AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10650/2018/01-02 Anexa 2 10651/2018/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI GABALEPT 300 mg capsule GABALEPT 400 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine gabapentină 300 mg. Excipient cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine 0,54 mg galben portocaliu S (E110). Fiecare capsulă conţine gabapentină 400 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule Gabalept 300 mg se prezintă sub formă de capsule gelatinoase tari, cu cap şi corp de culoare portocalie, conţinând pulbere albă până la aproape albă, cu mici aglomerări. Capul şi corpul capsulelor sunt inscripţionate fiecare cu numerele „93” şi „39”. Gabalept 400 mg se prezintă sub formă de capsule gelatinoase tari, cu cap şi corp de culoare maro, conţinând pulbere albă până la aproape albă, cu mici aglomerări. Capul şi corpul capsulelor sunt inscripţionate fiecare cu numerele „93” şi „40”. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Epilepsie Gabapentina este indicată ca terapie adjuvantă în tratamentul convulsiilor parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi şi copii cu vârsta de minim 6 ani (vezi pct. 5.1). Gabapentina este indicată ca monoterapie în tratamentul convulsiilor parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minim 12 ani. Tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice Gabapentina este indicată la adulţi în tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice, cum sunt durerea din cadrul neuropatiei diabetice şi nevralgia post-herpetică. 1 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Pentru toate indicaţiile, în tabelul 1 este descrisă schema terapeutică de stabilire treptată a dozei pentru iniţierea tratamentului, recomandată pentru adulţi şi copii cu vârsta de minim 12 ani. Recomandările privind dozajul la copii cu vârsta sub 12 ani sunt prezentate într-un alt paragraf al acestui punct. Tabel 1 Schema terapeutică - stabilirea treptată a dozei iniţiale Ziua 1 300 mg o dată pe zi Ziua 2 300 mg de două ori pe zi Ziua 3 300 mg de trei ori pe zi Epilepsia Epilepsia necesită, în mod normal, un tratament de lungă durată. Dozele sunt stabilite de către medicul curant în funcţie de tolerabilitatea fiecărui pacient în parte şi de eficacitatea tratamentului. În cazul în care medicul decide că este necesară reducerea dozei, întreruperea tratamentului sau înlocuirea cu o medicaţie alternativă, acest lucru trebuie să se facă treptat, pe parcursul unei perioade de minim o săptămână. Adulţi şi adolescenţi În cadrul studiilor clinice, dozele eficace au fost cuprinse între 900 şi 3600 mg pe zi. Tratamentul poate fi iniţiat prin stabilirea treptată a dozei, aşa cum a fost descris în Tabelul 1 sau prin administrarea a 300 mg de trei ori pe zi, în prima zi. Ulterior, în funcţie de răspunsul individual al pacientului şi de tolerabilitatea acestuia, doza poate fi crescută cu 300 mg pe zi la intervale de 2-3 zile, până la doza maximă de 3600 mg pe zi. La anumiţi pacienţi, poate fi adecvată stabilirea treptată mai lentă a dozei de gabapentină. Timpul minim necesar pentru atingerea dozei de 1800 mg pe zi este de o săptămână, pentru atingerea dozei de 2400 mg pe zi este de 2 săptămâni în total şi pentru atingerea dozei de 3600 mg pe zi de 3 săptămâni în total. Dozele mai mari de 4800 mg pe zi au fost bine tolerate în cadrul studiilor clinice de lungă durată. Doza zilnică trebuie divizată în 3 prize, iar intervalul de timp maxim dintre doze nu trebuie să depăşească 12 ore, pentru a preveni apariţia convulsiilor de întrerupere. Copii cu vârsta de minim 6 ani Doza iniţială trebuie să fie cuprinsă între 10 şi 15mg/kg şi pe zi, iar doza eficace este atinsă prin creşterea treptată a dozelor, pe parcursul unei perioade de aproximativ trei zile. Doza eficace de gabapentină la copiii cu vârsta de minim 6 ani este de 25-35 mg/kg şi pe zi. În cadrul unui studiu clinic de lungă durată au fost bine tolerate doze de până la 50 mg/kg şi pe zi. Doza totală zilnică trebuie divizată în trei prize, iar intervalul maxim dintre doze nu trebuie să depăşească 12 ore. Nu este necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale gabapentinei pentru a optimiza terapia cu acest medicament. Mai mult, gabapentina poate fi administrată în asociere cu alte medicamente antiepileptice fără influenţarea concentraţiilor plasmatice ale gabapentinei sau ale concentraţiilor serice ale altor medicamente antiepileptice. Durerea din cadrul neuropatiei periferice Adulţi Tratamentul poate fi iniţiat prin stabilirea treptată a dozei , aşa cum este prezentat în Tabelul 1. Alternativ, doza iniţială este de 900 mg pe zi, divizată în trei prize. Ulterior, în funcţie de răspunsul individual al pacientului şi de tolerabilitatea individuală, doza poate fi crescută cu 300 mg pe zi la intervale de 2-3 zile, până la doza maximă de 3600 mg pe zi. La anumiţi pacienţi, poate fi adecvată stabilirea treptată mai lentă a dozei de gabapentină. Timpul minim pentru atingerea dozei de 1800 mg pe zi este de o săptămână, pentru atingerea dozei de 2400 mg pe zi este de 2 săptămâni şi pentru atingerea dozei de 3600 mg pe zi este de 3 săptămâni în total. Tratamentul durerilor din cadrul neuropatiei periferice, cum sunt durerile din cadrul neuropatiei diabetice sau nevralgia post herpetică, eficacitatea şi siguranţa administrării gabapentinei nu au fost studiate în cadrul unor 2 studii clinice cu durata mai mare de 5 luni. Dacă un pacient necesită tratament cu durată mai mare de 5 luni, medicul curant trebuie să evalueze starea clinică a pacientului şi să stabilească necesitatea unei terapii suplimentare. Recomandare pentru toate indicaţiile terapeutice La pacienţii cu o stare medicală generală compromisă, adică greutate mică, status post-transplant de organe, etc., doza trebuie stabilită treptat mai lent, fie prin administrarea unor doze mai mici, fie prin administrarea la intervale de timp mai lungi. Utilizarea la pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) La pacienţii vârstnici poate fi necesară ajustarea dozei, din cauza deteriorării funcţiei renale consecutive vârstei (vezi Tabelul 2). La aceşti pacienţi pot să apară mai frecvent somnolenţă, edeme periferice şi astenie. Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală Ajustarea dozelor este recomandată la pacienţii cu funcţie renală compromisă, aşa cum este descris în Tabelul 2 şi/sau la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă. La pacienţii cu insuficienţă renală poate fi utilizată gabapentina, conform următoarelor recomandări de dozaj. Tabel 2 Stabilirea dozelor de gabapentină la adulţi pe baza funcţiei renale Clearance-ul creatininei (ml/min) ≥ 80 50-79 30-49 15-29  15c Doza zilnică totalăa (mg pe zi) 900-3600 600-1800 300-900 150b-600 150b-300 a) Doza zilnică totală trebuie administrată fracţionat în trei prize. Dozele reduse sunt destinate pacienţilor cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei 79 ml/min). b) A se administra în doză de 300 mg, la intervale de două zile. c) Pentru pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 ml/min, doza zilnică trebuie redusă proporţional cu clearance-ul creatininei (de exemplu, la pacienţii cu clearance-ul creatininei 7,5 ml/min trebuie să se administreze o jumătate din doza zilnică a pacienţilor cu clearance-ul creatininei de 15 ml/min). Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă Pentru pacienţii cu anurie care efectuează şedinţe de hemodializă, care nu au fost trataţi niciodată cu gabapentină, doza iniţială recomandată este de 300 până la 400 mg, urmată de administrarea unei doze de 200 până la 300 mg la fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă. Gabapentina nu trebuie administrată în zilele în care pacienţii nu efectuează şedinţe de dializă. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală care efectuează şedinţe de hemodializă, doza de întreţinere de gabapentină trebuie să se bazeze pe recomandările din Tabelul 2. În plus faţă de doza de întreţinere, se recomandă o doză suplimentară de 200 mg până la 300 mg, după fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă. Mod de administrare Administrare orală. Gabapentina poate fi administrată cu sau fără alimente, iar capsula trebuie înghiţită întreagă, cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. 3 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare În cazul în care pacientul prezintă pancreatită acută în timpul tratamentului cu gabapentină, trebuie luată în considerare întreruperea terapiei (vezi pct. 4.8). Deşi nu există dovezi privind apariţia convulsiilor de rebound în cazul gabapentinei, întreruperea bruscă a tratamentului anticonvulsivant la pacienţii epileptici poate precipita apariţia formei clinice denumite status epilepticus (vezi pct.4.2). Similar altor medicamente antiepileptice, la unii pacienţi poate să apară o creştere a frecvenţei apariţiei convulsiilor sau debutul unor noi tipuri de convulsii în timpul tratamentului cu gabapentină. Similar altor medicamente antiepileptice, la pacienţii refractari la tratament, trataţi cu mai mult de un medicament antiepileptic, tentativa de întrerupere a antiepilepticelor administrate concomitent cu scopul de a obţine monoterapia cu gabapentină are o rată mică de succes. Gabapentina nu este considerată eficace pentru convulsiile primare generalizate de tipul absenţelor, iar la unii pacienţi poate agrava aceste crize. De aceea, gabapentina trebuie utilizată cu precauţie în cazul pacienţilor cu crize mixte, incluzând stări de absenţă. Nu au fost efectuate studii sistematice privind utilizarea gabapentinei la pacienţii cu vârsta de minim 65 ani. În cadrul unui studiu dublu orb, efectuat la pacienţi cu dureri neuropate, somnolenţa, edemele periferice şi astenia au apărut într-un procent oarecum mai mare la pacienţii cu vârsta de minim 65 ani, comparativ cu pacienţii mai tineri. În plus faţă de rezultate, investigaţiile clinice la această grupă de vârstă nu au indicat evenimente adverse diferite de cele observate la pacienţii mai tineri. Efectele terapiei de lungă durată cu gabapentină (mai mult de 36 de săptămâni) la copii şi adolescenţi asupra capacităţii de învăţare, inteligenţei şi dezvoltării nu au fost studiate în mod adecvat. Ca urmare, beneficiile tratamentului de lungă durată trebuie evaluate în raport cu riscurile potenţiale ale unei astfel de terapii. Ideaţie suicidară şi comportament suicidar La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii, s-au raportat ideaţie suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta - analize a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi a comportamentului suicidar. Mecanismul apariţiei acestui risc nu este cunoscut şi datele disponibile nu exclud posibilitatea ca gabapentina să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi a comportamentului suicidar. Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Erupție cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) La pacienţii care au luat medicamente antiepileptice, inclusiv gabapentină, s-au raportat reacţii sistemice de hipersensibilitate severe, ameninţătoare de viaţă, cum este erupție cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) (vezi pct. 4.8). Este important de remarcat faptul că manifestările iniţiale de hipersensibilitate, cum sunt febra sau limfadenopatia, pot fi prezente chiar dacă erupţia nu este evidentă. În acest caz gabapentina trebuie întreruptă dacă nu se poate stabili o etiologie alternativă pentru aceste semne sau simptome. Amețeală, somnolență, pierderea cunoștinței, confuzie și deteriorare mentală Tratamentul cu gabapentină a fost asociat cu apariția simptomelor de amețeală și somnolență ceea ce poate determina accidentare (cădere) în cazul vârstnicilor. Au fost de asemenea raportate cazuri de pierdere a cunoștinței, confuzie și deteriorare mentală. Prin urmare pacienții trebuie sfătuiți sa acorde atenție până ce vor deveni familiarizați cu potențialele efecte ale medicamentului. 4 Abuz și dependență Au fost raportate cazuri de abuz și dependență în baza de date de după punerea pe piață. Pacienții trebuie evaluați cu atenție în vederea stabilirii istoricului de abuz de medicamente și observarea posibilelor semne a abuzului de gabapentină, de exemplu tendință crescuto de a consuma medicamente, creșterea dozelor, dezvoltare de toleranță. Anafilaxie Gabapentina poate provoca anafilaxie. Semnele și simptomele aferente cazurilor raportate au inclus dificultăți la respirație, umflare a buzelor, gâtului și limbii și hipotensiune arterială, necesitând tratament de urgență. Pacienții trebuie instruiți să întrerupă administrarea gabapentinei și să solicite asistență medicală de urgenţă în eventualitatea în care prezintă semne sau simptome de anafilaxie. Deprimare respiratorie Gabapentina a fost asociată cu deprimare respiratorie severă. Pacienții cu funcție respiratorie compromisă, boală respiratorie sau neurologică, insuficiență renală, tratați concomitent cu substanțe cu efect depresor asupra SNC și vârstnicii pot fi expuși unui risc mai mare de a prezenta această reacție adversă severă. La acești pacienți pot fi necesare ajustări ale dozelor administrate. Investigaţii diagnostice În cazul determinării semi-cantitative a proteinelor totale din urină, utilizând testele dipstick, pot fi obţinute rezultate fals pozitive. Ca urmare, se recomandă verificarea unor astfel de rezultate pozitive ale testelor dipstick, prin metode bazate pe alte principii analitice, cum sunt metoda biuretei, metoda turbidimetrică sau metoda de dye-binding sau utilizarea acestor metode alternative încă de la început. Gabalept 300 mg conţine colorant galben portocaliu S (E110), care poate provoca reacţii alergice. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune În cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi (N=12), administrarea unei capsule cu eliberare controlată care conţine 60 mg morfină cu două ore înainte de administrarea unei capsule care conţine gabapentină 600 mg, a determinat creşterea ASC medii a gabapentinei cu 44%, comparativ cu administrarea gabapentinei fără morfină. Ca urmare, pacienţii trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor de deprimare a SNC, cum este somnolenţa, iar doza de morfină sau de gabapentină trebuie redusă corespunzător. Nu s-au observat interacţiuni între gabapentină şi fenobarbital, fenitoină, acid valproic sau carbamazepină. Farmacocinetica gabapentinei la starea de echilibru este similară la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii epileptici trataţi cu astfel de medicamente antiepileptice. Administrarea concomitentă de gabapentină şi contraceptive orale care conţin noretindronă şi/sau etinilestradiol, nu a influenţat farmacocinetica la starea de echilibru a niciunui component. Administrarea concomitentă de gabapentină şi antiacide care conţin aluminiu şi magneziu, determină reducerea biodisponibilităţii gabapentinei cu până la 24%. Se recomandă administrarea gabapentinei la cel puţin 2 ore după administrarea antiacidului. Eliminarea renală a gabapentinei nu este influenţată de probenecid. S-a observat o uşoară scădere a excreţiei renale a gabapentinei în cazul administrării concomitente cu cimetidina, dar nu se aşteaptă să aibă semnificaţie clinică. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Riscul legat de epilepsie şi de medicamentele antiepileptice în general Riscul malformaţiilor congenitale este crescut de 2-3 ori la descendenţii mamelor tratate cu un medicament antiepileptic. Malformaţiile congenitale cel mai frecvent raportate sunt cheiloschizis, malformații 5 cardiovasculare şi defecte ale tubului neural. Terapia antiepileptică asociată determină un risc mai mare de malformaţii congenitale comparativ cu monoterapia, de aceea, este important ca monoterapia să fie indicată ori de câte ori este posibil. Femeilor care intenţionează să rămână gravide sau se află la vârsta fertilă trebuie să li se acorde sfaturi medicale de specialitate şi necesitatea tratamentului antiepileptic trebuie reevaluată la femeile care doresc să rămână gravide. Tratamentul anticonvulsivant nu trebuie întrerupt brusc, deoarece acest lucru poate determina apariţia convulsiilor de întrerupere, care pot avea consecinţe grave, atât pentru mamă, cât şi pentru copil. Rar, s-a observat o întârziere a dezvoltării la copiii mamelor cu epilepsie. Nu este posibil de stabilit diagnosticul etiologic diferenţial, adică dacă întârzierea dezvoltării este cauzată de factori genetici, sociali, epilepsie maternă sau de tratamentul cu antiepileptice. Riscul legat de gabapentină Nu există date adecvate privind utilizarea gabapentinei la gravide. Studiile la animale au arătat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Gabapentina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia situaţiei în care beneficiul matern scontat depăşeşte clar riscul potenţial la făt. Nu se poate concluziona cu precizie dacă riscul crescut de malformaţii congenitale este asociat cu administrarea gabapentinei în timpul sarcinii, este datorat epilepsiei în sine sau terapiei concomitente cu alte medicamente antiepileptice în timpul fiecărei sarcini evaluate. Alăptarea Gabapentina este excretată în lapte. Deoarece nu se cunosc efectele gabapentinei asupra sugarului alăptat, administrarea acesteia la mamele care alăptează se face cu prudenţă. Gabapentina se administrează în timpul alăptării doar dacă beneficiul terapeutic matern depăşeşte clar riscul potenţial la sugar. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Gabapentina poate avea influenţă minoră sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Gabapentina acţionează asupra sistemului nervos central şi poate determina somnolenţă, ameţeli şi alte simptome asociate. Chiar dacă reacţiile adverse raportate au fost de intensitate uşoară sau medie, acestea pot fi potenţial periculoase pentru pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje. Aceste reacţii apar mai ales la începutul tratamentului şi după creşterea dozelor. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse observate în cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţii cu epilepsie (terapie asociată sau monoterapie) sau la pacienţii cu dureri neuropate sunt prezentate în lista de mai jos, clasificate pe aparate, organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente (>1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) şi rare (≥1/10000 şi<1/1000). Atunci când o reacţie adversă a fost semnalată cu frecvenţe diferite în cadrul studiilor clinice, ea a fost înregistrată cu cea mai mare frecvenţă raportată. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Infecţii şi infestări Foarte frecvente: infecţii virale Frecvente: pneumonie, infecţii respiratorii, infecţii urinare, infecţie, otită medie. Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: leucopenie Rare: trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar Rare: reacţii alergice (de exemplu, urticarie) 6 Frecvență necunoscută: anafilaxie Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente: anorexie, creşterea apetitului alimentar Mai puțin frecvente: hiperglicemie (cel mai adesea observată la pacienții cu diabet) Rare: hipoglicemie (cel mai adesea observată la pacienții cu diabet). Cu frecvență necunoscută: hiponatremia Tulburări psihice Frecvente: ostilitate, confuzie şi labilitate emoţională, depresie, anxietate, nervozitate, tulburări de gândire Mai puțin frecvente: agitație Rare: halucinaţii Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: somnolenţă, ameţeli, ataxie Frecvente: convulsii, hiperkinezie, dizartrie, amnezie, tremor, insomnie, cefalee, parestezie, hipoestezie, tulburări de coordonare, nistagmus, reflexe crescute, scăzute sau absente Mai puțin frecvente: deteriorare mentală Rare: tulburări de mişcare (de exemplu coreoatetoză, diskinezie, distonie), pierderea cunoștinței Tulburări oculare Frecvente: tulburări de vedere, cum sunt ambliopie, diplopie Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente: vertij Rare: tinitus Tulburări cardiace Rare: palpitaţii Tulburări vasculare Frecvente: hipertensiune arterială, vasodilataţie Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: dispnee, bronșită, faringită, tuse, rinită Rare: deprimare respiratorie Tulburări gastro-intestinale Frecvente: vărsături, greaţă, anomalii dentare, gingivită, diaree, dureri abdominale, dispepsie, constipaţie, uscăciunea gurii sau a gâtului, flatulenţă Mai puțin frecvente: disfagie Rare: pancreatită Tulburări hepatobiliare Rare: hepatită, icter Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: edem facial, purpură-în cele mai multe cazuri a fost descrisă ca echimoze determinate de traumatisme fizice, erupţie cutanată, prurit, acnee Rare: sindrom Stevens-Johnson, edem angioneurotic, eritem polimorf, alopecie Cu frecvență necunoscută: urticarie medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (vezi pct. 4.4) Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi ale oaselor Frecvente: artralgie, mialgie, dorsalgii, contracţii musculare Cu frecvență necunoscută: rabdomioliză Tulburări renale şi ale căilor urinare 7 Frecvente: incontinenţă urinară Rare: insuficienţă renală acută Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente: impotenţă Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: oboseală, febră Frecvente: edem periferic sau generalizat, mers anormal, astenie, durere, stare generală de rău, sindrom cu simptomatologie asemănătoare gripei Mai puțin frecvente: cădere Rare: reacţie de întrerupere (cel mai frecvent anxietate, insomnie, greaţă, dureri, transpiraţii), dureri toracice. Au fost raportate cazuri de moarte subită, dar relaţia cauzală cu tratamentul cu gabapentină nu a fost stabilită. Investigaţii diagnostice Frecvente: scăderea numărului leucocitelor, creştere în greutate Rare: fluctuaţii ale glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat, creşterea valorilor testelor funcţiei hepatice Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii procedurale Frecvente: leziuni accidentale, fracturi, abraziuni În timpul tratamentului cu gabapentină, au fost raportate cazuri de pancreatită acută. Nu este clară relaţia de cauzalitate cu gabapentina (vezi pct. 4.4). La pacienţii hemodializaţi, din cauza insuficienţei renale în stadiul terminal, a fost raportată miopatia cu valori crescute de creatinkinază. Infecţiile tractului respirator, otita medie, convulsiile şi bronşitele au fost raportate numai în cadrul studiilor clinice efectuate la copii. În plus, în cadrul studiilor clinice efectuate la copii au fost raportate frecvent comportament agresiv şi hiperkinezie. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj La supradoze de gabapentină de până la 49 g nu a fost observată toxicitate acută, care poate pune viaţa în pericol. Simptomele de supradozaj includ ameţeli, diplopie, dizartrie, somnolenţă, letargie şi diaree uşoară. După un tratament de susţinere a funcţiilor vitale, toţi pacienţii s-au recuperat complet. Absorbţia redusă a gabapentinei la doze mari poate limita absorbţia medicamentului şi în caz de supradozaj şi, în consecinţă, poate reduce gradul de intoxicaţie. Deşi gabapentina poate fi eliminată prin hemodializă, pe baza experienţei anterioare s-a demonstrat faptul că, de obicei, aceasta nu este necesară. Totuşi, hemodializa poate fi indicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă. 8 Doza orală letală de gabapentină nu a fost stabilită la şoarecii şi şobolanii la care s-au administrat doze mai mari de 8000 mg/kg. Semnele de intoxicaţie acută la animale au inclus ataxie, dificultăţi la respiraţie, ptoză, hipoactivitate sau hiperexcitabilitate. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N02BF01 Mecanism de acţiune Gabapentina pătrunde rapid în creier şi previne convulsiile în cazul unor modele de epilepsie la animale. Gabapentina nu prezintă afinitate pentru niciunul dintre receptorii GABAA sau GABAB şi nu afectează metabolismul GABA. Nu se leagă de alţi receptori ai neurotransmiţătorilor cerebrali şi nu interacţionează cu canalele de sodiu. Gabapentina are o afinitate ridicată de legare la subunitatea α2δ (alfa-2-delta) a canalelor de calciu voltaj dependente şi se crede că legarea la subunitatea α2δ ar putea fi implicată în efectele anticonvulsivante ale gabapentinei la animale. Testele de screening comprehensive nu sugerează nicio altă ţintă a medicamentului, cu excepţia α2δ. Dovezi din mai multe modele preclinice arată că activitatea farmacologică a gabapentinei ar putea fi mediată prin legarea la α2δ, printr-o reducere a eliberării neurotransmiţătorilor excitatori în regiuni ale sistemului nervos central. Această activitate ar putea să stea la baza efectului anticonvulsivant al gabapentinei. Relevanţa acestor acţiuni ale gabapentinei asupra efectelor anticonvulsivante la oameni nu a fost încă stabilită. Gabapentina a demonstrat eficacitate şi în cazul mai multor modele preclinice de durere la animale. Se crede că legarea specifică a gabapentinei la subunitatea α2δ provoacă o serie de acţiuni care ar putea fi responsabile pentru activitatea analgezică la modelele animale. Activităţile analgezice ale gabapentinei pot apărea la nivelul coloanei vertebrale, precum şi la nivelul centrilor superiori din creier prin interacţiuni cu căile descendente inhibitoare ale durerii. Relevanţa acestor proprietăţi preclinice în acţiunea clinică la oameni nu este cunoscută. Eficacitate şi siguranţă clinică Un studiu clinic privind tratamentul adjuvant al convulsiilor parţiale, efectuat la copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi 12 ani, a evidenţiat o diferenţă numerică, dar nesemnificativă din punct de vedere statistic, de 50% a ratei de răspuns în favoarea gabapentinei, comparativ cu placebo. O analiză suplimentară retrospectivă a răspunsului la tratament, evaluat în funcţie de vârstă, nu a evidenţiat un efect semnificativ statistic al vârstei, fie ca variabilă continuă, fie intermitentă (grupe de vârstă 3-5 ani şi 6-12 ani). Datele acestei analize retrospective sunt prezentate în tabelul de mai jos: Grupa de vârstă < 6 ani 6 până la 12 ani Răspuns (Ameliorare cu ≥ 50%) în funcţie de tratament şi vârsta populaţiei* Valoarea P 0,7362 0,5144 Placebo 4/21 (19,0%) 17/99 (17,2%) Gabapentină 4/17 (23,5%) 20/96 (20,8%) *Populaţia în intenţie de tratament modificată a fost definită ca toţi pacienţii randomizaţi la medicaţia din studiu, care au prezentat convulsii evaluabile, timp de 28 zile, atât la momentul iniţial cât şi în timpul studiului dublu-orb. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea orală, concentraţiile plasmatice maxime ale gabapentinei sunt atinse în decurs de 2-3 ore. Biodisponibilitatea gabapentinei (proporţia din doza absorbită) tinde să scadă odată cu creşterea dozei. Biodisponibilitatea absolută a unei capsule de 300 mg este de aproximativ 60%. 9 Alimentele, incluzând dieta bogată în grăsimi, nu au efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii gabapentinei. Farmacocinetica gabapentinei nu este influenţată în urma administrării dozelor repetate. Deşi în studiile clinice, concentraţiile plasmatice ale gabapentinei au fost cuprinse, în general, între 2 μg/ml şi 20 μg/ml, astfel de concentraţii nu au fost predictive pentru siguranţă sau eficacitate. Parametrii farmacocinetici ai gabapentinei sunt prezentaţi în Tabelul 3. Tabelul 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici medii (%CV) la starea de echilibru, la intervale de 8 ore după administrarea gabapentinei Parametrul farmacocinetic 300 mg (N = 7) Cmax (µg/ml) tmax (ore) T1/2 (ore) ASC (0-8) µg*oră/ml) Ae% (%) Medie 4,02 2,7 5,2 24,8 NA 400 mg (N = 14) Medie 5,74 2,1 10,8 34,5 47,2 %CV (24) (18) (12) (24) NA 800 mg (N=14) Medie 8,71 1,6 10,6 51,4 34,4 %CV (38) (54) (89) (34) (25) %CV (29) (76) (41) (27) (37) Cmax = Concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru tmax = timpul până la atingerea Cmax T1/2 = Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ASC (0-8) = Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, de la momentul 0 până la 8 ore după administrarea dozei Ae% = Procentul din doza excretată nemodificată în urină de la momentul 0 până la 8 ore după administrarea dozei NA = Nu este disponibil Distribuţie Gabapentina nu se leagă de proteinele plasmatice şi are un volum de distribuţie de 57,7 litri. La pacienţii cu epilepsie, concentraţiile gabapentinei în lichidul cefalorahidian (LCR) sunt de aproximativ 20% din valoarea corespunzătoare concentraţiei plasmatice minime la starea de echilibru. Gabapentina este prezentă în laptele femeilor care alăptează. Metabolizare Nu există dovezi privind metabolizarea gabapentinei la om. Gabapentina nu are efect inductor asupra funcţiilor mixte ale enzimelor hepatice oxidante, responsabile de metabolizarea medicamentului. Eliminare Gabapentina este eliminată sub formă nemodificată, exclusiv pe cale renală. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este independent de doza administrată şi este în medie între 5 până la 7 ore. La pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală, clearance-ul plasmatic al gabapentinei este scăzut. Viteza de eliminare, clearance-ul plasmatic şi clearance-ul renal al gabapentinei sunt direct proporţionale cu clearance-ul creatininei. Gabapentina este eliminată din plasmă prin hemodializă. Se recomandă ajustarea dozelor la pacienţii cu funcţie renală compromisă sau în timpul şedinţelor de hemodializă (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica gabapentinei la copii a fost evaluată la 50 de subiecţi sănătoşi, cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 12 ani. În general, concentraţiile plasmatice ale gabapentinei la copiii cu vârste > 5 ani sunt similare celor de la adulţi, doza fiind calculată în mg/kg. 10 Într-un studiu de farmacocinetică ce a inclus 24 de copii sănătoşi cu vârste între 1 lună şi 48 de luni sau observat o expunere (ASC) mai redusă cu aproximativ 30%, o Cmax mai mică şi un clearence al creatininei mai mare raportate la masa corporală, prin comparaţie cu datele raportate la copiii cu vârsta mai mare de 5 ani. Liniaritate/non-liniaritate Biodisponibilitatea gabapentinei (proporţia absorbită din doză) scade proporţional cu creşterea dozei, ceea ce arată non-liniaritatea parametrilor farmacocinetici, care includ parametrii de biodisponibilitate (F), de exemplu: Ae%, CL/F, Vd/F. Profilul farmacocinetic de eliminare al gabapentinei (parametrii farmacocinetici care nu includ F, cum sunt CLr şi T1/2) este cel mai bine descris de parametrii farmacocinetici liniari. Concentraţiile plasmatice ale gabapentinei la starea de echilibru pot fi predictibile, pe baza datelor obţinute după administrarea de doze unice. 5.3 Date preclinice de siguranţă Carcinogeneză Gabapentina a fost administrată în alimentaţie la şoareci, în doze de 200, 600 şi 2000 mg/kg şi zi şi la şobolani în doze de 250, 1000 şi 2000 mg/kg şi zi, timp de doi ani. Doar la şobolanii de sex masculin, la cea mai mare doză administrată, s-a evidenţiat o creştere semnificativă statistic a incidenţei tumorilor celulelor acinare pancreatice. În cazul administrării la şobolani a dozei de 2000 mg/kg şi zi, valorile concentraţiilor plasmatice maxime ale substanţei active sunt de 10 ori mai mari decât cele determinate la om, după administrarea unei doze de 3600 mg pe zi. Tumorile celulelor acinare pancreatice, observate la masculii de şobolan, prezintă un grad mic de malignitate, nu au afectat supravieţuirea, nu au metastazat şi nu au invadat ţesutul înconjurător şi au fost similare celor observate în cadrul grupelor de control corespondente. Relevanţa pe care o au aceste tumori ale celulelor acinare pancreatice pentru riscul carcinogen la om nu este clară. Mutageneză Gabapentina nu a demonstrat potenţial genotoxic. In vitro, la testele standard utilizând culturi bacteriene sau celule de mamifere, gabapentina nu s-a dovedit a fi mutagenă. Gabapentina nu induce apariţia aberaţiilor cromozomiale structurale în celulele de mamifere in vitro şi in vivo şi nu a indus formarea micronucleilor în celulele de măduvă osoasă prelevată de la hamsteri. Afectarea fertilităţii Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere la şobolani, în urma administrării de doze de până la 2000 mg/kg (de aproximativ cinci ori mai mari decât doza maximă zilnică administrată la om, exprimată în mg/ m2 suprafaţă corporală). Teratogeneză Gabapentina nu creşte incidenţa malformaţiilor congenitale la descendenţii şoarecilor, şobolanilor sau iepurilor, comparativ cu grupurile de control, în urma administrării de doze de până la 50, 30 respectiv 25 de ori mai mari decât doza zilnică de 3600 mg administrată la om (de patru, cinci, respectiv opt ori decât doza maximă zilnică administrată la om, exprimată în mg/m2). La rozătoare, gabapentina induce întârzierea osificării craniului, vertebrelor, membrelor anterioare şi posterioare, fenomen indicator pentru retardul creşterii fetuşilor. Aceste efecte au apărut în urma administrării orale în timpul organogenezei, la femelele de şoarece gestante, a dozelor de 1000 sau 3000 mg/kg şi zi şi a dozelor de 500, 1000 sau 2000 mg/kg la şobolani, înainte de, în timpul împerecherii şi pe toată durata gestaţiei. Aceste doze sunt de aproximativ 1-5 ori mai mari decât doza de 3600 mg administrată la om, exprimată în mg/m2. Nu s-au observat efecte la femelele de şoarece gestante la care s-au administrat 500 mg/kg şi zi (aproximativ ½ din doza zilnică administrată la om, exprimată în mg/m2) S-a observat o creştere a incidenţei hidroureterului şi/sau hidronefrozei la şobolanii la care s-a administrat o doză de 2000 mg/kg şi zi -într-un studiu de toxicitate asupra fertilităţii şi asupra funcţiei de reproducere, 1500 mg/kg şi zi -într-un studiu de teratogenitate şi la dozele de 500, 1000 şi 2000 mg/kg şi zi -într-un studiu 11 privind expunerea peri-şi postnatală. Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este cunoscută, dar au fost asociate cu întârzierea dezvoltării fetuşilor. Aceste doze sunt de aproximativ 1 până la 5 ori mai mari decât doza de 3600 mg administrată la om, exprimată în mg/m2. Într-un studiu de teratogenitate, realizat la iepuri, s-a observat o creştere a pierderilor fetale post-implantare, la doze de 60, 300 şi 1500 mg/kg şi zi, administrate în timpul organogenezei. Aceste doze sunt de aproximativ 1/4 până la de 8 ori mai mari decât doza zilnică de 3600 mg, administrată la om, exprimată în mg/m2. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor GABALEPT 300 mg Conţinutul capsulei Talc Amidon de porumb pregelatinizat Învelişul capsulei Eritrozină (E127) Galben portocaliu S (E110) Dioxid de titan (E 171) Gelatină Cerneală de inscripţionare Opacode Black S-1-27794 conține: Shellac Oxid negru de fer (E 172) Propilenglicol GABALEPT 400 mg Conţinutul capsulei Talc Amidon de porumb pregelatinizat Învelişul capsulei Oxid negru de fer (E172) Oxid roşu de fer (E 172) Oxid galben de fer (E 172) Dioxid de titan (E171) Gelatină Cerneală de inscripţionare Opacode Black S-1-27794 conține: Shellac Oxid negru de fer (E172) Propilenglicol 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 12 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 10 blistere din PVC-PVdC transparentă/Al a câte 10 capsule. Cutie cu 10 blistere din PVC-PVdC alb opacă/Al a câte 10 capsule. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ TEVA B.V. Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 10650/2018/01-02 10651/2018/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data reînnoirii autorizației: Februarie 2018 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2025 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 13