AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9820/2017/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pharmataz 30 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine mirtazapină 30 mg. Excipient cu efect cunoscut : Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 203,6 mg (sub formă de monohidrat). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare brună, cu câte o linie de divizare pe ambele feţe şi marcate cu ,,I” pe una din feţe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul episoadelor depresive majore. 4.2 Doze şi mod de administrare Adulţi Doza zilnică eficace este de obicei cuprinsă între 15 şi 45 mg; doza iniţială este de 15 sau 30 mg. Efectele mirtazapinei apar în general după 1-2 săptămâni de tratament. Tratamentul cu o doză adecvată trebuie să determine un răspuns terapeutic pozitiv în interval de 2-4 săptămâni. În cazul unui răspuns insuficient, doza poate fi crescută până la doza maximă. Dacă nu se obţine un răspuns după alte 2-4 săptămâni, tratamentul trebuie oprit. Vârstnici Doza recomandată este aceeaşi ca pentru adulţi. La pacienţii vârstnici o creştere a dozei trebuie făcută sub supraveghere atentă pentru obţinerea unui răspuns sigur şi satisfăcător. Copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani Pharmataz nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani deoarece eficacitatea nu a fost demonstrată în două studii clinice pe termen scurt (vezi pct. 5.1) şi datorită obiecţiilor privind siguranţa (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1). Insuficienţă renală Clearance-ul mirtazapinei poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei <40 ml/min). Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie Pharmataz la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4). 1 Insuficienţă hepatică Clearance-ul mirtazapinei poate fi scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie Pharmataz la această categorie de pacienţi, în special cu insuficienţă hepatică severă, deoarece pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu au fost investigaţi (vezi pct. 4.4). Mirtazapina are un timp de înjumătăţire prin eliminare de 20-40 ore şi prin urmare este adecvată administrarea mirtazapinei o dată pe zi. Este de preferat administrarea într-o singură doză, seara la culcare. De asemenea, mirtazapina poate fi administrată în două prize (o dată dimineaţa şi o dată seara, doza mai mare trebuie luată seara). Comprimatele trebuie administrate oral, cu lichid, şi înghiţite fără a fi mestecate. Pacienţii cu depresie trebuie trataţi pentru o perioadă suficientă de timp, de cel puţin 6 luni, până la remiterea totală a simptomelor. Se recomandă întreruperea treptată a tratamentului cu mirtazapină pentru a evita simptomele sindromului de întrerupere (vezi pct. 4.4). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1. Administrarea concomitentă de mirtazapină cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani Pharmataz nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. Comportamente asociate cu suicidul (tentativă de suicid şi ideaţie suicidară) şi ostilitate (predominant agresiune, comportament opoziţional şi furie) au fost observate mai frecvent în studiile clinice la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive comparativ cu cei trataţi cu placebo. Dacă, pe baza necesităţii clinice, este luată totuşi decizia de tratament, pacientul trebuie atent monitorizat pentru apariţia simptomelor de suicid. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi, în ceea ce priveşte creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală. Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării. Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţii cu vârsta sub 25 de ani. Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome. Cu privire la posibilitatea de suicid, în special la începutul tratamentului, pacientului trebuie să i se pună la dispoziţie numai un număr redus de comprimate filmate de Pharmataz. Deprimarea funcţiei măduvei osoase La pacienţii în tratament cu mirtazapină. a fost raportată deprimarea funcţiei măduvei hematogene, manifestată de obicei prin granulocitopenie sau agranulocitoză. Agranulocitoza reversibilă a fost raportată rar în studiile clinice cu mirtazapină. În perioada de după punerea pe piaţă a mirtazapinei au fost raportate cazuri 2 foarte rare de agranulocitoză, majoritatea reversibile, dar în unele situaţii letale. Aproape toate cazurile letale au fost la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani. Medicul curant trebuie să fie atent la apariţia de simptome precum febră, dureri în gât, stomatită sau alte semne de infecţie; când apar astfel de simptome, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie efectuată hemoleucograma. Icter Dacă apare icter, tratamentul trebuie întrerupt. Situaţii care necesită supraveghere Stabilirea cu prudenţă a dozelor, precum şi monitorizarea atentă este necesară la pacienţii cu:  epilepsie şi sindrom cerebral organic: Deşi experienţa clinică indică faptul că în timpul tratamentului cu mirtazapină convulsiile epileptice apar rar, similar altor antidepresive, tratamentul cu Pharmataz trebuie iniţiat cu atenţie la pacienţii cu antecedente de convulsii. Tratamentul trebuie întrerupt la orice pacient la care apar convulsii, sau dacă există o creştere a frecvenţei convulsiilor. insuficienţă hepatică: după o doză orală unică de 15 mg mirtazapină, clearance-ul mirtazapinei a scăzut cu aproximativ 35 % la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a crescut cu aproximativ 55 %. insuficienţă renală: după o doză orală unică de 15 mg mirtazapină, la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 40 ml/min) şi severă (clearance-ul creatininei ≤ 10 ml/min) clearance-ul mirtazapinei a scăzut cu aproximativ 30 %, respectiv cu 50 %, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Concentraţia plasmatică medie a mirtazapinei a crescut cu aproximativ 55 %, respectiv cu 115 %. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei < 80 ml/min) nu au fost observate diferenţe semnificative comparativ cu grupul de control. afecţiuni cardiace cum ar fi tulburările de conducere, angina pectorală şi infarctul miocardic recent, când trebuie luate măsuri de precauţie uzuale şi trebuie administrate cu atenţie medicamentele concomitente. hipotensiune arterială diabet zaharat: la pacienţii cu diabet zaharat antidepresivele pot influenţa controlul glicemiei. Poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină şi/sau a antidiabeticelor orale şi se recomandă o monitorizare strictă a glicemiei. Similar altor antidepresive, trebuie luate în considerare următoarele:  agravarea simptomelor psihotice poate să apară în cazul administrării antidepresivelor la pacienţii cu schizofrenie sau alte tulburări psihotice; pot fi intensificate gândurile paranoide. când este tratată faza depresivă a tulburării afective bipolare, aceasta poate trece în faza maniacală. Pacienţii cu antecedente de manie/hipomanie trebuie atent monitorizaţi. Mirtazapina trebuie întreruptă la orice pacient care intră în faza maniacală. deşi mirtazapina nu determină dependenţă, experienţa după punerea pe piaţă arată că întreruperea bruscă a tratamentului după administrarea de lungă durată poate determina uneori apariţia simptomelor sindromului de întrerupere. Majoritatea reacţiilor de întrerupere sunt uşoare şi autolimitative. Printre diversele simptome de întrerupere, cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, agitaţie, anxietate, cefalee şi greaţă. Deşi acestea au fost raportate ca simptome de întrerupere, se poate considera că aceste simptome pot fi legate de boala subiacentă. Aşa cum este prezentat la pct. 4.2, se recomandă întreruperea treptată a tratamentului cu mirtazapină. se recomandă prudenţă la pacienţii cu tulburări de micţiune precum hipertrofia de prostată şi la pacienţii cu glaucom acut cu unghi închis şi presiune intraoculară crescută (deşi nu sunt de aşteptat probleme deoarece Pharmataz posedă doar o foarte slabă activitate anticolinergică). acatizia/neliniştea psihomotorie: utilizarea antidepresivelor s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizată printr-o stare de nelinişte percepută subiectiv ca neplăcută, sau care produce suferinţă, şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Aceasta este cel mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate fi nocivă.          Hiponatremia 3 Hiponatremia, probabil datorită unei secreţii inadecvate a hormonului antidiuretic (SIADH ), a fost raportată foarte rar în asociere cu utilizarea de mirtazapină. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc, cum ar fi pacienţii vârstnici sau pacienţii trataţi concomitent cu medicamente cunoscute că determină hiponatremie. Sindrom serotoninergic Interacţiunea cu substanţele cu acţiune serotoninergică: sindromul serotoninergic poate apărea când inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt utilizaţi concomitent cu alte substanţe cu acţiune serotoninergică (vezi pct. 4.5). Simptome ale sindromului serotoninergic pot fi hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale, schimbări ale statusului mintal care includ confuzie, iritabilitate şi agitaţie extremă cu evoluţie către delir şi comă. Din experienţa după punerea pe piaţă se pare că sindromul serotoninergic apare foarte rar la pacienţii trataţi cu mirtazapină în monoterapie (vezi pct. 4.8). Pacienţi vârstnici Pacienţii vârstnici sunt deseori mai sensibili, în special în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale antidepresivelor. În timpul experienţei clinice cu mirtazapină, reacţiile adverse nu au fost raportate mai frecvent la pacienţii vârstnici decât la celelalte grupe de vârstă. Lactoză Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni farmacodinamice  mirtazapina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitori MAO sau timp de două săptămâni după întreruperea tratamentului cu un inhibitor de MAO. Invers, trebuie să treacă aproximativ două săptămâni înainte ca pacienţii trataţi cu mirtazapină să poată începe tratamentul cu inhibitori de MAO (vezi pct. 4.3). În plus, similar cu ISRS, administrarea concomitentă cu alte substanţe serotoninergice (L-triptofan, triptani, tramadol, linezolid, ISRS, venlaflaxină, litiu şi preparate care conţin sunătoare – Hypericum Perforatum) poate determina apariţia efectelor serotoninergice (sindrom serotoninergic: vezi pct. 4.4). Se recomandă prudenţă şi este necesară o monitorizare clinică atentă în cazul administrării concomitente a acestor substanţe cu mirtazapina. mirtazapina poate amplifica proprietăţile sedative ale benzodiazepinelor şi a altor sedative (în special majoritatea antipsihoticelor, antagonişti antihistaminici H1, opiacee). Trebuie avută grijă în cazul prescrierii acestor produse în asociere cu mirtazapina. mirtazapina poate amplifica efectul de deprimare al SNC al alcoolului etilic. Prin urmare pacienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul băuturilor alcoolice în timpul tratamentului cu mirtazapină. administrarea mirtazapinei în doză de 30 mg, o dată pe zi determină creşteri mici, dar semnificative statistic, ale raportului normalizat internaţional (INR) la subiecţii trataţi cu warfarină. Deoarece în cazul administrării unei doze mai mari de mirtazapină nu poate fi exclus un efect mai pronunţat, se recomandă monitorizarea INR-ului în cazul tratamentului concomitent al warfarinei cu mirtazapina. Interacţiuni farmacocinetice  carbamazepina şi fenitoina, inductori ai CYP3A4, cresc clearance-ul mirtazapinei de aproape două ori, ceea ce determină o scădere cu 60 %, şi respectiv cu 45 %, a concentraţiilor plasmatice medii ale mirtazapinei. În cazul asocierii carbamazepinei sau a oricărui alt inductor al metabolizării hepatice (cum este rifampicina) la terapia cu mirtazapină, poate fi necesară creşterea dozei de mirtazapină. Dacă tratamentul cu astfel de medicamente este întrerupt, poate fi necesară reducerea dozei de mirtazapină. administrarea concomitentă a ketoconazolului, inhibitor puternic al CYP3A4, creşte concentraţia plasmatică maximă şi ASC ale mirtazapinei cu aproximativ 40 % şi respectiv 50 %. în cazul asocierii cimetidinei (inhibitor slab al CYP1A2, CYP2D6 şi CYP3A4 ) cu mirtazapina, concentraţia plasmatică medie de mirtazapină poate creşte cu mai mult de 50 %. Este necesară prudenţă şi poate fi necesară reducerea dozei în cazul administrării concomitente a mirtazapinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4, inhibitori de protează HIV, antifungice azolice, eritromicină, cimetidină sau nafazodonă.      4  studiile de interacţiuni nu au indicat anumite efecte farmacocinetice relevante în cazul tratamentului concomitent de mirtazapină cu paroxetină, amitriptilină, risperidonă sau litiu. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Datele limitate privind utilizarea mirtazapinei la femeile gravide nu au indicat un risc crescut de malformaţii congenitale. Studiile la animale nu au arătat efecte teratogene cu semnificaţie clinică, cu toate că s-a observat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în sarcină, în special în ultima parte a acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou-născut (HPPN). Deşi nu există studii care să fi investigat asocierea între HPPN la nou nascut şi tratamentul cu mirtazapină, acest risc potenţial nu poate fi exclus luându-se în considerare mecanismul de acţiune înrudit (creşterea concentraţiilor de serotonină). Se recomandă precauţie în cazul prescrierii la femeia gravidă. Dacă Pharmataz este utilizat până la, sau cu scurt timp înaintea naşterii, se recomandă monitorizarea postnatală a nou-născutului pentru a detecta efectele posibile ale întreruperii tratamentului. Studiile la animale şi datele limitate disponibile la om au arătat că mirtazapina se excretă în laptele matern doar în cantităţi foarte mici. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu Pharmataz trebuie luată în funcţie de beneficiile alăptării la sân pentru copil şi de beneficiile tratamentului cu Pharmataz pentru mamă. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pharmataz are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pharmataz poate afecta concentrarea şi atenţia (în special în faza iniţială a tratamentului). Pacienţii trebuie să evite activităţile potenţial periculoase, care necesită atenţie şi o bună concentrare, cum ar fi conducerea vehiculelor sau folosirea de utilaje, atunci când sunt afectaţi. 4.8 Reacţii adverse Pacienţii depresivi prezintă o serie de simptome asociate bolii de fond. De aceea, uneori este dificil de diferenţiat care dintre simptome sunt rezultatul bolii şi care sunt datorită tratamentului cu mirtazapină. În studiile clinice randomizate controlate placebo (vezi mai jos), reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, care apar la mai mult de 5% dintre pacienţii trataţi cu mirtazapină sunt: somnolenţă, sedare, xerostomie, creşterea în greutate, creşterea apetitului alimentar, ameţeli şi fatigabilitate. Toate studiile clinice randomizate controlate placebo realizate la pacienţi (incluzând şi alte indicaţii decât tulburarea depresivă majoră) au fost evaluate în ceea ce priveşte reacţiile adverse ale mirtazapinei. În cadrul meta-analizei au fost evaluate 20 de studii, cu o durată planificată a tratamentului de până la 12 săptămâni, incluzând 1501 pacienţi (134 de persoane ani) trataţi cu doze de mirtazapină de până la 60 mg şi 850 pacienţi (79 de persoane ani) care au primit placebo. Fazele de extensie ale acestor studii au fost excluse pentru a menţine comparabilitatea cu tratamentul placebo. Tabelul 1 prezintă clasificarea incidenţei reacţiilor adverse care au apărut în studiile clinice semnificativ statistic mai frecvent în timpul tratamentului cu mirtazapină faţă de tratamentul cu placebo, la care s-au adăugat reacţiile adverse raportate spontan. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate spontan se bazează pe rata de raportare a respectivelor evenimente în studiile clinice. Frecvenţele reacţiilor adverse raportate spontan carte nu pot fi estimate din studiile clinice randomizate controlate placebo realizate la pacienţi, au fost clasificate „cu frecvenţă necunoscută”. Tabelul 1: Reacţii adverse ale mirtazapinei Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puțin Rare Frecvență 5 sisteme și aparate frecvente ( 1/10) ( 1/100 to <1/10) frecvente ( 1/1,000 to <1/100) ( 1/10,000 to <1/1,000) necunoscută Tulburări hematologice și limfatice Tulburări ale sistemului nervos Somnolență1,4 Sedare1, 4 Cefalee2 Letargie1 Amețeli Tremor mioclonii Parestezii2 Sd. picioarelor neliniștite Sincopă Supresia măduvei hematogene (granulocitopenie, agranulocitoză, anemie aplastică, trombocitopenie) Eozinofilie Convulsii Sindrom serotoninergic Parestezii orale Dizartrie Hipoestezie orală Pancreatită Edem oral Creșterea salivației Greață3 Diaree2 Vărsătură2 Exantem2 Artralgii mialgii Lombalgii1 Tulburări gastrointestinale Xerostomie Tulburări și ale urinare renale căilor Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Tulburări metabolice și de nutriție Tulburări vasculare Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Tulburări hepatobiliare Creștere în greutate1 Creșterea apetitului1 Hipotensiune2 Hipotensiune ortostatică Edeme periferice1 Fatigabilitate Creșterea nivelului seric al transaminazelor 6 Retenție urinară Sd. Stevens- Johnson, Epidermoliză toxică necrotică, eritem multiform, epidermoliza buloasă Rabdomioliză Hiponatriemie Somnambulism Tulburări psihice Investigații diagnostice Tulburări endocrine Agresivitate Ideație suicidară6 Comportament suicidar6 Vise anormale Confuzie Anxietate2, 5 Insomnie3, 5 Coșmaruri2 Manie Agitație2 Halucinații Agitație psihomotorie (incl. acatisie, hiperkinezie) Creșterea valorilor creatin kinazei Secreție inadecvată de hormon antidiuretic 1 În studiile clinice aceste evenimente au apărut semnificatic statistic mai frecvent în timpul tratamentului cu mirtazapină faţă de placebo. 2 În studiile clinice aceste evenimente au apărut mai frecvent în timpul tratamentului cu placebo faţă de mirtazapină, totuşi fără a avea semnificaţie statistică. 3În studiile clinice aceste evenimente au apărut semnificativ statistic mai frecvent în timpul tratamentului cu placebo faţă de mirtazapină. 4NB reducerea dozei în general nu determină diminuarea somnolenţei/sedării dar poate compromite eficacitatea antidepresivă. 5De obicei, în timpul tratamentului cu antidepresive poate să apară sau se pot agrava anxietatea şi insomnia (care pot fi simptome ale depresiei). În timpul tratamentului cu mirtazapină a fost raportată apariţia sau agravarea anxietăţii şi insomniei. 6În timpul sau la scurt timp după întreruperea tratamentului cu mirtazapină au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4.4). În cadrul investigaţiilor de laborator din studiile clinice s-a observat creşterea trazitorie a transaminazelor şi a gamaglutamiltransferazelor (totuşi reacţiile adverse asociate nu au fost semnificativ statistic mai frecvente comparativ cu placebo). Copii şi adolescenţi În studii clinice la copii şi adolescenţi au fost observate frecvent următoarele reacţii adverse: creştere în greutate, urticarie şi hipertrigliceridemie (vezi de asemenea pct. 5.1). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Experienţa acumulată până în prezent referitoare la supradozajul cu mirtazapină în monoterapie arată că simptomele sunt, de obicei, uşoare. A fost raportată deprimarea activităţii sistemului nervos central cu dezorientare şi sedare prelungită, asociată cu tahicardie şi hipertensiune sau hipotensiune arterială. Cu toate acestea, există posibilitatea unor evoluţii mai grave (inclusiv cazuri de deces) la doze mult mai mari decât doza terapeutică în special în cazul supradozajului polimedicamentos. Cazurile de supradozaj trebuie să primească tratament adecvat simptomatic şi terapie de susţinere a funcţiilor vitale. De asemenea, trebuie luate în considerare cărbunele activat sau lavajul gastric. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 7 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antidepresive, alte antidepresive, codul ATC: N06AX11 Mirtazapina este un antagonist alfa2- presinaptic cu acţiune centrală, care măreşte neurotransmisia noradrenergică şi serotoninergică centrală. Creşterea neurotransmisiei serotoninergice este mediată specific prin intermediul receptorilor 5-HT1, deoarece receptorii 5-HT2 şi 5-HT3 sunt blocaţi de către mirtazapină. Se presupune că ambii enantiomeri ai mirtazapinei contribuie la activitatea antidepresivă, enantiomerul S(+) prin blocarea receptorilor α2 şi 5-HT2 şi enantiomerul R(-) prin blocarea receptorilor 5-HT3. Activitatea antagonistă a mirtazapinei faţă de receptorii histaminici H1 este asociată cu proprietăţile sale sedative. Practic nu are activitate anticolinergică şi la doze terapeutice nu are practic efect asupra aparatului cardiovascular. Copii şi adolescenţi În două studii randomizate, dubl-orb, placebo-controlate, nu au fost observate diferenţe semnificative între mirtazapină şi placebo privind obiectivele primare şi toate obiectivele secundare în două studii clinice randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, la copii şi adolescenţi cu vârsta între 7 şi 18 ani, cu tulburare depresivă majoră (n= 259), utilizând o doză flexibilă în primele 4 săptămâni (15-45 mg mirtazapină), urmată de o doză fixă (15, 30 sau 45 mg mirtazapină) în următoarele 4 săptămâni. S-a obervat o creştere semnificativă în greutate ( ≥7%) la 48,8% dintre subiecţii trataţi cu mirtazapină comparativ cu 5,7 % în braţul cu placebo. Au fost de semenea observate fervent urticarie (11,8% versus 6,8%) şi hipertrigliceridemie (2,9% versus 0%). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După administrare pe cale orală, substanţa activă mirtazapina este rapid şi bine absorbită (biodisponibilitate de aproximativ 50%), realizând concentraţia plasmatică maximă după aproximativ 2 ore de la administrare. Legarea mirtazapinei de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%. Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu prin eliminare este de 20-40 ore; valori mai mari ale timpilor de înjumătăţire de până la 65 ore au fost evidenţiate ocazional iar valori mai mici au fost observate la bărbaţii mai tineri. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este suficient pentru a justifica administrarea dozei o dată pe zi. Starea de echilibru este atinsă în 3-4 zile, după care nu mai există acumulare. Mirtazapina prezintă o farmacocinetică lineară în intervalul de doze recomandat. Consumul de alimente nu are influenţă asupra profilului farmacocinetic al mirtazapinei. Mirtazapina este metabolizată extensiv şi eliminată pe cale urinară şi prin fecale în câteva zile. Căile principale de biotransformare sunt demetilarea şi oxidarea, urmate de conjugare. Datele in vitro utilizând microzomi hepatici umani indică faptul că enzimele CYP2D6 şi CYP1A2 ale citocromului P450 sunt implicate în formarea metabolitului 8-hidroxi al mirtazapinei, în timp ce CYP3A4 este considerată a fi responsabilă pentru formarea metaboliţilor N-dimetil şi N-oxid. Metabolitul dimetil este activ farmacologic şi pare a avea acelaşi profil farmacocinetic cu compusul de bază. Clearance-ul mirtazapinei poate scădea ca rezultat al insuficienţei renale sau hepatice. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea sau genotoxicitatea. În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere realizate la şobolani şi iepuri nu s-au observat efecte teratogene. La o expunere sistemică de două ori mai mare decât expunerea terapeutică maximă la om a existat o creştere a pierderii post-implantare, scăderea greutăţii la naştere a puilor şi reducerea supravieţuirii puilor în primele trei zile de lactaţie la şobolan. Mirtazapina nu a fost genotoxică într-o serie de teste de evidenţiere a mutaţiilor genetice sau a defectelor cromozomiale şi ale ADN-ului. Tumorile glandei tiroide evidenţiate într-un studiu de carcinogenitate la şobolan şi neoplasmele hepatice evidenţiate într-un studiu de carcinogenitate la şoarece sunt considerate a fi 8 răspunsuri specifice speciei , non-genotoxice asociate cu tratamentul de lungă durată cu doze mari de inductori enzimatici hepatici. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Lactoză monohidrat Amidon de porumb pregelatinizat Dioxid de siliciu coloidal anhidru Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu Film Hipromeloză 6 cp Dioxid de titan (E171) Macrogol 8000 Oxid roşu de fer (E 172) Oxid galben de fer (E 172) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PVC/Al, a câte 14 comprimate filmate. Cutie cu 3 blistere din PVC/Al, a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 6 blistere din PVC/Al, a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 9 blistere din PVC/Al, a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu 10 blistere din PVC/Al, a câte 10 comprimate filmate. Cutie cu un flacon din PP a 28 comprimate filmate. Cutie cu un flacon din PP a 30 comprimate filmate. Cutie cu un flacon din PP a 60 comprimate filmate. Cutie cu un flacon din PP a 90 comprimate filmate. Cutie cu un flacon din PP a 100 comprimate filmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ TEVA B.V. Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Olanda 9 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9820/2017/01-10 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: Decembrie 2006 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2017 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie, 2018 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 10