult, poate fi avută în vedere doza de încărcare de 200 mg, dar creşterea treptată a dozei (> 200 mg pe zi) trebuie efectuată cu precauție. Pe baza datelor despre adulți, la copiii și adolescenţii cu o greutate mai mică de 50 kg cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, trebuie aplicată o reducere de 25 % din doza maximă. Farmacocinetica lacosamidei nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2). Lacosamida trebuie administrată la adolescenți și copii și la pacienți adulți cu insuficiență hepatică severă numai în cazul în care beneficiile terapeutice așteptate sunt anticipate să depășească posibilele riscuri. Doza poate necesita ajustări în timp, pe măsura observării cu atenție a pacientului în cee ace privește evoluția bolii și reacțiile adverse posibile. Copii şi adolescenţi Medicul trebuie să prescrie cea mai adecvată formă farmaceutică și concentrație, în funcție de 3 greutate și doză. Adolescenți și copii cu greutatea de 50 kg sau mai mult Schema terapeutică la adolescenții și copiii cu greutatea de 50 kg sau mai mult este identică celei recomandate la adulți (vezi mai sus). Copiii (începând cu vârsta de 4 ani) și adolescenți cu greutatea mai mică de 50 kg Doza este stabilită pe baza greutății corporale. Prin urmare, este recomandat să se inițieze tratamentul cu formă farmaceutică sirop și să se facă trecerea la comprimate, dacă se dorește. Monoterapie (în tratamentul crizelor convulsive parţiale) Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 2 mg/kg/zi și trebuie crescută la o doză terapeutică inițială de 4 mg/kg/zi după o săptămână. În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 2 mg/kg/zi, la intervale de o săptămână. Doza trebuie crescută treptat până când se obține răspunsul optim. La copiii cu greutatea mai mică de 40 kg, se recomandă o doză maximă de 12 mg/kg/zi. La copiii cu greutatea cuprinsă între 40 kg și 50 kg, se recomandă o doză maximă de 10 mg/kg/zi. În următorul tabel sunt prezentate pe scurt dozele recomandate în monoterapie la copiii și adolescenții cu greutatea mai mică de 50 kg. Doza pentru inițierea tratamentului Doză unică de încărcare Stabilire treptată a dozei (pași incrementali) Doza maximă recomandată la pacienții < 40 kg Doza maximă recomandată la pacienții ≥ 40 kg până la < 50 kg 2 mg/kg/zi Nerecomandată 2 mg/kg/zi în fiecare săptămână până la 12 mg/kg/zi până la 10 mg/kg/zi Terapie adjuvantă (în tratamentul crizelor parţiale sau în tratamentul crizelor tonico-clonice primar generalizate) Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 2 mg/kg/zi, care trebuie crescută la o doză terapeutică iniţială de 4 mg/kg/zi după o săptămână. În funcţie de răspuns şi tolerabilitate, doza de întreţinere poate fi crescută în continuare cu câte 2 mg/kg/zi la intervale de o săptămână. În general, doza trebuie să fie ajustată până când se obține răspunsul optim. La copiii cu greutatea mai mică de 20 kg, din cauza unui clearance crescut comparativ cu adulții, se recomandă o doză maximă de 12 mg/kg/zi. La copiii cu greutatea cuprinsă între 20 kg și 30 kg, se recomandă o doză maximă de 10 mg/kg/zi, iar la copiii cu greutatea cuprinsă între 30 kg și 50 kg, se recomandă o doză maximă de 8 mg/kg/zi, deși în studiile deschise (vezi pct. 4.8 și 5.2), a fost utilizată o doză de până la 12 mg/kg/zi la un număr mic din grupul acestor copii. În următorul tabel sunt prezentate pe scurt dozele recomandate în terapia adjuvantă la copiii și adolescenții cu greutatea mai mică de 50 kg. Doza pentru inițierea tratamentului Doză unică de încărcare Stabilire treptată a dozei (pași incrementali) Doza maximă recomandată la pacienții < 20 kg Doza maximă recomandată la pacienții ≥ 20 kg până la < 30 kg Doza maximă recomandată la pacienții ≥ 30 kg până la < 50 kg 2 mg/kg/zi Nerecomandată 2 mg/kg/zi în fiecare săptămână până la 12 mg/kg/zi până la 10 mg/kg/zi până la 8 mg/kg/zi Doza de încărcare Administrarea unei doze de încărcare nu a fost studiată la copii. Utilizarea unei doze de încărcare nu este recomandată la adolescenții și copiii cu greutatea mai mică de 50 kg. 4 Copiii cu vârsta sub 4 ani Siguranța și eficiența lacosamidei la copiii cu vârsta sub 4 ani încă nu au fost stabilite. Nu există date disponibile. Mod de administrare Comprimatele filmate de lacosamidă sunt administrate pe cale orală. Lacosamida poate fi administrată cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi în secţiunea 6.1. Bloc atrio-ventricular (AV) diagnosticat, de gradul doi sau trei. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Ideaţie suicidară şi comportament suicidar La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei metaanalize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo, în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat apariţia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea ca lacosamida să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţii (şi persoanele care au grijă de aceștia) trebuie sfătuiţi să ceară ajutor medical în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8). Ritm cardiac şi de conducere cardiacă În cadrul studiilor clinice cu lacosamidă, s-a observat prelungirea intervalului PR, dependentă de doză. Lacosamida trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu afecțiuni proaritmice preexistente, cum sunt pacienții cu tulburări de conducere cardiacă diagnosticate sau boală cardiacă severă (de exemplu ischemie miocardică/infarct miocardic, insuficiență cardiacă, boală cardiacă structurală sau patologii de canal cardiac de sodiu) sau pacienții tratați cu medicamente care afectează conducerea cardiacă, incluzând antiaritmice și medicamente antiepileptice blocante ale canalelor de sodiu (vezi pct. 4.5), precum și la pacienții vârstnici. La acești pacienți trebuie luată în considerare efectuarea unei ECG înainte de creșterea dozei de lacosamidă la peste 400 mg/zi, iar apoi doza de lacosamidă va fi crescută treptat, până la atingerea stării de echilibru. În studiile clinice controlate cu placebo la pacienţii cu epilepsie nu au fost raportate fibrilaţie atrială sau flutter atrial; totuşi, ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă. În experiența ulterioară punerii pe piață, s-a raportat bloc AV (incluzând bloc de gradul al doilea sau de grad mai mare). La pacienții cu afecțiuni proaritmices-a raportat tahiaritmie ventriculară. În cazuri rare, la pacienții cu afecțiuni proaritmice preexistente aceste evenimente au dus la asistolă, stop cardiac și deces. Pacienţii trebuie să fie informaţi care sunt simptomele de aritmie cardiacă (de exemplu puls slab, rapid sau neregulat, palpitații, dificultate la respirație, senzaţie de ameţeală, leşin). Pacienţii trebuie sfătuiţi să ceară imediat ajutor medical în cazul apariției acestor simptome. Ameţeală Tratamentul cu lacosamidă a fost asociat cu ameţeli, care pot creşte riscul de producere a unor traumatisme accidentale sau al căderilor. Prin urmare, pacientul trebuie sfătuit să fie atent până când se va familiariza cu potenţialele efecte ale medicamentului (vezi pct. 4.8). 5 Potențial de apariție sau de agravare a crizelor mioclonice Apariția sau agravarea crizelor mioclonice au fost raportate atât la pacienții adulți, cât și la copii și adolescenți cu CTCPG, în special în timpul creșterii treptate a dozei. La pacienții cu mai mult de un tip de crize, beneficiul observat privind controlul unui tip de crize trebuie evaluat în raport cu orice agravare a altui tip de crize. Potențial de agravare electro-clinică în anumite sindroame specifice de epilepsie pediatrică Siguranța și eficiența lacosamidei la copiii și adolescenții cu sindroame epileptice în care pot coexista crize focale și generalizate încă nu au fost stabilite. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Lacosamida trebuie administrată cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute a se asocia cu prelungirea intervalului PR (incluzând medicamente antiepileptice blocante ale canalelor de sodiu) şi la pacienţii trataţi cu antiaritmice clasa I. Cu toate acestea, analiza de subgrup din studiile clinice efectuate la pacienţii la care se administrează concomitent carbamazepină sau lamotrigină, nu a identificat o creştere semnificativă a prelungirii intervalului PR. Datele in vitro În general, datele sugerează că lacosamida are un potenţial scăzut de interacţiune medicamentoasă. Studiile in vitro arată că enzimele CYP1A2, CYP2B6 şi CYP2C9 nu sunt induse şi că CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 şi CYP2E1 nu sunt inhibate de către lacosamidă, la concentraţiile plasmatice observate în cadrul studiilor clinice. Un studiu in vitro a arătat că lacosamida nu este transportată de către glicoproteina-P în intestin. Datele obţinute in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 pot cataliza formarea metabolitului O-desmetil. Datele in vivo Lacosamida nu inhibǎ şi nici nu induce CYP2C19 şi CYP3A4 într-o mǎsurǎ relevantă clinic. Lacosamida nu a afectat aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a midazolam (200 mg lacosamidă, administrată de douǎ ori pe zi, metabolizată de cǎtre CYP3A4), dar Cmax a midazolam a fost uşor crescută (30%). Lacosamida nu a afectat farmacocinetica omeprazolului (300 mg lacosamidă administrată de douǎ ori pe zi, metabolizată de cǎtre CYP2C19 şi CYP3A4). Omeprazolul (40 mg o datǎ pe zi), inhibitor al CYP2C19, nu a determinat o modificare semnificativǎ clinic în cazul expunerii la lacosamidă. Astfel, este puţin probabil ca inhibitorii moderaţi ai CYP2C19 sǎ afecteze expunerea sistemicǎ la lacosamidă într-o mǎsurǎ relevantǎ clinic. Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului conomitent cu inhibitori puternici ai CYP2C9 (de exemplu fluconazol) şi ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicină), ce poate duce la o creştere a expunerii sistemice la lacosamidă. Astfel de interacţiuni nu au fost stabilite in vivo, dar sunt posibile pe baza datelor obţinute in vitro. Inductorii enzimatici puternici, cum sunt rifampicina sau extractul de sunătoare (Hypericum perforatum) pot reduce moderat expunerea sistemică la lacosamidă. Prin urmare, începerea sau terminarea tratamentului cu aceşti inductori enzimatici trebuie făcută cu precauţie. Medicamente antiepileptice În studiile de interacţiune medicamentoasă, lacosamida nu a afectat semnificativ concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei şi acidului valproic. Concentraţiile plasmatice ale lacosamidei nu au fost afectate de către carbamazepină şi acidul valproic. Analizele farmacocinetice populaţionale la diferite grupe de vârstă au estimat că tratamentul concomitent cu alte medicamente antiepileptice, cunoscute ca inductori enzimatici (carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, în doze variate), scade expunerea sistemică globală la lacosamidă cu 25% la adulţi şi 17% la copii şi adolescenţi. Contraceptive orale Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, nu au existat interacţiuni relevante clinic între lacosamidă şi contraceptivele orale, etinilestradiol şi levonorgestrel. Concentraţiile progesteronului 6 nu au fost afectate când medicamentele au fost administrate concomitent. Altele Studiile de interacţiune au arătat că lacosamida nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii digoxinei. Nu au existat interacţiuni relevante din punct de vedere clinic între lacosamidă şi metformin. Administrarea concomitentă a warfarinei cu lacosamidă nu are ca rezultat o modificare relevantă clinic în farmacocinetica şi farmacodinamia warfarinei. Cu toate că nu sunt disponibile date farmacocinetice privind interacţiunea dintre lacosamidă şi alcoolul etilic, un efect farmacodinamic nu poate fi exclus. Lacosamida se leagă în proporție redusă de proteinele plasmatice, mai puţin de 15%. Prin urmare, interacţiunile relevante clinic cu alte medicamente, prin legarea competitivǎ de locusurile proteice sunt considerate a fi puţin probabile. 4.6 Fertilitate, sarcina şi alăptarea Sarcina Riscul indus de epilepsie şi antiepileptice, în general Pentru toate medicamentele antiepileptice, s-a demonstrat că produsul de concepţie al femeilor cu epilepsie aflate sub tratament, prezintă o prevalenţă mai mare a malformaţiilor, de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% prezentă în populaţia generală. În cazul populaţiei tratate, a fost observată o creştere a malformaţiilor atunci când a fost utilizată politerapia, cu toate că gradul în care tratamentul şi/sau boala sunt responsabile de acest fapt nu a fost elucidat. Mai mult, tratamentul antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt, deoarece agravarea bolii este în detrimentul atât al mamei, cât şi al fătului. Riscul indus de lacosamidă Nu există date adecvate privind utilizarea lacosamidei la femeile gravide. Studiile efectuate la animale nu au indicat niciun efect teratogen la şobolani sau iepuri, dar toxicitatea embrionară a fost observată la şobolani şi iepuri la dozele toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Lacosamida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar (dacă beneficiul mamei depăşeşte în mod evident potenţialele riscuri ale fătului). Dacă femeia decide că vrea să rămână gravidă, utilizarea acestui medicament trebuie reevaluată cu atenţie. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă lacosamida se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc asupra nounăscuților/sugarilor.Studiile efectuate la animale au arătat cǎ lacosamida se excretă în laptele matern. Ca măsură de precauţie, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lacosamidă. Fertilitatea Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculine sau feminine ori asupra reproducerii la şobolani, la doze care au produs expuneri plasmatice (ASC) de până la aproximativ de două ori ASC plasmatice la om, la doza maximă recomandată la om (DMRO). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Lacosamida are influenţǎ mică până la moderatǎ asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tratamentul cu lacosamidă a fost asociat cu ameţeli sau vedere neclară. Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă şi să nu folosească utilaje potenţial periculoase până când nu se vor familiariza cu efectele lacosamidei asupra capacităţilor lor de a îndeplini astfel de activităţi. 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă 7 Pe baza analizei tuturor studiilor clinice controlate cu placebo în terapia adjuvantă, efectuate la 1308 pacienţi cu crize convulsive parţiale, un total de 61,9% din pacienţii randomizaţi la lacosamidă şi 35,2% din pacienţii randomizaţi la placebo, au raportat cel puţin o reacţie adversă. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (≥10%) în cazul administrării lacosamidei au fost ameţeli, cefalee, greaţă şi diplopie. Intensitatea acestora a fost, în general, uşoară până la moderată. Unele reacţii adverse au fost dependente de doză şi au putut fi ameliorate prin reducerea dozelor. Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central (SNC) şi gastro-intestinal (GI) a scăzut, de obicei, în timp. În toate studiile clinice controlate, rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost de 12,2% pentru pacienţii randomizaţi la lacosamidă şi de 1,6% pentru pacienţii randomizaţi la placebo. Reacţia adversă care a determinat cel mai frecvent întreruperea tratamentului cu lacosamidă a fost ameţeala. Incidența reacțiilor adverse la nivelul SNC, cum sunt amețelile, poate fi mai mare după administrarea dozei de încărcare. Pe baza analizei datelor dintr-un studiu clinic de non-inferioritate, în monoterapie, care a comparat lacosamida cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC), cele mai frecvente reacții adverse raportate (≥10%) pentru lacosamidă au fost cefalee și amețeli. Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 10,6% pentru pacienții trataţi cu lacosamidă și de 15,6% pentru pacienții tratați cu carbamazepina cu eliberare controlată (EC). Profilul de siguranță al lacosamidei raportat într-un studiu realizat la pacienți cu vârsta de 4 ani și mai mult cu epilepsie generalizată idiopatică cu crize tonico-clonice primar generalizate (CTCPG) a coincis cu profilul de siguranță raportat din toate studiile clinice controlate cu placebo în crizele parțiale. Reacțiile adverse raportate în plus la pacienții cu CTCPG au fost epilepsia mioclonică (2,5% în grupul de tratament cu lacosamidă și 0% în grupul cu administrare de placebo) și ataxia (3,3% în grupul de tratament cu lacosamidă și 0% în grupul cu cu administrare de placebo). Recțiile adverse raportate cel mai frecvent au fost amețeala și somnolența. Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului cu lacosamidă au fost amețeala și ideația suicidară. Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 9,1% în grupul de tratament cu lacosamidă și de 4,1% în grupul cu cu administrare de placebo. Lista tabelară a reacţiilor adverse Tabelul de mai jos arată frecvenţele reacţiilor adverse care au fost raportate în cadrul tuturor studiilor clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate la medicament (1) Agranulocitoză(1) Reacţie la medicament însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) (1,2) 8 Tulburări psihice Depresie Stare de confuzie Insomnie(1) Agresivitate(`1) Agitaţie(1) Stare de euforie(1) Tulburări psihotice(1) Tentativă de suicid(1) Ideaţie suicidară(1) Halucinaţii(1) Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli Cefalee Convulsii(3) Sincopă(2) Coordonare anormală Diskinezie Crize mioclonice(3) Tulburări de echilibru Tulburări de memorie Tulburări cognitive Somnolenţă Tremor Nistagmus Hipoestezie Dizartrie Tulburare de atenţie Parestezie Tulburări oculare Diplopie Vedere neclară Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Vertij Tinitus Tulburări gastro- intestinale Greaţă Tulburări hepato- biliare Vărsături Constipaţie Flatulenţă Dispepsie Xerostomie Diaree 9 Tahiaritmie ventriculară (1) Bloc atrio- ventricular (1,2) Bradicardie (1,2) Fibrilaţie atrială (1,2) Flutter atrial (1,2) Valori anormale ale testelor hepatice (2) Creștere a valorilor serice ale enzimelor hepatice (> 2x LSN) (1) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Prurit Erupţii cutanate (1) Angioedem( 1) Urticarie(1) Spasme musculare Sindrom Stevens- Johnson (SSJ) (1) Necroliză epidermică toxică (1) Tulburări de mers Astenie Fatigabilitate Iritabilitate Senzaţie de ebrietate Cădere Laceraţii cutanate Contuzie (1) Reacţii adverse raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. (2) Vezi Descrierea anumitor reacţii adverse. (3) Raportate în studiile pentru indicația CTCPG.. Descrierea anumitor reacţii adverse Utilizarea lacosamidei este asociată cu o prelungire a intervalului PR, dependentă de doză. Pot apărea reacţii adverse asociate cu prelungirea intervalului PR (de exemplu bloc atrio- ventricular, sincopă, bradicardie). În studiile clinice din terapia adjuvantă, la pacienţii cu epilepsie, rata incidenţei reacţiilor adverse raportate, de tipul blocurilor AV de grad întâi, este mai puţin frecventă, 0,7%, 0%, 0,5% şi 0% pentru lacosamidă administrată în doze de 200 mg, 400 mg, 600 mg, respectiv placebo. Nu s-a raportat niciun caz de bloc AV de grad doi sau mai mare în aceste studii. Totuşi, cazuri de bloc AV de grad doi sau trei asociate tratamentului cu lacosamidă au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. În studiu clinic în monoterapie, ce a comparat lacosamida cu carbamazepină EC, gradul de prelungire a intervalului PR a fost comparabil între lacosamidă și carbamazepină. Rata incidenţei pentru sincopă, raportată în studiile clinice comasate, din terapia adjuvantă, este mai puţin frecventă şi nu diferă între pacienţii cu epilepsie (n=944) trataţi cu lacosamidă (0,1%) şi pacienţii cu epilepsie (n=364) cărora li s-a administrat placebo (0,3%). În cadrul studiului clinic în monoterapie, ce a comparat lacosamida cu carbamazepina cu eliberare controlată, sincopa a fost raportată la 7/444 (1,6%) dintre pacienții trataţi cu lacosamidă și la 1/442 (0,2%) dintre pacienții trataţi cu carbamazepină EC. Fibrilaţia atrială sau flutter-ul atrial nu au fost raportate în cazul studiilor clinice pe termen scurt; totuşi ambele au fost raportate în studiile clinice deschise şi în experienţa de după punerea pe piaţă. Modificări ale testelor de laborator În studii clinice controlate cu placebo, la pacienţi adulţi cu crize convulsive parţiale trataţi cu lacosamidă în asociere cu alte 1-3 medicamente antiepileptice au fost observate tulburări ale funcţiei hepatice. Creşteri ale valorilor serice ale ALT ≥ 3x LSN au apărut la 0,7% (7/935) dintre pacienţii tratați cu lacosamidă şi la 0% (0/356) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Reacţii de hipersensibilitate multiorgan Reacţii de hipersensibilitate multiorgan (de asemenea, cunoscute sub numele de reacţie la 10 medicament însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice, DRESS) au fost raportate la pacienţi trataţi cu unele medicamente antiepileptice. Aceste reacţii sunt variabile ca manifestări, dar prezintă în mod tipic febră şi erupţii cutanate tranzitorii şi pot fi asociate cu implicarea diferitelor organe şi sisteme. Dacă sunt suspectate reacţii de hipersensibilitate, tratamentul cu lacosamidă trebuie întrerupt. Copii şi adolescenţi Profilul de siguranță al lacosamidei în studiile controlate cu placebo (vezi detaliile studiilor la pct. 5.1) şi în cele deschise (n=408) pentru terapia adjuvantă la copiii cu vârste mai mari de 4 ani cu crize parțiale a coincis cu profilul de siguranță observat la adulți, deşi frecvenţa unor reacţii adverse (somnolență, vărsături și convulsii) a crescut şi au fost raportate reacţii adverse suplimentare (rinofaringită, pirexie, faringită, apetit scăzut, letargie și comportament anormal) la copii şi adolescenţi: rinofaringită (15,7%), vărsături (14,7%), somnolență (14,0%), amețeală (13,5%), pirexie (13,0%), convulsii (7,8%), apetit scăzut (5,9%), faringită (4,7%), letargie (2,7%) și comportament anormal (1,7%). În total, 67,8% dintre pacienţii randomizaţi la lacosamidă şi 58,1% dintre pacienţii randomizaţi la placebo au raportat cel puţin 1 reacţie adversă. Funcţiile comportamentală, de cogniţie şi emoţională au fost măsurate prin intermediul chestionarelor Achenbach CBCL şi BRIEF, care au fost aplicate la intrarea în studiu şi pe tot parcursul studiilor, și a fost în principal stabilă pe parcursul studiilor. Vârstnici În studiul clinic, în monoterapie, ce a comparat lacosamida cu carbamazepină EC, tipurile de reacții adverse raportate în cazul administrării de lacosamidă la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) par a fi similare cu cele observate la pacienții cu vârsta mai mică de 65 de ani. Cu toate acestea, o incidenţă crescută (diferență ≥5%) a reacţiilor adverse precum cădere, diaree și tremor a fost raportată la pacienții vârstnici, comparativ cu pacienții adulți tineri. Cea mai frecventă reacție adversă, de cauză cardiacă, raportată la pacienţii vârstnici, comparativ cu populația mai tânără, a fost blocul atrio- ventricular de gradul I. Acesta a fost raportat la 4,8% (3/62) din pacienții vârstnici trataţi cu lacosamidă, comparativ cu 1,6% (6/382) din pacienții adulți tineri. Rata de întrerupere a tratamentului, din cauza evenimentelor adverse observate la pacienții vârstnici trataţi cu lacosamidă, a fost de 21,0% (13/62), comparativ cu 9,2% (35/382) la pacienții adulți tineri. Aceste diferențe dintre pacienții vârstnici și mai tineri au fost similare cu cele observate în grupul de tratament cu comparator cu substanță activă. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Simptomele observate după un supradozaj cu lacosamidă administrată accidental sau intenționat sunt asociate în principal cu simptome la nivel SNC și sistemul gastro-intestinal. • Tipurile de reacții adverse prezentate de pacienţi expuşi la doze de peste 400 mg până la 800 mg nu au fost diferite din punct de vedere clinic de cele observate la pacienţii cărora li s-au administrat dozele recomandate de lacosamidă. Reacțiile raportate după ingestia unei doze mai mari de 800 de mg sunt amețeală, greață, vărsături, convulsii (convulsii tonico-clonice generalizate, status epilepticus). Tulburări de conducere cardiacă, șoc și comă, au fost, de asemenea, observate. Au fost raportate decese la pacienți care au ingerat o singură supradoză acută de câteva grame de lacosamidă. • 11 Abordare terapeutică Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu lacosamidă. Tratamentul supradozajului cu lacosamidă trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi poate necesita hemodializă (vezi pct. 5.2). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX18 Mecanismul de acţiune Substanţa activă, lacosamidă (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamidă) este un aminoacid funcţional. Mecanismul exact prin care lacosamida îşi exercită efectul său antiepileptic la om nu a fost încă elucidat complet. Studiile electrofiziologice in vitro au arătat că lacosamida creşte selectiv inactivarea lentă a canalelor de sodiu voltaj-dependente, determinând stabilizarea membranelor neuronale hiperexcitabile. Efecte farmacodinamice În studiile efectuate la modele animale, lacosamida protejează împotriva apariţiei crizelor convulsive parţiale şi a crizelor convulsive primar generalizate şi întârzie dezvoltarea crizei prin stimulare electrică. În studiile non-clinice, lacosamida administrată în asociere cu levetiracetam, carbamazepină, fenitoină, valproat, lamotrigină, topiramat sau gabapentină a indus efecte anticonvulsivante sinergice sau suplimentare. Eficacitate şi siguranţă clinică (crize parțiale) Populația adultă Monoterapie Eficacitatea lacosamidei în monoterapie a fost stabilită într-un studiu dublu-orb, cu grup paralel, cu comparare de tip non-inferioritate a carbamazepinei cu eliberare controlată (EC), la 886 de pacienți cu epilepsie, nou sau recent diagnosticată, cu vârsta de 16 ani şi peste. Pacienții trebuiau să prezinte crize convulsive, parțiale, neprovocate, cu sau fără generalizare secundară. Pacienții au fost randomizați la carbamazepină EC sau la lacosamidă sub formă de comprimate, într-un raport de 1: 1. Schemele terapeutice s-au bazat pe răspunsul la doză şi au variat de la 400 mg la 1200 mg/zi în cazul administrării de carbamazepină cu eliberare controlată, şi de la 200 mg la 600 mg/zi în cazul administrării de lacosamidă. Durata tratamentului a fost de până la 121 săptămâni, în funcție de răspunsul la tratament. Ratele estimate de absenţă a convulsiilor la 6 luni au fost de 89,8% pentru pacienții tratați cu lacosamidă și de 91,1% pentru pacienții tratați carbamazepină EC, utilizând metoda de analiză de supraviețuire Kaplan- Meier. Diferența absolută ajustată dintre tratamente a fost de -1.3% (95% IÎ: -5.5, 2.8). Ratele estimate Kaplan-Meier la 12 luni fără convulsii au fost de 77,8% pentru pacienții tratați cu lacosamidă și de 82,7% pentru pacienții tratați cu carbamazepină EC. Ratele de absenţă a convulsiilor la 6 luni la vârstnici cu vârsta de 65 de ani și peste (62 pacienți trataţi cu lacosamidă, 57 de pacienți trataţi cu carbamazepină EC), au fost similare între cele două grupuri de tratament. De asemenea, ratele au fost similare cu cele observate la populația generală. La vârstnici, doza de întreținere în cazul pacienţilor trataţi cu lacosamidă a fost de 200 mg/zi la 55 de pacienți (88,7%), 400 mg/zi la 6 pacienți (9,7%), iar doza a fost crescută la peste 400 mg/zi la 1 pacient (1,6%). Conversia la monoterapie Eficacitatea și siguranța lacosamidei în cazul conversiei la monoterapie a fost evaluată într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, istoric-controlat. În acest studiu, 425 de pacienți cu 12 vârsta cuprinsă între 16 și 70 de ani, cu crize convulsive parțiale necontrolate, cu terapie stabilizată cu 1 sau 2 medicamente antiepileptice existente pe piaţă , au fost randomizaţi pentru a fi convertiţi la monoterapia cu lacosamidă (fie 400 mg/zi sau 300 mg/zi la un raport de 3: 1). La pacienții tratați, care au finalizat stabilirea trepatată a dozei și au început întreruperea administrării medicamentelor antiepileptice (284 și respectiv, 99), monoterapia a fost menținută la 71,5% și respectiv, 70,7% dintre pacienți, timp de 57-105 de zile (în medie 71 de zile), pe parcursul perioadei de observație semnalate de 70 de zile. Terapie adjuvantă Eficacitatea lacosamidei ca terapie adjuvantă la doze recomandate (200 mg/zi, 400 mg/zi, 600 mg/zi) a fost stabilită în 3 studii clinice multicentrice, randomizate, controlate cu placebo, cu o perioadă a tratamentului de întreţinere de 12 săptămâni. Deşi dozele de lacosamidă 400 mg/zi şi 600 mg/zi au demonstrat o eficacitate similară, în cadrul studiilor controlate cu placebo, probabilitatea ca pacienţii să tolereze doza de 600 mg/zi a fost mai mică, din cauza reacţiilor adverse raportate la nivelul SNC şi gastro-intestinal. Astfel, doza de 600 mg/zi nu este recomandată. Doza maximă recomandată este 400 mg/zi. Aceste studii, în care au fost implicaţi 1308 pacienţi cu vârsta medie de 23 ani, cu istoric de crize convulsive parţiale, au fost concepute pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu lacosamidă, atunci când este administrat în asociere cu 1 – 3 medicamente antiepileptice, la pacienţii cu crize convulsive parţiale necontrolate, cu sau fără generalizare secundară. În general, s-a observat o scădere cu 50% a frecvenţei crizelor convulsive la 23%, 34% şi respectiv 40% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo, lacosamidă 200 mg/zi şi, respectiv, lacosamidă 400 mg/zi. Copii şi adolescenţi Crizele convulsive parțiale au o expresie clinică similară la copiii cu vârsta începând de la 4 ani și la adulți. Eficiența lacosamidei la copiii cu vârsta începând de la 4 ani a fost extrapolată din datele despre adolescenții și adulții cu crize convulsive parțiale, pentru care s-a preconizat un răspuns similar, cu condiția să fie stabilite adaptările dozelor pediatrice (vezi pct. 4.2) și a fost demonstrată siguranța (vezi pct. 4.8). Eficacitatea susţinută de principul extrapolării menţionat mai sus a fost confirmată de un studiu în regim dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Studiul a constat într-o perioadă de intrare în studiu de 8 săptămâni, urmată de o perioadă de stabilire treptată a dozelor de 6 săptămâni. Pacienţii eligibili tratați cu o schemă terapeutică cu doze stabile, conținând de la 1 la ≤ 3 medicamente antiepileptice, care au prezentat totuși cel puţin 2 crize convulsive parţiale în timpul perioadei de 4 săptămâni anterioare selecţiei, cu o fază fără crize convulsive nu mai mare de 21 de zile în perioada de 8 săptămâni anterioară includerii în perioada de intrare în studiu, au fost randomizaţi pentru a li se administra fie placebo (n=172), fie lacosamidă (n=171). Terapia a fost iniţiată la o doză de 2 mg/kg și zi la subiecţii cu greutatea mai mică de 50 kg sau 100 mg pe zi la subiecţii cu greutatea de 50 kg sau mai mult, administrate în 2 prize. În timpul perioadei de stabilire treptată a dozelor, dozele de lacosamidă au fost ajustate prin creşteri de 1 sau 2 mg/kg și zi la subiecţii cu greutatea mai mică de 50 kg sau de 50 ori 100 mg pe zi la subiecţii cu greutatea de 50 kg sau mai mult, la intervale săptămânale, pentru a atinge intervalul de doză ţintă pentru perioada de menţinere. Pentru a fi eligibili la intrarea în perioada de menţinere de 10 săptămâni, subiecţii trebuiau să fi atins doza ţintă minimă pentru categoria lor de greutate corporală, în ultimele 3 zile din perioada de stabilire treptată a dozelor. Subiecţii trebuiau să rămână pe doza stabilă de lacosamid pe toată perioada de menţinere, altfel erau retraşi şi introduşi în perioada de reducere graduală în regim orb. S-a observat o reducere semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,0003) şi relevantă din punct de vedere clinic a frecvenţei crizelor convulsive parţiale în intervalul de 28 de zile de la intrarea în studiu şi până la perioada de menţinere între grupul de tratament cu lacosamidă şi cel cu administrare de placebo. Reducerea procentuală faţă de placebo pe baza analizei de covariantă a fost de 31,72% (IÎ 95%: 16,342, 44,277). În general, proporţia de subiecţi cu o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei crizelor convulsive parţiale în intervalul de 28 de zile de la intrarea în studiu şi până la perioada de menţinere a fost de 52,9% la grupul de tratament cu lacosamidă, în comparaţie cu 33,3% la grupul cu administrare de placebo. Calitatea vieţii evaluată prin Inventarul de calitate a vieţii copiilor şi adolescenţilor a indicat că 13 subiecţii din ambele grupuri cu administrare de lacosamidă şi placebo au avut o calitate a vieţii, din puct de vedere al sănătății, asemănătoare şi stabilă, pe toată perioada tratamentului. Eficacitate şi siguranţă clinică (crize tonico-clonice primar generalizate) Eficacitatea lacosamidei ca terapie adjuvantă la pacienții cu vârsta de 4 ani și mai mult cu epilepsie generalizată idiopatică care prezintă crize tonico-clonice primar generalizate (CTCPG) a fost stabilită într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, cu durata de 24 de săptămâni. Studiul a constat dintr-o perioadă inițială de stabilire a istoricului medical cu durata de 12 săptămâni, o perioadă inițială prospectivă cu durata de 4 săptămâni și o perioadă de 15 tratament cu durata de 24 de săptămâni (care a inclus o periodă de stabilire treptată a dozei cu durata de 6 săptămâni și o perioadă de întreținere cu durata de 18 săptămâni). Pacienții eligibili, cărora li se administra o terapie cu doze stabile din 1 până la 3 medicamente antiepileptice, care au prezentat cel puțin 3 CTCPG documentate în perioada inițială combinată cu durata de 16 săptămâni au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra lacosamidă sau placebo (pacienții din setul de analiză complet: lacosamidă n=118, placebo n=121, dintre care un număr de 8 pacienți din grupa de vârstă ≥ 4 și < 12 ani și 16 pacienți cu vârsta ≥ 12 și < 18 ani au fost tratați cu lacosamidă, iar la un număr de 9 și, respectiv, 16 pacienți s-a administrat placebo). Doza pacienților a fost crescută treptat până la doza țintă pentru perioada de întreținere, de 12 mg/kg/zi la pacienții cu greutatea sub 30 kg, 8 mg/kg/zi la pacienții cu greutatea între 30 și 50 kg sau 400 mg/zi la pacienții cu greutatea peste 50 kg. - - Placebo N=121 Lacosamidă N=118 77.0 49.0, 128.0 0.540 0.377, 0.774 < 0.001 Criterii de evaluare a eficacității Parametru Timpul până la următoarea CTCPG Mediană (zile) IÎ 95% Lacosamidă – Placebo Risc relativ IÎ 95% Valoare p Fără convulsii Stratificare Kaplan-Meier estimată (%) 17.2 IÎ 95% Lacosamidă – Placebo IÎ 95% Valoare p Notă: Pentru grupul de tratament cu lacosamidă, timpul median până la a doua CTCPG nu a putut fi estimat prin metoda Kaplan-Meier deoarece > 50% din pacienți nu au prezentat o a doua CTCPG până în Ziua 166. Constatările în sub-grupul de copii și adolescenți au coincis cu rezultatele obținute la populația generală pentru criteriile finale de evaluare primar, secundare și alte criterii finale de evaluare a eficacității. 10.4, 24.0 14.1 3.2, 25.1 0.011 31.3 22.8, 39.9 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Lacosamida se absoarbe rapid şi complet după administrarea pe cale orală. Biodisponibilitatea după administrarea orală a comprimatelor de lacosamidă este de aproximativ 100%. În urma administrării pe cale orală, concentraţia plasmatică a lacosamidei în formă nemodificată creşte rapid şi atinge Cmax în aproximativ 0,5 până la 4 ore după administrare. Alimentele nu afectează rata şi gradul absorbţiei. Distribuţie Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,6 l/kg. Lacosamida se leagă de proteinele plasmatice în procent de sub 15%. Metabolizare 14 95% din doză se excretă în urină ca lacosamidă şi metaboliţii săi. Metabolizarea lacosamidei nu a fost complet caracterizată. Principalii compuşi excretaţi în urină sunt lacosamidă în formă nemodificată (aproximativ 40% din doză) şi metabolitul său O-desmetil (mai puţin de 30%). O fracţie polară considerată a fi derivaţi serinici reprezintă aproximativ 20% din cantitatea de medicament din urină, dar a fost detectată doar în cantităţi mici (0-2%) în plasma umană a unor subiecţi. Cantităţi reduse (0,5-2%) ale metaboliţilor suplimentari au fost detectate în urină. Datele in vitro arată că CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 sunt capabile să catalizeze formarea metabolitului O-desmetil, însă izoenzima care contribuie în principal nu a fost confirmată in vivo. Nu s-a observat nicio diferenţă relevantă din punct de vedere clinic privind expunerea la lacosamidă atunci când a fost efectuată comparaţia farmacocineticii în cazul metabolizatorilor rapizi (MR sau metabolizatori rapizi cu CYP2C19 funcţional) şi metabolizatorilor lenţi (ML sau metabolizatori lenţi fără CYP2C19 funcţional). În plus, un studiu de interacţiune cu omeprazol (inhibitor al CYP2C19) a demonstrat lipsa unor modificări relevante din punct de vedere clinic ale concentraţiilor plasmatice ale lacosamidei, ceea ce arată că importanţa acestei căi de metabolizare este minoră. Concentraţia plasmatică a O-desmetil-lacosamidă este de aproximativ 15% din concentraţia plasmatică a lacosamidei. Acest metabolit principal nu are o activitate farmacologică cunoscută. Eliminare Lacosamida se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală şi prin metabolizare. În urma administrării orale şi intravenoase de lacosamidă marcată radioactiv, aproximativ 95% din radioactivitatea administrată a fost recuperată în urină şi mai puţin de 0,5% în materiile fecale. Timpul de înjumătăţire plasmatică a lacosamidei este de aproximativ 13 ore. Farmacocinetica este proporţională cu doza şi constantă în timp, cu o variabilitate scăzută intra- şi inter-subiecţi. În urma administrării în două prize zilnice, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după o perioadă de 3 zile. Concentraţia plasmatică creşte cu un factor de acumulare de aproximativ 2. Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi Sex Studiile clinice arată că sexul nu are o influenţă semnificativă din punct de vedere clinic asupra concentraţiilor plasmatice ale lacosamidei. Insuficienţă renală ASC pentru lacosamidă a crescut cu aproximativ 30% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată şi cu 60% în cazul celor cu insuficienţă renală severă şi al pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal care necesită hemodializă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, la care Cmax nu a fost modificat. Lacosamida este eliminată eficient din plasmă cu ajutorul hemodializei. După 4 ore de hemodializă, ASC pentru lacosamidă scade cu aproximativ 50%. Prin urmare, se recomandă administrarea suplimentară de doze după hemodializă (vezi pct. 4.2). Expunerea la metabolitul O-desmetil a fost de câteva ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă. În absenţa hemodializei, la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal, valorile au fost crescute şi au continuat să crească pe parcursul celor 24 ore de prelevare. Nu se cunoaşte dacă creşterea expunerii la metabolit a pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal poate duce la creşterea incidenței reacţiilor adverse, deoarece nu a fost identificată activitatea farmacologică a metabolitului. Insuficienţa hepatică Subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) au avut concentraţii plasmatice ale lacosamidei mai mari (cu aproximativ 50% mai mari decât ASCnorm). Expunerea mai mare a fost determinată parţial de funcţia renală redusă a subiecţilor din studiu. Scăderea clearance-ului non-renal la pacienţii din studiu a fost estimată a determina o creştere de 20% al ASC pentru lacosamidă. Farmacocinetica lacosamidei nu a fost evaluată în insuficienţa hepatică severă (vezi pct. 4.2). 15 Vârstnici (vârsta peste 65 ani) Într-un studiu efectuat la subiecţii vârstnici, bărbaţi şi femei, incluzând 4 pacienţi cu vârsta de peste 75 de ani, ASC a crescut cu aproximativ 30% şi, respectiv cu 50%, comparativ cu bărbaţii tineri. Această creștere este determinată parţial de greutatea corporală redusă. Diferenţa de greutate corporală standardizată este 26% şi, respectiv, 23%. De asemenea, a fost observată o variabilitate crescută la expunere. Clearance-ul renal al lacosamidei a fost doar uşor diminuat la pacienţii vârstnici din acest studiu. În general, o reducere a dozei nu se consideră a fi necesară, cu excepţia cazului când este indicată din cauza insuficienţei renale (vezi pct. 4.2). Copii şi adolescenţi Profilul farmacocineticii lacosamidei la copii și adolescenți a fost stabilit într-o analiză farmacocinetică populațională cu ajutorul datelor despre concentrația plasmatică dispersată obținută într-un studio randomizat, controlat cu placebo şi trei studii deschise efectuate la 414 copii cu epilepsie, cu vârsta între 6 luni-17 ani. Dozele de lacosamidă administrate au fost cuprinse între 2 și 17,8 mg/kg/zi administrate de două ori pe zi, cu maxim 600 mg/zi pentru copiii cu greutatea de 50 kg sau mai mult. Clearance-ul plasmatic uzual a fost estimat la 1,40 l/oră, 1,32 l/oră și 1,86 l/oră pentru copiii cu greutatea de 20 kg, 30 kg și, respectiv, 50 kg. Prin comparație, clearance-ul plasmatic a fost estimat la 1,92 l/oră la pacienții adulți (70 kg greutate corporală). Analiza de farmacocinetică populațională utilizând probe farmacocinetice obținute dintr-o recoltare restrânsă în studiul pentru indicația CTCPG a arătat o expunere similară la pacienții cu CTCPG și pacienții cu crize parțiale. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile de toxicitate, concentraţiile plasmatice ale lacosamidei obţinute au fost similare sau doar puţin mai mari comparativ cu cele observate la pacienţi, ceea ce determină un prag scăzut pentru expunerea la om. Un studiu de siguranţă farmacologică cu lacosamidă administrată intravenos la câinii anesteziaţi a arătat o prelungire a intervalului PR şi o creștere a duratei complexului QRS şi scăderea tensiunii arteriale, cel mai probabil din cauza acţiunii inhibitorii la nivel cardiac. La câinii anesteziaţi şi maimuţele Cynomolgus, la doze administrate intravenos de 15-60 mg/Kg, a fost observatǎ încetinirea conducerii atrio-ventriculare, bloc atrio-ventricular şi disociere atrio- ventriculară. În studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolani au fost observate modificări hepatice uşoare, reversibile, începând la expuneri de aproximativ 3 ori expunerea clinică. Aceste modificări au inclus creşterea masei organului, hipertrofia hepatocitelor, creşteri ale concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice şi creşteri ale colesterolului total şi trigliceridelor. În afară de hipertrofia hepatocitelor, nu au fost observate alte modificări histopatologice. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi a celei de dezvoltare efectuate la rozătoare şi iepure, nu au fost observate efecte teratogene, cu excepţia creşterii numărului de pui născuţi morţi sau de decese ale puilor în perioada perinatală şi reducerea uşoară a seriilor de pui în viaţă şi a greutăţii corporale a puilor, care au fost observate la şobolani la doze toxice materne, corespunzătoare unui nivel de expunere sistemic similar expunerii clinice aşteptate. Atâta timp cât nivele crescute de expunere nu au putut fi testate din cauza toxicitǎţii, datele sunt insuficiente pentru a caracteriza complet potenţialul embrio-fetotoxic şi teratogen al lacosamidei. Studiile efectuate la şobolani au arătat că lacosamida şi/sau metaboliţii săi traversează uşor bariera placentară. La șobolanii și câinii tineri, tipurile de toxicitate nu diferă calitativ de cele observate la animalele adulte. La șobolanii tineri, s-a observat o greutate corporală scăzută la nivelurile de expunere sistemice similare cu expunerea clinică preconizată. La câinii tineri, semnele clinice la nivelul SNC tranzitorii și asociate cu doza au început să fie observate la nivelurile de expunere sistemice situate sub expunerea clinică preconizată. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 16 6.1 Lista excipienţilor Nucleul comprimatului Celuloză microcristalină Hidroxipropilcelulozǎ de joasă substituţie Crospovidonă (tip A) Hidroxipropilceluloză Dioxid de silicon coloidal anhidru Stearat de magneziu Filmul comprimatulu: Alcool polivinilic, Dioxid de titan (E171), Macrogol (3350), Talc Indigotină (E132) (comprimatele de 50 mg și 200 mg) Oxid roşu de fer (E172) (comprimatele de 50 mg și 150 mg) Oxid negru de fer (E172) (comprimatele de 50 mg și 150 mg) Oxid galben de fer (E172) (comprimatele de 100 mg și 150 mg) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Blister din PVC-PVdC/Al. KANILAD este disponibil în cutii cu 7, 14, 28, 56 și 168 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medochemie Ltd. 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol Cipru 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14585/2022/01-05 17 14586/2022/01-05 14587/2022/01-05 14588/2022/01-05 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Ianuarie 2018 Reînnoirea autorizaţiei: August 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2022 18