AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11613/2019/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Endoxan 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă 2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ Un flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă conţine ciclofosfamidă 200 mg sub formă de ciclofosfamidă monohidrat. Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă Pulbere cristalină, de culoare albă până la aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicații terapeutice Endoxan se utilizează în polichimioterapie sau ca monoterapie: Leucemii: Leucemii acute sau cronice limfoide şi mieloide Limfoame maligne: Boala Hodgkin, limfoame nonhodgkiniene, plasmocitom. Tumori maligne solide cu sau fără metastaze: Cancer ovarian, cancer testicular, cancer mamar, carcinom pulmonar cu celule mici, neuroblastom, sarcom Ewing. Boli autoimune progresive: Artrită reumatoidă, artropatie psoriazică, lupus eritematos sistemic, sclerodermie, vasculite sistemice (de exemplu, cu sindrom nefrotic), anumite tipuri de glomerulonefrite (de exemplu, cu sindrom nefrotic), miastenia gravis, anemie hemolitică autoimună, boala aglutininelor la rece. Tratament imunosupresor în transplante de organ. 1 4.2 Doze și mod de administrare Endoxan trebuie utilizat numai în cadrul unităţilor specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în administrarea chimioterapiei antineoplazice (vezi pct. 6.6). Doze Endoxan trebuie administrat numai de medici cu experienţă. Dozele trebuie adaptate individual pentru fiecare pacient. Dacă nu este prescris într-un alt mod, dozele recomandate sunt următoarele: - pentru tratamentul continuu la adulţi şi copii: 3 - 6 mg ciclofosfamidă anhidră/kg pe zi (echivalent cu 120-240 mg ciclofosfamidă anhidră/m2) - pentru tratamentul intermitent: 10-15 mg ciclofosfamidă anhidră/kg, echivalent cu 400-600 mg ciclofosfamidă anhidră/m2) la intervale de 2 până la 5 zile - pentru tratamentul intermitent cu doze mari: de exemplu 20-40 mg ciclofosfamidă anhidră/kg (echivalent cu 800 până la 1600 mg ciclofosfamidă anhidră/m2) sau cu doze mai mari (de exemplu pentru pregătire anterior transplantului de măduvă osoasă) la intervale de 21-28 zile Recomandări pentru reducerea dozelor la pacienţii cu mielosupresie: Leucocite (/μl) Trombocite (/μl) Doze > 4000 4000-2500 < 2500 > 100000 100% din doza recomandată 100000-50000 50% din doza recomandată < 50000 Doza se ajustează până la normalizarea valorilor sau până la luarea unei decizii specifice Recomandări pentru ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală: Insuficienţa hepatică sau renală severă necesită reducerea dozelor. Se recomandă o reducere cu 25% pentru o bilirubinemie de 3,1-5 mg/100 ml şi de 50% pentru o rată a filtrării glomerulare sub 10 ml/minut. Ciclofosfamida este dializabilă. Durata tratamentului şi intervalele dintre cure vor depinde de indicaţii, schema de tratament aplicată, starea generală a pacientului, valorile parametrilor de laborator şi hemogramei. Mod de administrare Prepararea soluţiei perfuzabile/injectabile Pentru prepararea soluţiei perfuzabile/injectabile, se adaugă la substanţa uscată (pulberea pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă) cantitatea corespunzătoare de solvent (ser fiziologic): Endoxan Solvent 200 mg 10 ml 500 mg 25 ml 1000 mg 50 ml Substanţa se dizolvă rapid dacă flaconul se agită energic după adăugarea solventului. Dacă substanţa nu se dizolvă imediat şi complet, se recomandă să se aştepte câteva minute. Soluţia se administrează pe cale intravenoasă, preferabil în perfuzie. Pentru perfuziile de scurtă durată, soluţia preparată de Endoxan se adaugă în soluţie Ringer, ser fiziologic sau glucoză, până la un volum total de 500 ml. Durata perfuziei poate varia între 30 minute şi 2 ore, în funcţie de volum. 2 Dozele recomandate mai sus se aplică în principal, în tratamentul cu ciclofosfamidă ca monoterapie. În asociere cu alte citostatice cu toxicitate similară, poate fi necesară reducerea dozelor sau prelungirea intervalelor dintre cure. Manipularea şi prepararea Endoxan trebuie să fie întotdeauna în concordanţă cu măsurile de siguranţă utilizate pentru manipularea medicamentelor citotoxice (vezi pct.6.6). Atenţie! Dacă soluţia de ciclofosfamidă este administrată necorespunzător, prin injectare paravenoasă, nu există de obicei riscul de leziuni tisulare, întrucât acestea sunt improbabile înainte ca ciclofosfamida să devină bioactivă la nivel hepatic. Cu toate acestea, dacă se produce administrarea paravenoasă, perfuzia trebuie oprită imediat şi substanţa se aspiră pe canulă, zona se irigă cu ser fiziologic şi extremitatea se imobilizează. 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la ciclofosfamidă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Pacienţi cu deteriorare severă a funcţiei măduvei osoase (în special la pacienţii care au făcut pretratament cu medicamente citotoxice mielosupresive sau radioterapie) (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8); Pacienţi diagnosticaţi cu cistită şi obstrucţie a tractului urinar (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8); Pacienţi cu infecţii active; infecţiile acute sunt contraindicate pentru folosirea ciclofosfamidei deoarece sunt cunoscute efectele mielosupresive ale ciclofosfamidei, care cresc riscul de infecţii acute, putând deveni ameninţătoare de viaţă şi chiar letale (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8); Sarcina şi alăptarea, vezi pct. 4.6. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Tulburări hematologice şi limfatice/Tulburări vasculare/Tulburări al sistemului imunitar La toţi pacienţii trataţi cu Endoxan trebuie monitorizată frecvent hemograma completă Înainte de fiecare administrare şi la intervale adecvate (la nevoie zilnic) este necesar să se verifice numărul de: leucocite (WBC), trombocite (Pt) şi hemoglobina (Hb). Controlul numărului de leucocite trebuie efectuat cu regularitate în cursul tratamentului: la intervale de 5-7 zile la începutul tratamentului şi la fiecare 2 zile dacă numărul de leucocite scade sub 3000/mm3(vezi pct. 4.2). Endoxan nu trebuie administrat la pacienţii cu un număr de leucocite sub 2500/µl şi/sau cu număr de trombocite sub 50 000/µl, dacă nu este absolut necesar. În situaţii de febră neutropenică şi/sau leucopenie trebuie administrate profilactic antibiotice şi/sau antimicotice. La pacienţii cu insuficienţă renală sau care au efectuat anterior chimioterapie şi/sau radioterapie, este de aşteptat să apară mielosupresie severă. Se impune verificarea periodică a prezenţei eritrocitelor în sedimentul urinar. Tulburări ale sistemului imunitar Este necesară supravegherea atentă a pacienţilor cu imunitate scăzută (de exemplu, în caz de diabet zaharat, tulburări cronice hepatice sau renale). Au fost raportate infecții severe și uneori fatale, sepis și șoc septic, ca urmare a imunosupresiei. Similar oricărui citostatic, terapia cu Endoxan trebuie utilizată cu atenţie la pacienţii debilitaţi sau vârstnici şi la cei trataţi anterior prin radioterapie. Tulburări renale şi ale căilor urinare Înainte de începerea tratamentului, trebuie exclusă sau corectată orice obstrucţie a tractului urinar, cistită, infecţie, dezechilibru electrolitic. Hidratarea adecvată poate reduce marcant frecvenţa sau severitatea toxicităţii de vezica urinară. Este important ca pacienţii să urineze la intervale regulate. De asemenea, tratamentul cu UROMITEXAN (DCI: mesna) poate fi utilizat concomitent cu Endoxan pentru a reduce efectele toxice asupra vezicii urinare. Dacă se utilizează mesna (Uromitexan) pentru reducerea toxicităţii uroteliale trebuie evitată golirea frecventă a vezicii urinare. 3 Dacă în timpul tratamentului cu Endoxan apare o cistită cu hematurie microscopică sau macroscopică, terapia cu Endoxan trebuie întreruptă până la normalizare. Pacienţii care suferă deja de insuficienţă renală și cei cu infecții ale tractului urinar trebuie ţinuţi atent sub observaţie (vezi de asemenea pct. 4.2). Tulburări cardiace Există dovezi că efectul cardiotoxic al Endoxan poate fi crescut la pacienţii trataţi anterior prin radioterapie în zona cardiacă şi/sau în cazul utilizării concomitente cu antracicline sau pentostatin. În acest context, pacienţilor cu antecedente de boală cardiacă li se recomandă precauţii speciale şi un control regulat al electroliţilor. Tulburări respiratorii Toxicitatea pulmonară acută a fost raportată după administrarea unei singure doze de ciclofosfamidă. Tulburări gastro-intestinale Trebuie administrate profilactic antiemetice, pentru a reduce severitatea stărilor de greaţă şi a vărsăturilor. Alcoolul poate accentua stările de greaţă şi vărsăturile induse de Endoxan; prin urmare, consumul de băuturi alcoolice trebuie evitat în timpul tratamentului cu Endoxan. Pentru a reduce apariţia stomatitelor trebuie acordată o atenţie deosebită igienei orale. Tulburări hepatobiliare Administrarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice, necesită evaluarea stării de sănătate în mod individual înainte ca tratamentul sa fie iniţiat. Se recomandă monitorizarea atentă a acestor pacienţi (vezi de asemenea pct. 4.2). Abuzul de alcool favorizează dezvoltarea disfuncţiilor hepatice. Tulburări ale aparatului genital şi sânului/ Afecţiuni congenitale familiale şi genetice Endoxan are potenţial mutagenic şi efect genotoxic. Tratamentul cu Endoxan poate produce anomalii ale genotipului, atât la bărbaţi, cât şi la femei. De aceea, în timpul tratamentului cu Endoxan şi timp de 6 luni de la întreruperea acestuia, femeile nu trebuie să rămână gravide, iar bărbaţii nu trebuie să conceapă copii. În această perioadă de timp, pacienţii (bărbaţi şi femei) activi sexual trebuie să utilizeze metode eficace de contracepţie. Tratamentul aplicat bărbaţilor poate creşte riscul infertilităţii ireversibile: aceştia trebuie informaţi în legătură cu posibilitatea conservării spermei, înaintea începerii tratamentului. Investigaţii diagnostice La pacienţii cu diabet zaharat trebuie verificat periodic nivelul glicemiei pentru a ajusta din timp tratamentul antidiabetic (vezi de asemenea pct. 4.5). Afecțiuni ale pielii și anexelor pielii Alopecie Alopecia a fost raportată mai frecvent la utilizarea dozelor crescute. Alopecia poate progresa spre calviţie. Este de aşteptat ca părul să crescă la loc după tratament sau chiar în timpul tratamentului, însă poate fi diferit ca textură sau culoare. Ciclofosfamida poate afecta procesul de vindecare a rănilor. Administrare paravenoasă Efectul citostatic al ciclofosfamidei apare după activarea acesteia, care are loc în principal în ficat. De aceea, riscul apariţiei leziunilor ca urmare a administrării paravenoase accidentale este mic. În cazul administrării paravenoase accidentale a ciclofosfamidei, perfuzia trebuie oprită imediat, soluţia extravazată trebuie aspirată cu canula şi trebuie luate alte măsuri adecvate. 4 Tulburări metabolice Utilizarea la pacienţii cu adrenalectomie Pacienţii cu insuficienţă a glandelor suprarenale pot necesita o doză mai mare de substituţie a corticoizilor atunci când sunt expuşi la toxicitate indusă de citostatice, inclusiv ciclofosfamidă. 4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Administrarea concomitentă sau ulterioară a altor substanţe sau tratamente ce pot creşte probabilitatea sau severitatea reacţiilor adverse (prin interacţii farmacodinamice sau farmacocinetice) impune o evaluare individuală atentă a beneficului aşteptat şi a riscurilor. Pacienţii trataţi cu asemenea asocieri trebuie monitorizaţi îndeaproape în vederea semnelor de toxicitate, pentru a permite intervenţia din timp. Pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă şi agenţi care reduc nivelul său de activare trebuie monitorizaţi pentru o potenţială diminuare a eficacităţii şi necesitatea ajustării dozelor. Efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor poate fi accentuat, precum şi efectul mielosupresor atunci când se administrează concomitent alopurinol sau hidroclorotiazidă. Tratamentul anterior sau concomitent cu fenobarbital, fenitoină, carbamazepină, benzodiazepine, rifampicină, corticosteroizi sau cloralhidrat implică posibilitatea efectului inductor la nivelul enzimelor microzomale hepatice. Antibioticele fluorochinolonice (cum ar fi: ciprofloxacina) administrate înainte de tratamentul cu Endoxan (mai ales în cazul pregătirii dinaintea transplantului de măduvă osoasă) pot reduce eficacitatea ciclofosfamidei şi astfel recidivarea bolii de bază. Deoarece ciclofosfamida are efecte imunosupresive, este de aşteptat ca pacientul să dovedească un răspuns diminuat la orice vaccinare; administrarea de vaccinuri cu virusuri vii poate fi însoţită de infecţia indusă de vaccin. Dacă se utilizează concomitent miorelaxante depolarizante (de exemplu, succinilcolină halogenat), poate apare apnee prelungită, datorită reducerii concentraţiei pseudocolinesterazei. Administrarea concomitentă de cloramfenicol determină prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică al ciclofosfamidei şi metabolizarea lentă a acesteia. Tratamentul cu antracicline, pentostatin sau trastuzumab poate creşte potenţialul cardiotoxic al ciclofosfamidei. De asemenea, intensificarea efectului cardiotoxic poate apare şi după radioterapia regiunii cardiace. Administrarea concomitentă de indometacin trebuie efectuată cu mare grijă deoarece a fost raportat un caz de intoxicaţie acută cu apă. Deoarece în grapefruit se găseşte un compus care poate inhiba activarea ciclofosfamidei şi, prin urmare, eficacitatea sa, pacientul nu trebuie să consume grapefruit sau să bea suc de grapefruit în perioada tratamentului cu Endoxan. La animale cu tumori, s-a observat o activitate antitumorală redusă la administrarea concomitentă a etanolului (alcoolului) şi a a dozelor scăzute de ciclofosfamidă. Raportări izolate au sugerat un risc mai mare de toxicitate pulmonară (pneumonii, fibroze alvolare) în cazul pacienţilor aflaţi sub tratament citotoxic cu ciclofosfamidă şi G-CSF (factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite) sau GM-CSF(factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite şi macrofage). După administrarea ciclofosfamidei urmată de azathioprină, în cazul a trei pacienţi, s-a observat o posibilă interacţiune cu azathioprina manifestată prin necroze hepatice. Antifungicele azolice (fluconazolul, itraconazolul) sunt cunoscute ca fiind inhibitori ai enzimelor citocromului P450 implicate în metabolizarea ciclofosfamidei. Pacienţii care primesc doze mari de ciclofosfamidă în mai puţin de 24 de ore după tratamentul cu doze mari de busulfan pot avea un clearance mai scăzut şi un timp de înjumătăţire mai lung al ciclofosfamidei. Acest lucru poate duce la incidenţa crescută a bolii obstructive venoase şi a mucozitelor. Concentraţia plasmatică a ciclosporinei a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat o combinaţie de ciclofosfamidă şi ciclosporină decât la pacienţii care fost trataţi numai cu ciclosporină. Interacţiunea poate conduce la creşterea incidenţei rejetului de grefă în cazul transplantului. 5 Administrarea dozelor mari de ciclofosfamidă şi citarabină în aceeaşi zi, într-un interval foarte scurt, potenţează cardiotoxicitatea prin cumularea cardiotoxicităţii fiecărei substanţe active în parte. Interacţiunile farmacocinetice dintre ondansetron şi ciclofosfamidă (în doze mari) au dus la scăderea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru ciclofosfamidă. S-a raportat o inhibare intensă a bioactivării ciclofosfamidei de către thiotepa atunci când aceasta a fost administrată în doze terapeutice mari cu o oră înainte de ciclofosfamidă. Schema de administrare şi succesiunea acestor două medicamente poate fi de importanţă critică. Alte substanţe care întârzie activarea ciclofosfamidei includ: aprepitant, bupropion, cloramfenicol, prasugrel, sulfonamide. Poate avea loc o creştere a concentraţiilor metaboliţilor citotoxici în cazul utilizării de cimetidină, disulfiram, gliceraldehidă, inhibitori de proteaze (pot creşte concentraţia metaboliţilor citotoxici). La pacienţii care utilizează ciclofosfamidă, doxorubicină şi etopozid (CDE), terapiile bazate pe inhibitori de proteaze au fost asociate cu o incidenţă mai mare a infecţiilor şi neutropeniei, comparativ cu terapiile cu inhibitori non-nucleozidici de revers-transcriptază. Utilizarea concomitentă sau ulterioară a ciclofosfamidei cu alte medicamente similar citotoxice poate determina efecte toxice combinate (accentuate). Hematotoxicitatea accentuată şi/sau imunosupresia pot reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu: inhibitori ai ACE (pot induce leucopenie), natalizumab, paclitaxel (hematotoxicitate crescută), diuretice tiazidice, clozapină. Cardiotoxicitatea accentuată poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu antracicline, pentostatină, radioterapie la nivelul regiunii cardiace, trastazumab. Utilizarea concomitentă a ciclofosfamidei cu amiodaronă poate induce toxicitate pulmonară accentuată. Nefrotoxicitatea accentuată poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu amfotericină B. Asocierea ciclofosfamidei cu azathioprină implică risc crescut de hepatotoxicitate (necroză hepatică), iar cu inhibitori de proteaze o incidenţă crescută de mucozită. Alte interacţii La animalele purtătoare de tumori a fost observată o activitate antitumorală redusă în timpul consumului de etanol (alcool) concomitent cu administrarea orală de ciclofosfamidă în doze mici. La unii pacienţi, alcoolul poate exacerba vărsăturile şi starea de greaţă induse de ciclofosfamidă. La un pacient tratat cu ciclofosfamidă şi metronidazol a fost raportată encefalopatie acută. Relaţia cauzală nu este clară. În cadrul studiilor la animale, asocierea de ciclofosfamidă şi metronidazol a fost corelată cu o toxicitate crescută a ciclofosfamidei. Utilizarea tromboembolice. în asociere cu chimioterapii poate creşte riscul de complicaţii tamoxifenului Interacţii care afectează farmacocinetica şi/sau activitatea altor medicamente Metabolizarea ciclofosfamidei de către izoenzima CYP2B6 poate inhiba metabolizarea bupropionului. La pacienţii care utilizează warfarină împreună cu ciclofosfamidă a fost raportată atât potenţarea, cât şi diminuarea efectului warfarinei. S-a observat că terapiile citotoxice diminuează absorbţia intestinală a digoxinei şi a comprimatelor de β-acetildigoxină. Este de aşteptat ca efectele imunosupresoare ale ciclofosfamidei să diminueze răspunsul la vaccinări. Utilizarea vaccinurilor vii poate duce la infecţii induse de vaccinuri. S-a observat că terapiile citotoxice diminuează absorbţia intestinală a verapamilului administrat pe cale orală. 4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcină Ciclofosfamida este contraindicată în sarcină (vezi pct. 4.3). Ciclofosfamida trece bariera placentară. Tratamentul cu ciclofosfamidă are efect genotoxic şi poate produce leziuni fetale atunci când este administrat femeilor gravide. Este recomandat ca, atât femeile 6 cât şi bărbaţii, să aştepte cel puţin 6 -12 luni de la întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă până la conceperea unui copil. La copiii a căror mame au fost tratate cu ciclofosfamidă în timpul primului trimestru de sarcină, s-au observat malformaţii. Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de copii fără malformaţii, ale căror mame au fost expuse la ciclofosfamidă în primul trimestru. Expunerea in utero la ciclofosfamidă poate cauza avort, întârziere în dezvoltarea fetală şi efecte fetotoxice manifestate la nou-născut, inclusiv leucopenie, anemie, pancitopenie, hipoplazie medulară severă şi gastroenterită. Datele provenite din studiile la animale sugerează că riscul crescut de pierdere a sarcinii şi malformaţiile pot persista după întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă, atâta timp cât persistă ovocitele expuse la ciclofosfamidă în timpul maturării. Dacă ciclofosfamida este utilizată în timpul sarcinii, sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată în legătură cu pericolul asupra fătului. Alăptare Ciclofosfamida se excretă în laptele uman. La copiii alăptaţi de femei tratate cu ciclofosfamidă au fost raportate neutropenie, trombocitopenie, concentraţii scăzute ale hemoglobinei şi diaree. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă. Fertilitate Ciclofosfamida interferează cu ovogeneza şi spermatogeneza. Poate cauza sterilitate la ambele sexe. Instalarea sterilităţii pare a fi dependentă de doza de ciclofosfamidă, de durata tratamentului şi de statusul funcţiei gonadelor la momentul tratamentului. Paciente de sex feminin  Amenoreea temporară sau permanentă, asociată cu o scădere a secreţiei de estrogen şi o creştere a secreţiei de gonadotropine, apare la o proporţie semnificativă din femeile tratate cu ciclofosfamidă. În mod special în cazul femeilor mai în vârstă, amenoreea poate fi permanentă. Oligomenoreea a fost de asemenea raportată ca find asociată utilizării ciclofosfamidei. În general, fetele tratate cu ciclofosfamidă în timpul prepubertăţii dezvoltă caractere sexuale secundare în mod normal şi au menstre regulate. Fetele tratate cu ciclofosfamidă, care şi-au menţinut funcţia ovariană după încetarea tratamentului, au un risc crescut de menopauză prematură (încetarea menstrelor înaintea vârstei de 40 de ani). Pacienţi de sex masculin  Bărbaţii trataţi cu ciclofosfamidă pot prezenta oligospermie sau azoospermie, asociate în mod normal cu hipersecreţie de gonadotropine şi secreţie normală de testosteron. La aceşti pacienţi, potenţa sexuală şi libidoul nu sunt afectate în general. Băieţii trataţi cu ciclofosfamidă în timpul prepubertăţii pot dezvolta caractere sexuale secundare în mod normal, însă pot avea oligospermie sau azoospermie. Poate apărea un anumit grad de atrofie testiculară. Azoospermia indusă de ciclofosfamidă este reversibilă la unii pacienţi, deşi această reversie poate avea loc la mai mulţi ani de la încetarea terapiei. 4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje Pacienţii aflaţi sub tratament cu ciclofosfamidă pot manifesta reacţii adverse (inclusiv ameţeli, vedere în ceaţă, tulburări vizuale) care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Decizia de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje trebuie luată după caz. 4.8 Reacții adverse Frecvenţa reacţiilor adverse se bazează pe următoarea clasificare: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100-<1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000-<1/100), Rare (≥1/10000-<1/1000), Foarte rare (<1/10000), Cu frecvenţă necunoscută (reacţii adverse raportate în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă). 7 şi Clasificarea pe aparate, sisteme organe Infecţii infestări Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzând chisturi polipi) şi Foarte frecvente ≥1/ 10 Frecvente ≥1/ 100 şi <1/ 10 Infecţii puţin Mai frecvente ≥1/ 1000 şi <1/ 100 Pneumonie Septicemie Rare ≥1/ 10000 şi <1/ 1000 de Tumori secundare Cancer vezică urinară Sindrom mielodisplastic Cancer de tract urinar Leucemie acută Tulburări hematologice şi limfatice Mielosupresie Leucopenie Neutropenie Febră neutropenică Trombocitopen ie Anemie Imunosupresie Reacţii de tip anafilactoid Reacţii de hipersensibilita te Disfuncţii ovulatorii Nivele scăzute hormoni de sexuali feminini Anorexie Tulburare ovulatorie ireversibilă Deshidratare Foarte rare > 1/ 10000, cu frecvenţă necunoscută Şoc septic Sindrom de liză tumorală – Sindrom hemolitic uremic Coagulare diseminată intravasculară Limfopenie Şoc anafilactic de de Sindrom secreţie inadecvată hormon antidiuretic (SIADH) Retenţie de apă Hiponatremie Modificări glicemiei (creşteri scăderi) Confuzie sau ale Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări endocrine Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Senzaţie ameţeală de Înceţoşarea vederii Convulsii Parestezie Afectarea gustului Encefalopatie hepatică Neurotoxicitate Afectarea vederii Conjunctivite şi edem al ochiului asociat cu hipersensibilitat e 8 Tulburări cardiace Cardiomiopatie Insuficienţă cardiacă Tahicardie Aritmie Aritmie ventriculară Aritmie supraventricula ră Tulburări vasculare Înroşirea pielii Hemoragii Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale 9 Hiperlacrimaţie ale Fibrilaţie atrială Fibrilaţie ventriculară Angină pectorală Infarct miocardic Stop cardiac Miocardite Pericardite Efuziune pericardică Şoc cardiogenic Tromboembolis m Modificări tensiunii arteriale Embolism pulmonar Tromboză venoasă Vasculită Ischemie periferică Bronhospasm Dispnee Tuse Pneumonie interstiţială Pneumonii Fibroze pulmonare interstiţiale cronice Edem pulmonar toxic Efuziune pleurală Insuficienţă respiratorie Sindrom detresă respiratorie acută (SDRA) Afecţiuni pulmonare nespecifice Hipoxie Hipertensiune pulmonară Boală ocluzivă pulmonară veno- de Tulburări gastro- intestinale Greaţă Vărsături Tulburări hepatobiliar e Afecţiuni şi cutanate ale ţesutului subcutanat Alopecie Calviţie Diaree Stomatite Constipaţie Durere abdominală ale Afecţiuni funcţiei ficatului Hepatite Erupţie cutanată Dermatite Inflamaţii cutanate Tulburări musculo- scheletice şi 10 veno- a Tuse Congestie nazală Rinoree Durere orofaringiană Ascită Ulceraţii Colite hemoragice Pancreatite acute Hemoragie gastrointestinală Colită Enterită Tiflită Inflamaţia glandelor parotide Boala ocluzivă ficatului Hepatomegalie Icter Activarea virusului hepatitic Colestază Ascită Sindromul Stevens Johnson Necroliză epidermică toxică Reacţii cutanate severe Decolorarea palmelor, unghiilor, tălpilor Prurit inflamator Eritem în zona iradiată Eritrodizestezie palmo-plantară Dermatită post- iradiere Eritem Urticarie vezicule edem facial Hiperhidroză Rabdomioliză Spasme musculare - ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Cistite Hematurie microscopică Cistite hemoragice Hematurie macroscopică Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală Tulburări ale aparatului genital sânului şi Afecţiuni congenitale, familiale genetice şi şi Sclerodermie Mialgie Artralgie Hemoragie suburetrală Edem al peretelui vezical Inflamaţie intersţitială, fibroză scleroză vezicală Insuficienţă renală Afecţiune renală Creşterea creatininemiei Necroză tubulară Nefropatie toxică Uretrită hemoragică Cistită ulcerativă Contractură vezicală Diabet nefrogen Celule epiteliale vezicale atipice Concentraţii serice crescute ale azot uric Travaliu prematur insipid Azoospermie persistentă Oligospermie persistentă ale Afecţiuni spermatogenez ei Disfuncţii ovulatorii Amenoree Nivele scăzute ale hormonilor sexuali feminini Infertilitate Insuficienţă ovariană Oligomenoree Atrofie testiculară Nivele crescute ale gonadotropinelo r Moarte intrauterină Malformaţii fetale Întârziere dezvoltarea fetală în 11 Febră Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Sindrom pseudogripal Astenie Oboseală Slăbiciune Disconfort general Mucozite Modificări ale EKG Valori scăzute ale fracţiei de a ejecţie ventriculului stâng Valori crescute ale LDH Valori crescute ale proteinei C- reactive Investigaţii diagnostice Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate procedurile de utilizare de Toxicitate fetală (inclusiv mielosupresie/g astroenterită) de Dureri toracice Cefalee Artralgii Reacţii locale şi nivelul la locului de administrare, de exemplu, flebite Insuficienţă multiplă organ Edem Sindrom pseudogripal Deteriorare fizică generală Creştere ponderală Scăderi tensiunii arteriale Creşteri valorilor creatininei ale ale ale Creşteri valorilor enzimelor hepatice: ASAT ALAT GGT Fosfataza alcalină Creşteri valorilor bilirubinei ale Dermatite recurente iradiere de Infecţii şi infestări/Tulburări generale/Investigaţii diagnostice Frecvent, leziunile severe de la nivelul măduvei osoase pot conduce la febră neutropenică şi infecţii secundare, cum ar fi pneumonie cu tendinţă spre septicemie (infecţii care pun în pericol viaţa), rareori cu rezultat letal. Reacţiile infecţioase sunt indicate de valori crescute ale proteinei C reactive, febră, etc. Se poate produce reactivarea infecţiilor latente. Reactivarea a fost raportată în cazul infecţiilor cu diferite bacterii, virusuri, protozoare şi paraziţi. Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) La fel ca orice tratament citotoxic, terapia cu Endoxan are rareori drept consecinţă riscul apariţiei de tumori secundare şi a precursorilor acestora, ca sechele tardive. Riscul de a dezvolta cancer de tract urinar şi modificări mielodisplazice cu potenţial evolutiv către leucemie este crescut. Alte neoplazii raportate la utilizarea ciclofosfamidei sunt limfomul, neoplasmul tiroidian şi sarcoamele. În unele cazuri, tumorile secundare au apărut la mai mulţi ani după tratamentul cu ciclofosfamidă. Studiile la animale au arătat că riscul cancerului vezical poate fi redus semnificativ prin administrarea corespunzătoare de UROMITEXAN (DCI: mesna). S-a raportat foarte rar sindromul lizei tumorale provenite din răspunsul rapid al tumorilor mari sensibile la chimioterapie. Neoplaziile au fost de asemenea raportate după expunerea in utero la ciclofosfamidă. 12 Tulburări hematologice şi limfatice/Tulburări vasculare/Tulburări ale sistemului imunitar În funcţie de doza administrată, poate să apară foarte frecvent mielosupresie de diverse grade, însoţită de leucopenie, neutropenie, trombocitopenie asociată cu un risc foarte crescut de evenimente hemoragice şi anemie. Valoarea minimă a leucocitelor şi trombocitelor este atinsă de obicei în săptămânile 1 şi 2 de tratament. Măduva osoasă se reface relativ repede şi analizele hematologice revin în parametrii normali de regulă în aproximativ 20 de zile. Anemia se dezvoltă, de obicei, numai după mai multe cicluri de tratament. O mielosupresie mai severă este de aşteptat la pacienţii pretrataţi cu chimioterapie şi/sau radioterapie şi la cei cu afectare renală. Acţiunea imunosupresivă, utilă pentru indicaţiile terapeutice specifice (vezi pct. 4.1) poate duce la complicaţii asociate cu stări de imunodepresie, ca de exemplu apariţia infecţiilor (inclusiv reactivarea sau agravarea unor infecţii preexistente). Există o incidenţa mică a unor complicaţii cum ar fi: tromboembolie şi ischemie periferică, coagulare intravasculară diseminată (CID), sau sindrom uremic hemolitic (SUH) care pot fi de asemenea induse de boala de bază, dar pot să apară cu o frecvenţă crescută în cursul chimioterapiei cu Endoxan. Tulburări gastro-intestinale Reacţiile adverse gastro-intestinale, cum sunt greaţa şi vărsăturile, sunt reacţii adverse foarte frecvente dependente de doză. Formele moderate sau severe apar la aproximativ 50% din pacienţi. Diareea, constipaţia, inflamaţiile mucoaselor (mucozite), variind de la stomatită la ulceraţii, apar rareori. Au existat raportări foarte rare privind cazuri de hemoragie gastro-intestinală şi colită hemoragică. În cazuri rare, poate să apară deshidratarea cauzată de vărsături şi diaree. Foarte rar pot apărea pancreatite severe. S-au raportat, în cazuri rare, dureri abdominale asociate cu afecţiuni gastro-intestinale. Tulburări ale sistemului nervos Rareori, sunt descrise atacuri de ameţeală. S-au raportat efecte adverse neurotoxice cum ar fi: parestezie, neuropatie periferică, polineuropatie, dar şi dureri neuropatice sau afectarea gustului, convulsii. Tulburări oculare S-a raportat rar vedere înceţoşată tranzitor şi, foarte rar, afectarea vederii. Tulburări renale şi ale căilor urinare/ Investigaţii diagnostice Vezica urinară: După excreţia în urină, metaboliţii ciclofosfamidei determină modificări la nivelul tractului urinar şi, în mod special, la nivelul vezicii urinare. Cistita hemoragică, hematuria microscopică şi macroscopică sunt cele mai frecvente complicaţii dependente de doză ale tratamentului cu Endoxan, impunând întreruperea tratamentului. Cistita apare foarte frecvent şi în general este iniţial abacteriană, putând urma colonizarea bacteriană secundară. Au fost raportate cazuri foarte rare de cistită hemoragică cu sfârşit letal. De asemenea, au fost observate foarte rar edemul peretelui vezical, hemoragii suburetrale, inflamaţie interstiţială cu fibroză la nivelul peretelui vezical şi potenţial de apariţie a sclerozei. Pot apărea de asemenea ulceraţii/necroză a vezicii urinare, fibroză/contractură şi neoplazii secundare. Poate fi necesară cistectomia. Rinichi: Afecţiunile renale sunt reacţii adverse foarte rare. Insuficienţa renală acută sau cronică, nefropatia toxică, disfuncţii renale tubulare pot să apară în special la pacienţii cu un istoric al funcţiei renale reduse. În cazuri foarte rare, aceasta poate progresa spre insuficienţă renală. Toate aceste efecte adverse presupun o scădere a valorilor creatininei sau a azotului ureic sanguin (BUN), îndeosebi după administrarea dozelor mari de Endoxan. 13 Tulburări hepatobiliare/Investigaţii diagnostice Tulburările funcţiei hepatice si hepatita au fost rareori raportate, fiind reflectate de o creştere a valorilor testelor funcţiei hepatice şi a enzimelor hepatice (ALAT, ASAT, GGT, fosfataza alcalină şi bilirubina). În contextul bilirubinei crescute cu colestază, cazurile de icter au fost raportate foarte rar. S-a raportat mai puţin frecvent creşterea neobişnuită a valorilor lactat dehidrogenazei plasmatice (LDH) datorită afectării funcţiei hepatice cauzată de chimioterapice, inclusiv de Endoxan. Totuşi, acestea pot rezulta şi din degradarea celulelor în tumorile maligne. Prin urmare, nu poate fi clar atribuită tratamentului cu Endoxan. Boala veno-ocluzivă (BVO) este observată la aproximativ 15 până la 50% dintre pacienţii trataţi cu doze mari de Endoxan în asociere cu busulfan sau iradiere corporală totală în timpul transplantului alogen de măduvă osoasă. Pe de altă parte, boala veno-ocluzivă este numai, rareori observată la pacienţii cu anemie aplastică trataţi cu doze mari de Endoxan în monoterapie. Sindromul apare tipic la 1-3 săptămâni post-transplant şi este caracterizat prin creştere ponderală bruscă, hepatomegalie, ascită, hiperbilirubinemie şi hipertensiune portală. De asemenea, se poate dezvolta foarte rar encefalopatia hepatică. Factorii de risc cunoscuţi, care predispun un pacient la dezvoltarea bolii veno-ocluzive, sunt tulburările preexistente ale funcţiei hepatice, iradiere anterioară a abdomenului, tratamentul cu medicamente hepatotoxice concomitent cu doze mari de chimioterapice, în special când busulfanul este un element al terapiei de condiţionare. În situaţii rare, s-a raportat activarea virusului hepatitic preexistent. Tulburări cardiace Cardiotoxicitatea indusă de Endoxan se manifestă printr-o varietate de efecte cardiace de la modificări minore la nivelul tensiunii arteriale, modificări de EKG şi aritmii până la cardiomiopatii secundare cu scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi insuficienţă cardiacă, rareori cu rezultat fatal. Simptomele clinice ale cardiotoxicităţii Endoxanului se manifestă prin: dureri toracice şi crize de angină pectorală. S-au raportat, în cazuri rare, aritmii ventriculare şi supraventriculare. În timpul terapiei cu Endoxan, pot să apară fibrilaţii atriale sau ventriculare şi stop cardiac. Rareori au fost raportate: miocardite, pericardite şi infarct miocardic. Efectul cardiotoxic este intensificat după administrarea unor doze mari de Endoxan (120-240 mg/kg corp) şi/sau de combinaţia cu alte medicamente cardiotoxice, cum ar fi antraciclinele sau pentostatinul. Mai mult, există dovezi că efectul cardiotoxic poate fi crescut la pacienţii pretrataţi prin radioterapie în regiunea cardiacă sau la pacienţii vârstnici. Tulburări ale sistemului imunitar/ Tulburări vasculare (Reacţii de hipersensibilitate) Mai puţin frecvent pot apărea reacţii de hipersensibilitate, însoţite rareori de erupţie cutanată; de asemenea pot să apară febră (foarte frevent), senzaţie de răceală (frecvent), tahicardie (mai puţin frecvent), brohospasm, dispnee, edem, bufeuri de căldură şi scăderi ale tensiunii arteriale (foarte rar). Simptome similare conjunctivitei şi edeme ale ochiului asociate cu reacţii de hipersensibilitate pot să apară foarte rar. În cazuri foarte rare, reacţiile anafilactoide pot duce la şoc anafilactic. Au fost raportate posibile reacţii de sensibilitate încrucişată la alţi agenţi alchilanţi. Date privind efectele imunosupresive ale Endoxanului se găsesc în secţiunea legată de tulburări hematologice şi limfatice. Tulburări endocrine/Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rar s-a observat SIADH inadecvată a hormonului antidiuretic/sindromul Schwartz-Bartter) cu hiponatremie, retenţie hidrică şi simptomele asociate (stare de confuzie, crampe). (sindromul de secreţie Mai puţin frecvent, s-au observat tulburări ovulatorii (vezi de asemenea tulburări ale aparatului genital). 14 Au fost raportate: mai puţin frecvent anorexie, rareori deshidratare, foarte rar retenţie hidrică şi hiponatremie. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tratamentul cu Endoxan poate induce în cazuri rare slăbiciune musculară şi poate fi, de asemenea, un factor favorizant în dezvoltarea rabdomiolizei. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Un efect foarte frecvent este alopecia putându-se ajunge chiar la calviţie. În general, fenomenul este reversibil după întreruperea tratamentului cu Endoxan. De asemenea, au fost raportate foarte rar cazuri de decolorare cutanată (depigmentare) a palmelor, unghiilor şi tălpilor. Rareori, pot sa apară dermatite sub formă de inflamaţii ale tegumentelor şi mucoaselor. Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţii tegumentare severe, de exemplu: sindromul Stevens- Johnson, necroliză epidermoidă toxică şi sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară. După radioterapie urmată de tratament cu Endoxan s-au raportat foarte rar: reacţii inflamatorii pruriginoase, eritem în zona iradiată (dermatite recurente de iradiere). Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale De obicei, simptomele afecţiunilor respiratorii sunt manifestate prin: hipoxie, bronhospasm, dispnee sau tuse. Foarte rar, pot să apară pneumonia sau pneumonie interstiţială cu evoluţie spre fibroză pulmonară interstiţială cronică. Un debut tardiv al fibrozelor pulmonare poate fi ireversibil şi poate avea un rezultat fatal. Foarte rar, poate să apară boala pulmonară veno-ocluzivă, uneori ca o complicaţie a fibrozelor pulmonare. Au fost raportate cazuri foarte rare de edem pulmonar toxic, hipertensiune pulmonară, embolism pulmonar, efuziune pleurală. Există raportări foarte rare de sindrom de detresă respiratorie şi insuficienţă respiratorie cu rezultat letal în terapia cu Endoxan. Deşi incidenţa toxicităţii pulmonare asociată ciclofosfamidei este mică, prognosticul pentru pacienţii afectaţi este slab. Debutul întârziat al pneumonitei (după mai mult de 6 luni de la iniţierea tratamentului cu ciclofosfamidă) pare a fi asociat cu o mortalitate deosebit de mare. Pneumonita poate apărea chiar la mai mulţi ani după tratamentul cu ciclofosfamidă. Tulburări ale aparatului genital/Tulburări endocrine Datorită mecanismului său de acţiune ca agent alchilant, ciclofosfamida produce mai puţin frecvent afectarea spermatogenezei (rareori ireversibilă), ducând rareori la azoospermie sau oligospermie persistentă. Au fost observate mai puţin frecvent tulburările de ovulaţie, care sunt rareori ireversibile. Au fost raportate mai puţin frecvent amenoree şi nivele scăzute ale hormonilor sexuali feminini. Datele experimentale obţinute la animale demonstrează că expunerea ovocitelor la ciclofosfamidă în timpul dezvoltării foliculare poate determina o rată scăzută a implantărilor şi a sarcinilor viabile şi un risc crescut de malformaţii. Acest efect trebuie avut în vedere în cazul intenţiei de fertilizare sau în cazul sarcinii apărute după terapia cu ciclofosfamidă. Durata exactă a dezvoltării foliculare la om nu este cunoscută, însă poate fi mai mare de 12 luni. Femeile şi bărbaţii activi din punct de vedere sexual trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în acest interval. Tulburări generale În timpul tratamentului cu Endoxan, apare foarte frecvent febră în contextul neutropeniei şi asociată cu infecţii sau în contextul reacţiilor de hipersensibilitate. Foarte rar, s-a observat febră din cauze necunoscute. Stări astenice de oboseală, slăbiciune, senzaţie de disconfort general etc. sunt complicaţii frecvente care apar la pacienţii bolnavi de cancer. Asemenea tratamentului cu alte citotostatice, Endoxan poate intensifica aceste simptome. În cazuri foarte rare, s-au raportat afecţiuni dureroase, de exemplu: cefalee, artralgie. 15 Rareori, efectele adverse implică mai mult decât un sistem de organe (de exemplu: sindromul de detresă respiratorie acută, insuficienţă cardiacă şi şoc septic) care poate duce la insuficienţa multiplă de organe cu rezultat letal. În situaţii foarte rare, poate surveni decesul datorită reacţiilor adverse (vezi Clasificarea pe aparate, sisteme, organe). Totusi, progresia bolii maligne de bază poate ea însăşi să fie cauza decesului sau poate contribui la deces. Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. 4.9 Supradozaj Deoarece nu există niciun antidot specific pentru ciclofosfamidă, se recomandă prudenţă maximă la fiecare utilizare. Ciclofosfamida este dializabilă. De aceea, hemodializa rapidă este indicată în tratamentul oricărei intoxicaţii sau supradozaj accidental sau cu intenţie de suicid. A fost calculat un clearance de dializă de 78 ml/min, pe baza concentraţiei ciclofosfamidei nemetabolizate din dializat (clearance-ul renal normal este de aproximativ 5-11 ml/min). Un al doilea grup de studiu a raportat o valoare de 194 ml/min. După 6 ore de dializă, 72% din doza de ciclofosfamidă administrată a fost regăsită în dializat. În caz de supradozaj, dintre diferitele reacţii adverse este de aşteptat mielosupresia, în special cu leucopenie. Severitatea şi durata mielosupresiei depind de mărimea supradozei. Sunt necesare controale frecvente ale hemoleucogramei şi monitorizarea pacientului. Dacă apare neutropenia, trebuie administrată profilaxia antiinfecţioasă, şi infecţiile trebuie tratate corespunzător cu antibiotice. Dacă se dezvoltă trombocitopenia, trebuie asigurată terapia de substituţie, în funcţie de necesităţi. Este esenţială profilaxia cistitei cu mesna, pentru evitarea oricăror efecte urotoxice. 5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, agenţi alchilanti, analogi ai derivaţilor de azot din muştar Cod ATC: L01AA01 Ciclofosfamida este un citostatic din grupul oxazafoforinelor şi este înrudită chimic cu derivaţii de azot din muştar. Ciclofosfamida este inactivă in vitro şi este activată de enzimele microzomale hepatice la 4-hidroxiciclofosfamidă, care se află în echilibru cu tautomerul său, aldofosfamida. Acţiunea citotoxică a ciclofosfamidei se bazează pe interacţiunea dintre metaboliţii săi alchilanţi şi ADN. Alchilarea duce la rupturi şi formarea de legături între lanţurile de ADN şi creează legături încrucişate între proteinele lanţului ADN. În ciclul celular, faza G2 este întârziată. Acţiunea citotoxică nu este specifică pentru faza ciclului celular, ci pentru întreg ciclul. Nu poate fi exclusă rezistenţa încrucişată, în special cu citostatice înrudite structural, cum este ifosfamida, precum şi cu alţi agenţi alchilanţi. 16 5.2 Proprietăți farmacocinetice Ciclofosfamida se absoarbe aproape complet din tractul gastro-intestinal. La om, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de ciclofosfamidă marcată cu 14-C, concentraţiile plasmatice ale ciclofosfamidei şi metaboliţilor săi ating concentraţia serică maximă în 4-6 ore de la administrare şi scad profund în următoarele 24 de ore, deşi pot persista concentraţii plasmatice decelabile până la 72 ore. Compusul parental se leagă în proporţie mică la proteinele plasmatice, însă metaboliţii activi sunt legaţi la proteine în proporţie semnificativă. Medicamentul are o distribuţie largă şi trece bariera hemato-encefalică şi bariera placentară, fiind detectabil în lichidul de ascită. Ciclofosfamida este inactivă in vitro, fiind activată in vivo. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al ciclofosfamidei este de 7 ore la adulţi şi 4 ore la copii. Ciclofosfamida şi metaboliţii săi se excretă în principal pe cale renală. Concentraţiile plasmatice după administrarea unor doze pe cale orală sau i.v. sunt similare. 5.3 Date preclinice de siguranță Toxicitate acută În comparaţie cu alte citostatice, toxicitatea acută a ciclofosfamidei este relativ mică. Acest lucru a fost dovedit în experimente la şoarece, cobai, iepure şi câine. După o injecţie i.v. unică, LD50 la şobolan a fost de aproximativ 160 mg/kg, la şoarece şi cobai de 400 mg/kg, la iepure de 130 mg/kg şi la câine de 40 mg/kg. Toxicitate cronică Administrarea cronică de doze toxice a determinat leziuni hepatice manifestate ca degenerescenţă grasă urmată de necroză. Mucoasa intestinală nu a fost afectată. Pragul de hepatotoxicitate la iepure a fost de 100 mg/kg şi la câine de 10 mg/kg. În experimentele la animale, ciclofosfamida şi metaboliţii săi au prezentat efecte mutagene, carcinogene şi teratogene. 6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienților Fără excipienți 6.2 Incompatibilități Soluţiile care conţin alcool benzilic pot reduce stabilitatea ciclofosfamidei. 6.3 Perioada de valabilitate Medicament ambalat pentru vânzare:3 ani. Soluţia injectabilă/perfuzabilă: Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei perfuzabile a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore la temperaturi de 2°C până la 8°C. 6.4 Precauții speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25˚C, în ambalajul original. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3. 17 În timpul transportului sau păstrării produsului, variaţiile de temperatură pot produce lichefierea conţinutului. Flacoanele care conţin pulberea lichefiată se pot diferenţia uşor de cele cu conţinutul intact: pulberea lichefiată apare sub forma unui lichid vâscos, incolor sau gălbui. Nu trebuie utilizate flacoanele cu un conţinut lichefiat. 6.5 Natura și conținutul ambalajului Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, tip III sau I, cu capacitatea de 20 ml, închis cu un dop din cauciuc bromobutilic și sigilat cu capsă flip-off din aluminiu, prevăzută cu disc din polipropilenă, lăcuită, de culoare albastră; flaconul conține pulbere pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă. 6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor Endoxan este un medicament citotoxic şi, la fel ca în cazul altor compuşi cu potenţial toxic, manipularea Endoxan trebuie să se facă cu precauţie. Prepararea soluţiilor injectabile a medicamentelor citotoxice şi administrarea Endoxan trebuie făcută de către personal calificat de specialitate într-un spaţiu special amenajat care să cunoască medicamentele utilizate şi să le utilizeze în condiţii de siguranţă a mediului şi, în particular, a persoanelor care manipulează medicamentele. Se recomandă utilizarea de mănuşi, ochelari şi îmbrăcăminte de protecţie. În cazul în care soluţia de Endoxan intră în contact cu pielea sau ochii, spălaţi imediat zona afectată cu apă din abundenţă şi săpun. În cazul împrăştierii soluţiei se iau masuri de izolare a zonei afectate, limitând împrăştierea soluţiei prin acoperirea cu material absorbant. Toate obiectele folosite pentru constituire, administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, materialele absorbante trebuie colectate în saci din polietilenă pentru a fi incinerate la temperatură mare (1100°C, timp de cel puţin 1 secundă). 7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ TEVA B.V. Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ 11613/2019/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI Data ultimei reînnoiri a autorizației: Aprilie 2019 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Aprilie 2019 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro . 18