AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14760/2022/01-15 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Darunavir Teva 800 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 800 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat. Comprimat filmat, de formă ovală, de culoare roșie, marcat cu "800" pe una dintre fețe și cu o linie mediană pe cealaltă față, cu dimensiuni de aproximativ 21 mm x 10 mm. Linia mediană are numai rolul de a ușura ruperea comprimatului pentru a fi înghițit ușor. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Darunavir Teva, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1). Darunavir Teva, administrat concomitent cu cobicistat este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV-1) la pacienții adulți și adolescenți (cu vârsta de peste 12 ani și greutatea corporală de cel puțin 40 kg) (vezi pct. 4.2). Darunavir Teva 800 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru a asigura schemele terapeutice adecvate pentru tratamentul infecției cu HIV-1 la pacienții adulți, adolesecenți și copii cu vârsta peste 3 ani, și cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg, care: • • nu au fost tratați anterior cu terapie antiretrovirală (TAR) (vezi pct. 4.2). au fost tratați anterior cu TAR, nu prezintă mutații de rezistență la darunavir (RAM-DRV) și au ARN plasmatic HIV-1 < 100.000 copii/ml și numărul de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l. În luarea deciziei de a începe tratamentul cu Darunavir Teva la acești pacienți tratați anterior cu TAR, utilizarea Darunavir Teva trebuie să fie ghidată de testarea genotipică (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4 și 5.1) . 4.2 Doze și mod de administrare Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu Darunavir Teva, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza, forma de dozare sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu specialiştii lor din domeniul sănătăţii. 1 Profilul de interacțiune al darunavir depinde de faptul dacă ritonavir sau cobicistat este utilizat ca potențator farmacocinetic. Prin urmare, darunavir poate avea contraindicații și recomandări diferite pentru medicamentele administrate concomitent, în funcție de potențatorul utilizat, ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5). Doze Darunavir Teva trebuie administrat întotdeauna pe cale orală cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Prin urmare, înainte de iniţierea tratamentului cu Darunavir Teva, trebuie citit Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat sau ritonavir. Cobicistat nu este indicat pentru utilizarea în scheme de tratament de două ori pe zi sau pentru utilizare la copii și adolesecenți cu vârsta sub 12 ani și cu greutate mai mică de 40 kg. Alte forme farmaceutice/concentrații pot fi mai adecvate pentru administrarea în cazul copiilor și adolescenților sau în cazul pacienților cu probleme de înghițire a comprimatelor de darunavir. Pacienţi adulţi netrataţi anterior cu TAR Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi, administrată în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente. Darunavir Teva 800 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru schema terapeutică cu 800 mg o dată pe zi. Pacienţi adulţi trataţi anterior cu TAR Schemele de administrare recomandate sunt următoarele: • La pacienţii adulţi trataţi anterior cu TAR, fără mutații asociate cu rezistență la darunavir (DRVRAMs)* și care au concentrații plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml și numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o schemă de tratament cu doza de 800 mg, administrată o dată pe zi împreună cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, utilizate împreună cu alimente. Darunavir Teva 800 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru schema terapeutică cu 800 mg o dată pe zi. • La toți ceilalți pacienți tratați anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului HIV-1, doza recomandată este de 600 mg, de două ori pe zi, administrată împreună cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi, utilizate împreună cu alimente. Vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru alte concentrații de darunavir comprimate. * RAM-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V Copii și adolescenți care nu au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg) Doza recomandată este de 800 mg, o dată pe zi, concomitent cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, administrate împreună cu alimente sau 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg administrat o dată pe zi și împreună cu alimente (la pacienții adolescenți cu vârsta de 12 ani sau peste). Comprimatele de Darunavir 800 mg pot fi utilizate pentru crearea regimului de tratament de 800 mg o dată pe zi. Doza de cobicistat care poate fi administrată concomitent cu darunavir la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 12 ani nu a fost stabilită. Copii și adolescenți care au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta cuprinsă între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțint 40 kg) Doza de cobicistat care poate fi administrată concomitent cu darunavir la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 12 ani nu a fost stabilită. Schemele de administrare recomandate sunt următoarele: • La pacienţii trataţi anterior cu TAR fără DRV-RAMs* și care au concentrații plasmatice de ARN HIV-1 < 100.000 copii/ml și numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o schema de tratament cu doza de 800 mg, administrată o dată pe zi concomitent cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, utilizate împreună cu alimente sau 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg administrat o dată pe zi și împreună cu alimente (la pacienții adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste). Darunavir Teva 800 mg comprimate poate fi utilizat pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi. Doza de cobicistat 2 • care trebuie utilizată concomitent cu Darunavir Teva la copiii cu vârsta sub 12 ani nu a fost stabilită. La toți ceilalți pacienți tratați anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului HIV-1, doza recomandată este descrisă în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru alte concentrații de darunavir comprimate. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V Recomandare cu privire la dozele omise Dacă a fost omisă o doză zilnică de Darunavir Teva și/sau cobicistat sau ritonavir în interval de 12 ore de la momentul la care era administrată în mod obișnuit, pacienții trebuie instruiți să ia doza prescrisă de Darunavir Teva și cobicistat sau ritonavir împreună cu alimente, cât mai repede posibil. Dacă omisiunea a fost remarcată mai târziu de 12 ore de la momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită. Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire plasmatică al darunavir în prezența cobicistat sau ritonavir și intervalul recomandat între doze de aproximativ 24 ore. În cazul în care pacientul vomită în interval de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie administrată în cel mai scurt timp o altă doză de Darunavir Teva 800 mg concomitent cu cobicistat sau ritonavir și împreună cu alimente. În cazul în care pacientul vomită la mai mult de 4 ore după administrarea medicamentului, pacientul nu trebuie să ia o altă doză de Darunavir Teva 800 mg concomitent cu cobicistat sau ritonavir până la momentul utilizării dozei următoare, conform planificării. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, prin urmare, darunavir trebuie utilizat cu prudență la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică Darunavir este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este recomandată nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea Child-Pugh), cu toate acestea, darunavir trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţa hepatică severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi o alterare a profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, darunavir nu trebuie utilizat la bolnavii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozelor de darunavir/ritonavir la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4 și 5.2). Cobicistat nu a fost studiat la pacienții care efectuează ședințe de hemodializă și, prin urmare, nu se poate face o recomandare cu privire la utilizarea darunavir/cobicistat la acești pacienți. Cobicistat inhibă secreția tubulară a creatininei și poate duce la creșteri modeste ale creatininei serice și scăderi modeste ale clearance-ului creatininei. Prin urmare, utilizarea clearance-ului creatininei pentru estimarea capacității de eliminare renală, poate induce în eroare. Prin urmare, tratamentul cu cobicistat, ca potențator farmacocinetic al darunavir, nu trebuie inițiat la pacienți cu clearance al creatininei mai mic de 70 ml/min, în cazul în care orice medicament administrat concomitent necesită ajustarea dozei în funcție de clearance-ul creatininei, de exemplu: emtricitabină, lamivudină, tenofovir disoproxil (fumarat, fosfat sau succinat) sau adefovir dipovoxil. Pentru informații despre cobicistat, citiți Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru acesta. Copii și adolescenți Darunavir nu trebuie utilizat la copii - cu vârsta sub 3 ani din motive de siguranţă (vezi pct. 4.4 şi 5.3), sau 3 - cu greutatea corporală sub 15 kg, deoarece doza pentru această categorie nu a fost stabilită la un număr suficient de pacienţi (vezi pct. 5.1). Darunavir administrat concomitent cu cobicistat nu trebuie utilizat în cazul copiilor cu vârsta între 3 și 11 ani, cu greutatea < 40 kg, întrucât nu a fost stabilită doza de cobicistat adecvată pentru această grupă de copii (vezi pct. 4.4 și 5.3). Darunavir Teva 800 mg comprimate nu sunt recomandate pentru această categorie de pacienţi. Sunt disponibile alte formulari farmaceutice, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru alte concentrații de darunavir comprimate. Sarcină şi postpartum Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct. 4.4, 4.6 și 5.2). Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800 /150 mg în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir vezi pct. 4.4. și 5.2). Prin urmare, tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie inițiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care ramân gravide în timpul tratamentului cu darunavir/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.4 și 4.6). Darunavir/ritonavir poate fi luat în considerare ca o alternativă. Mod de administrare Pacienţii trebuie instruiţi să își administreze Darunavir Teva concomitent cu cobicistat sau ritonavir în doză mică în decurs de 30 minute după masă. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2). 4.3 Contraindicații Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh). Tratamentul concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente din cauza scăderii așteptate a concentraţiilor plasmatice de darunavir, ritonavir şi cobicistat şi posibilității pierderii efectului terapeutic (vezi pct. 4.4 și 4.5). Asocierea de medicamente lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5). Inductori puternici ai CYP3A precum rifampicină şi preparate din plante care conţin sunătoare Această atenționare este valabilă pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat administrat concomitent cu: - - (Hypericum perforatum). Este de aşteptat ca administrarea concomitentă să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir, ritonavir şi cobicistat, fapt care poate duce la pierderea efectului terapeutic şi la potenţialul de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la inducerea CYP3A decât darunavir Această atenționare este valabilă pentru darunavir potenţat cu cobicistat, dar nu și atunci când ritonavir este utilizat pentru potenţare, în cazul administrării concomitente cu: - potenţat cu ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, deoarece aceştia pot reduce expunerea la cobicistat şi darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic. Inductorii puternici ai CYP3A includ, de exemplu, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Darunavir potenţat cu ritonavir sau cu cobicistat inhibă eliminarea substanţelor active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A, ceea ce are ca rezultat creşterea expunerii la medicamentul administrat concomitent. Prin urmare, tratamentul concomitent cu astfel de medicamente, ale căror concentraţii plasmatice crescute sunt asociate cu reacții adverse grave şi/sau 4 derivați de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi alfuzosin amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină astemizol, terfenadină colchicină când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (vezi care pot pune viaţa în pericol este contraindicat (se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat). Aceste substanţe active includ, de exemplu: - - - - pct. 4.5) - metilergonovină) - - - - - - - midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5) - - - elbasvir/grazoprevir cisapridă dapoxetină domperidonă naloxegol lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (vezi pct. 4.5) triazolam, midazolam administrate oral (pentru precauţii referitoare la sildenafil - când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil simvastatină, lovastatină și lomitapidă (vezi pct. 4.5) dabigatran, ticagrelor (vezi pct. 4.5). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Cu toate că s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale. Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau a dispariţiei răspunsului virologic. Darunavir trebuie întotdeauna administrat oral, concomitent cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică drept potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). Prin urmare, înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir, trebuie citit Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz. Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir şi nu este recomandată. Nu este recomandată modificarea dozei de cobicistat sau ritonavir. Darunavirul se leagă predominant de 1-glicoproteina acidă. Această legare de proteine este dependentă de concentraţie şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea proteinelor de către medicamentele care sunt legate în proporţie mare de 1-glicoproteina acidă (vezi pct. 4.5). Pacienţi trataţi anterior cu TAR – administrare o dată pe zi Darunavir utilizat în combinaţie cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizată la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul de celule CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată asocierea cu schema terapeutică optimizată de bază (STOB) alta decât ≥ 2 INRTs la această grupă de pacienţi. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri HIV-1 altele decât B (vezi pct. 5.1). Copii şi adolescenţi Darunavir nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 şi 5.3). Sarcină 5 Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial. Este necesară prudență la femeile gravide cu tratament concomitent care pot reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct. 4.5 și 5.2). S-a demonstrat că tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg, administrat o dată pe zi în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, duce la expunere redusă la darunavir, cu o scădere de aproximativ 90% a valorilor Cmin (vezi pct 5.2).Valorile de cobicistat scad și este posibil să nu ofere o potențare suficientă. Reducerea substanțială a expunerii la darunavir poate duce la eșec virusologic și la un risc crescut de transmitere a infecției HIV de la mamă la copil. Prin urmare, tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie inițiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care ramân gravide în timpul tratamentului cu darunavir/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 și 4.6). Ca alternativă, se poate lua în considerare darunavir administrat împreună cu ritonavir în doză mică. Vârstnici Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea darunavir, administrarea darunavir la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu prudență, reflectând frecvenţa mai mare a funcţiei hepatice redusă, precum şi a bolilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Reacţii cutanate severe Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) al darunavir/ritonavir, s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creşterea valorilor serice ale transaminazelor la 0,4% dintre pacienţi. Sindromul DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens-Johnson au fost raportate rar (< 0,1%), iar pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exantematoasă generalizată acută. Dacă apar simptome sau semne de reacţii cutanate severe, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu darunavir/ritonavir. Acestea pot include, dar nu se limitează la erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, vezicule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie. Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vezi pct. 4.8). Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. Darunavir trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu alergie cunoscută la sulfonamidă. Hepatotoxicitate În cazul tratamentului cu darunavir s-a raportat hepatită medicamentoasă (de exemplu hepatită acută, hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir a fost raportată hepatită. Pacienţii cu disfuncţie hepatică pre-existentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru anomalii ale funcţiei hepatice, inclusiv evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiți prospectul corespunzător acestor medicamente. Înaintea iniţierii terapiei cu darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT, în special în timpul primelor luni de tratament cu darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transaminazelor înainte de iniţierea tratamentului. Dacă la pacienţii care utilizează darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere 6 semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului. Pacienţi cu afecţiuni concomitente Insuficienţă hepatică Deoarece siguranţa şi eficacitatea darunavir nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe subiacente, administrarea darunavir este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Darunavir trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Insuficienţă renală Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor de darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că aceştia vor fi îndepărtaţi în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. Prin urmare, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Cobicistat nu a fost studiat la pacienţii care efectuează ședințe de dializă, prin urmare nu se poate formula nicio recomandare privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2). Cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei, din cauza inhibării secreţiei tubulare a creatininei. Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul administrării de darunavir în asociere cu cobicistat la pacienţii la care clearance-ul estimat al creatininei este utilizat în vederea ajustării dozelor medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.2 şi RCP-ul pentru cobicistat). În prezent, nu sunt disponibile date adecvate pentru a determina dacă administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi cobicistat este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse la nivel renal, comparativ cu schemele de tratament care includ tenofovir disoproxil fără cobicistat. Pacienţi cu hemofilie S-au înregistrat raportări despre sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv despre hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. Prin urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente. Greutate corporală şi parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic. Osteonecroză Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare. Sindromul inflamator de reconstrucţie imună La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate 7 (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8). Interacţiuni cu alte medicamente Au fost efectate mai multe studii de interacțiune cu privire la darunavir la doze mici decât cele recomandate. Astfel, efectele medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate și poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranței. Pentru informații complete privind interacțiunile cu alte medicamente vezi pct. 4.5. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa unui efect inductor asupra Potenţator farmacocinetic şi medicamente administrate concomitent Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic: - CYP3A: prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a darunavir/cobicistat şi a inductorilor puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.3), iar utilizarea concomitentă cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea de darunavir/ritonavir şi darunavir/cobicistat concomitent cu inductori puternici ai CYP3A precum lopinavir/ritonavir, rifampicină şi preparate din plante pe bază de sunătoare, Hypericum perforatum (vezi pct. 4.5). - proteinelor de transport (vezi pct. 4.5). Dacă se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic, este necesară precauţie pe durata primelor două săptămâni de tratament cu darunavir/cobicistat, mai ales dacă dozele oricăruia dintre medicamentele administrate concomitent au fost titrate sau ajustate pe durata utilizării ritonavir ca potenţator farmacocinetic. În aceste cazuri poate fi necesară reducerea dozei medicamentului administrat concomitent. Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor la nivel enzimatic sau al Administrarea de efavirenz în asociere cu darunavir poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir, trebuie utilizată schema terapeutică cu darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg cu administrare de două ori pe zi. Vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru alte concentrații de darunavir comprimate (vezi pct. 4.5). La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp) au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi pct. 4.3 şi 4.5). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Profilul de interacțiune al darunavir poate diferi în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Prin urmare, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata primei perioade a tratamentului, în cazul în care se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4). Medicamente care afectează expunerea la darunavir (ritonavir ca potențator farmacocinetic) Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de CYP3A. Ar fi de aşteptat ca medicamentele care au efect 8 inductor asupra CYP3A să mărească clearance-ul darunavirului şi ritonavirului, având ca rezultat concentraţii plasmatice mai mici de darunavir şi ritonavir, cu tendință de pierdere a efectului terapeutic și posibila dezvoltare a rezistenței (vezi pct. 4.3 și 4.4). Inductorii CYP3A sunt contraindicați și includ rifampicina, sunătoarea și lopinavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir, precum şi de alte medicamente care inhibă CYP3A poate să scadă clearance-ul darunavirului şi ritonavirului şi poate determina concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir. Nu se recomandă și este necesară precauția la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici CYP3A4, aceste interacțiuni sunt descrise în tabelul de interacțiuni medicamentoase de mai jos (de exemplu: indinavir, antifungice din clasa azolilor cum este clotrimazol). Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (cobicistat ca potenţator farmacocinetic) Darunavir și cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A poate duce la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului de inducţie la nivelul CYP3A, decât darunavir potenţat cu ritonavir: administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu efavirenz, etravirină, nevirapină, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni prezentat mai jos). În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi recomandări, indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavir (vezi pct. de mai sus). Medicamente care pot fi influenţate de administrarea darunavir potenţat cu ritonavir Darunavir și ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 și P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, poate mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse. Darunavir administrat împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3). Darunavir potențat în administrare concomitentă cu medicamente care au metaboliți activi formați cu CYP3A poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliți activi, ceea ce este poate duce la o potenţare a piederii efectului terapeutic (vezi tabelul de Interacțiuni medicamentoase de mai jos). Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Prin urmare, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu un potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4. și 5.2). Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce poate fi atribuită prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, fapt ce le poate creşte sau prelungi efectul terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic. 9 Cu toate că efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic. Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase prezentat mai jos). Medicamente care pot fi influenţate de darunavir potenţat cu cobicistat Recomandările privind administrarea darunavir potenţat cu ritonavir se aplică şi pentru darunavir potenţat cu cobicistat în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2). Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, citiți Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat. Tabel de interacţiuni Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi. Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu scheme terapeutice diferite (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Ca urmare, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare. Profilul de interacțiune al darunavir poate diferi în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Astfel, pot exista recomandări diferite privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente, în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cobicistat. Niciunul dintre studiile privind interacţiunile prezentate în tabel nu au fost efectuate cu darunavir potenţat cu cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică în mod specific. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, citiți Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat. În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale. Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminate prin “ND”). În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când recomandarea este identică pentru darunavir administrat concomitent cu ritonavir în doză mica sau cobicistat, este folosit termenul “darunavir potențat”. Lista de mai jos a exemplelor de interacțiuni medicamentoase nu este exhaustivă și, prin urmare, trebuie citite informațiile fiecărui medicament administrat concomitent cu darunavir, pentru detalii legate de calea de metabolizare, căile de interacțiune medicamentoasă, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie urmate din perspectiva administrării concomitente. 10 INTERACŢIUNI ŞI DOZE RECOMANDATE ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU Exemple de medicamente clasificate după aria terapeutică ALTE MEDICAMENTE Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV Inhibitori ai transferului catenar al integrazei Dolutegravir Raltegravir dolutegravir ASC ↓ 22% dolutegravir C24h 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice Unele studii clinice sugerează că raltegravir poate determina o scădere moderată a concentraţiei plasmatice a darunavir. Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT) Didanozină 400 mg o dată pe zi didanozină ASC ↓ 9% didanozină Cmin ND didanozină Cmax ↓ 16% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Tenofovir disoproxil 245 mg o dată pe zi tenofovir ASC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir ASC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir din cauza efectului asupra transportului MDR-1 în tubii renali) Emitricitabină/tenofovir alafenamidă Tenofovir alafenamidă ↔ Tenofovir ↑ Darunavir potențat poate fi administrat concomitent cu dolutegravir, fără ajustări ale dozei. În prezent, efectul raltegravir asupra concentraţiei plasmatice a darunavir nu pare a fi relevant din punct de vedere clinic. Darunavir potențat şi raltegravir pot fi utilizate fără ajustări ale dozei. Darunavir potențat poate fi utilizat concomitent cu didanozină, fără ajustări ale dozei. Didanozina trebuie administrată pe stomacul gol, astfel trebuie administrată cu 1 oră înainte de sau cu 2 ore după administrarea darunavir potențat, împreună cu alimente. Monitorizarea funcţiei renale poate fi indicată când darunavir potențat este administrat în asociere cu tenofovir disoproxil, în special la pacienţi cu boli subiacente sistemice sau renale, sau la pacienţi care utilizează medicamente nefrotoxice. Darunavir administrat concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei. Citiți pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de tenofovir disoproxil se face în funcţie de clearance-ul creatininei. Doza recomandată de emitricitabină/tenofovir alafenamidă este 200/10 mg o dată pe zi atunci când este utilizată împreună cu darunavir potențat. 11 Abacavir Emtricitabină Lamivudină Stavudină Zidovudină Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de eliminare a altor INRT, zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, care sunt excretate în principal pe cale renală, şi abacavirul, pentru care metabolizarea nu este mediată de către CYP450, nu sunt de anticipat niciun fel de interacţiuni pentru aceste substanţe active şi darunavir potențat. Darunavir potențat poate fi uilizat împreună cu aceste INRT, fără a fi necesară ajustarea dozei. Darunavir administrat concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei. Citiți pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de emtricitabină sau lamivudină se face în funcţie de clearance-ul creatininei. Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INNRT) Efavirenz 600 mg o dată pe zi efavirenz ASC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz din cauza inhibării CYP3A) (↓ darunavir din cauza inducţiei CYP3A) Monitorizarea clinică pentru toxicitatea asupra sistemului nervos central asociată cu expunerea crescută la efavirenz poate fi indicată când darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este administrat în asociere cu efavirenz. Efavirenz în asociere cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizat darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4). Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4). Darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi administrat concomitent cu etravirină 200 mg de două ori pe zi, fără ajustări ale dozei. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4). Darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu nevirapină poate fi utilizat fără ajustări ale dozei. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4). Darunavir potențat poate fi utilizat concomitent cu rilpivirină, fără ajustări ale dozei. Etravirină 100 mg de două ori pe zi etravirină ASC ↓ 37% etravirină Cmin ↓ 49% etravirină Cmax ↓ 32% darunavir ASC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Nevirapină 200 mg de două ori pe zi nevirapină ASC ↑ 27% nevirapină Cmin ↑ 47% nevirapină Cmax ↑ 18% #darunavir: concentraţiile au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. (↑ nevirapină din cauza inhibării CYP3A) Rilpivirină 150 mg o dată pe zi rilpivirină ASC ↑ 130% rilpivirină Cmin ↑ 178% rilpivirină Cmax ↑ 79% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ 12 Inhibitori de protează HIV (IP) - fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir)† Atazanavir 300 mg o dată pe zi atazanavir ASC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Indinavir 800 mg de două ori pe zi Saquinavir 1000 mg de două ori pe zi Atazanavir: comparaţie între atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe zi faţă de atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi. Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi. indinavir ASC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir ASC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: comparaţie între indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg de două ori pe zi. Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu indinavir 800 mg de două ori pe zi. #darunavir ASC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: comparaţie între saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi faţă de saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg de două ori pe zi. Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi. Darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir şi atazanavir poate fi utilizat fără ajustări ale dozei. Darunavir administrat împreună cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică prin intermediul administrării concomitente cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Când este utilizat în asociere cu darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi necesară ajustarea dozei de indinavir de la 800 mg de două ori pe zi la 600 mg de două ori pe zi, în caz de intoleranţă. Darunavir administrat împreună cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică prin intermediul administrării concomitente cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Nu este recomandată asocierea darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu saquinavir. Darunavir administrat împreună cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică prin intermediul administrării concomitente cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Inhibitori de protează HIV (IP) - cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir)† 13 Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg de două ori pe zi lopinavir ASC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir ASC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir ASC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza Din cauza unei reduceri a expunerii (ASC) la darunavir cu 40%, nu s-au stabilit dozele adecvate ale asocierii. Prin urmare, este contraindicată asocierea între darunavir potențat și combinația medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). ANTAGONIŞTI AI RECEPTORULUI CCR5 Maraviroc 150 mg de două ori pe zi maraviroc ASC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% Concentraţiile de darunavir/ritonavir au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR ADRENERGICI α1 Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe zi când este administrat concomitent cu darunavir potențat. Alfuzosin ANESTEZICE Alfentanil Pe baza considerentelor teoretice, este de așteptat ca darunavir să crească concentrațiile plasmatice de alfuzosin (inhibare CYP3A). Este contraindicată asocierea de darunavir potențat și alfuzosin (vezi pct. 4.3) Nestudiată. Metabolizarea alfentanil este mediată prin intermediul CYP3A, şi prin urmare poate fi inhibată de către darunavir potențat. Utilizarea concomitentă cu darunavir potențat, poate necesita scăderea dozei de alfentanil şi necesită monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau întârziată. ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE Disopiramidă Flecainidă Lidocaină (administrată sistemic) Mexiletină Propafenonă Amiodaronă Bepridil Dronedaronă Ivabradină Quinidină Ranolazină Digoxină 0,4 mg doză unică Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potențat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antiaritmice. (inhibarea CYP3A și/sau CYP2D6) digoxină ASC ↑ 61% digoxină Cmin ND digoxină Cmax ↑ 29% (↑ digoxină probabil din cauza inhibării P- gp) Este necesară prudenţă şi dacă este posibil se recomandă monitorizarea concentraţiei terapeutice a acestor antiaritmice în cazul administrării concomitent cu darunavir potențat. Este contraindicată administrarea concomitentă a darunavir potențat cu bepridil, dronedaronă, ivabradină, quinidină, sau ranolazină (vezi pct. 4.3). Dat fiind că digoxina are un indice terapeutic îngust, este recomandat să fie prescrisă doza cea mai mică posibil de digoxină în caz că digoxina este administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir potențat. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a subiectului. ANTIBIOTICE 14 Claritromicină 500 mg de două ori pe zi claritromicină ASC ↑ 57% claritromicină Cmin ↑ 174% claritromicină Cmax ↑ 26% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% Nu au fost detectabile concentraţiile metabolitului 14-OH-claritromicină când s-a asociat darunavir/ritonavir. (↑ claritromicină din cauza inhibării CYP3A şi a inhibării posibile a Pgp) Este necesară prudenţă în asocierea de claritromicină cu darunavir potențat. În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie citit Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru doza recomandată de claritromicină. ANTICOAGULANTE/INHIBITORI AI AGREGĂRII TROMBOCITARE Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Dabigatran Ticagrelor Clopidogrel Nestudiată. Administrarea concomitentă de darunavir potențat cu aceste anticoagulante poate să crească concentraţiile plasmatice ale anticoagulantului, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. (inhibarea CYP3A şi/sau P-gp) Nestudiată. Administrarea concomitentă cu darunavir potențat poate duce la o creștere substanțială a expunerii la dabigatran și ticagrelor. Nestudiată. Administrarea concomitentă a clopidogrelului cu darunavir potenţat se așteaptă să scadă concentrația plasmatică a metabolitului activ al clopidogrelului, care poate reduce activitatea antiplachetară a clopidogrelului. Nu este recomandată utilizarea concomitentă de darunavir potențat cu aceste anticoagulante. Este contraindicată administrarea concomitentă a darunavir potențat cu dabigatran sau ticagrelor (vezi pct. 4.3) Nu este recomandată administrarea clopidogrel cu darunavir potențat. Este recomandată utilizarea altor antitrombotice care nu sunt afectate de inhibarea sau inducția CYP (de exemplu, prasugrel). Warfarină Nestudiată. În cazul administrării concomitente cu darunavir potențat, pot fi afectate concentraţiile plasmatice de warfarină. Raportul internaţional normalizat (INR) trebuie monitorizat atunci când warfarina este asociată cu darunavir potențat. ANTICONVULSIVANTE Fenobarbital Fenitoină Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina pot avea ca efect scăderea concentraţiilor plasmatice ale darunavirului si potențiatorului farmacocinetic. (inducţia enzimelor CYP450) Darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, nu trebuie utilizat în asociere cu aceste medicamente. Este contraindicată utilizarea concomitentă a acestor medicamente cu darunavir/cobicistat (vezi pct. 4.3). 15 Carbamazepină 200 mg de două ori pe zi carbamazepina ASC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ Nu este recomandată nicio ajustare a dozei pentru darunavir/ritonavir. Dacă este necesar să se asocieze darunavir/ritonavir şi carbamazepină, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25% până la 50% în prezenţa darunavir/ritonavir. Este contraindicată utilizarea carbamazepinei cu darunavir concomitent cu cobicistat (vezi pct. 4.3) Clonazepam Nestudiată. Darunavir potențat administrat concomitent cu clonazepam poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale clonazepam. (inhibarea CYP3A) Se recomandă monitorizarea clinică atunci când darunavir potențat este administrat concomitent cu clonazepam. ANTIDEPRESIVE Paroxetină 20 mg o dată pe zi Sertralină 50 mg o dată pe zi paroxetină ASC ↓ 39% paroxetină Cmin ↓ 37% paroxetină Cmax ↓ 36% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralină ASC ↓ 49% sertralină Cmin ↓ 49% sertralină Cmax ↓ 44% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ În cazul în care antidepresivele se administrează concomitent cu darunavir potențat, abordarea recomandată este titrarea dozei antidepresivului pe baza evaluării clinice a răspunsului antidepresiv. În plus, pacienţii care primesc o doză stabilă din aceste antidepresive şi care încep tratamentul cu darunavir potențat trebuie monitorizaţi pentru a observa răspunsul antidepresiv. Spre deosebire de aceste date pentru darunavir/ritonavir, asocierea darunavir/cobicistat poate creşte concentraţiile plasmatice ale acestor antidepresive (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A). Utilizarea darunavir potenţat concomitent cu aceste antidepresive poate creşte concentraţiile antidepresivului. (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) În cazul administrării concomitente de darunavir potențat și aceste antidepresive, se recomandă monitorizare clinică şi poate fi necesară ajustarea dozei antidepresivului. Nestudiată. Pe baza considerentelor teoretice, se aşteaptă ca darunavir administrat împreună cu cobicistat să crească concentraţiile plasmatice ale metforminei. (inhibarea MATE1) La pacienţii tratați cu darunavir administrat împreună cu cobicistat este recomandată monitorizarea atentă a pacientului şi ajustarea dozei de metformină (nu se aplică pentru darunavir administrat împreună cu ritonavir). 16 Amitriptilină Desipramină Imipramină Nortriptilină Trazodonă ANTIDIABETICE Metformină ANTIEMETICE Este contraindicată administrarea concomitentă de domperidonă cu darunavir potențat. Voriconazolul nu trebuie să fie administrat concomitent cu darunavir potențat, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului. Este necesară precauţie şi este recomandată monitorizarea clinică. Când este necesară administrarea concomitentă cu darunavir, doza zilnică de itraconazol nu trebuie să depășească 200 mg La pacienţii cu funcţie renală şi hepatică normală este recomandată o scădere a dozei de colchicină sau o întrerupere a tratamentului cu colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de darunavir potențat. Pacienţilor cu insuficienţă renală sau hepatică le este contraindicată administrarea de colchicină concomitent cu darunavir potențat (vezi pct. 4.3 și 4.4). Asocierea dintre darunavir potențat și artemeter/lumefantrină se poate utiliza fără ajustarea dozelor; cu toate acestea, din cauza creşterii expunerii la lumefantrină, asocierea trebuie utilizată cu prudenţă. Domperidonă Nestudiată. ANTIFUNGICE Voriconazol Fluconazol Isavuconazol Itraconazol Posaconazol Clotrimazol ANTIGUTOASE Colchicină Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă concentraţiile plasmatice ale voriconazolului. (inducţia enzimelor CYP450) Concentraţiile de voriconazol pot creşte sau scădea în cazul administrării concomitente cu darunavir administrat împreună cu cobicistat. (inhibarea enzimelor CYP450). Nestudiată. Darunavir potențat poate creşte concentraţiile plasmatice ale antifungicelor, iar posaconazol, isavuconazol, itraconazol sau fluconazol pot creşte concentraţiile de darunavir. (inhibarea CYP3A și/sau P-gp) Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă a clotrimazolului şi darunavirului potențat, poate creşte concentraţiile plasmatice ale darunavirului și/sau clotrimazolului. Darunavir ASC24ore ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic al populației) Nestudiată. Utilizarea concomitentă de colchicină şi darunavir potențat, poate creşte expunerea la colchicină. (inhibarea CYP3A și/sau gp-P) ANTIMALARICE Artemeter/ Lumefantrină 80/480 mg, 6 doze la 0, 8, 24, 36, 48, şi 60 de ore ANTIMICOBACTERIENE artemeter ASC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinină ASC ↓ 18% dihidroartemisinină Cmin ↔ dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% lumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină Cmin ↑ 126% lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ 17 Rifampicină Rifapentină Rifabutină 150 mg o dată la fiecare două zile Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina sunt inductori puternici ai activităţii CYP3A şi s-a demonstrat că determină o scădere marcată a concentraţiilor altor inhibitori de protează, ceea ce poate avea ca rezultat pierderea răspunsului virologic şi o dezvoltare a rezistenţei (inducţia enzimelor CYP450). În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor hepatice. rifabutina ASC** ↑ 55% rifabutina Cmin rifabutina Cmax darunavir ASC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% **suma părţilor active ale rifabutinei (medicamentul mamă + metabolitul 25-O-dezacetil) ** ↑ ND ** ↔ Studiul clinic de interacţiune medicamentoasă a demonstrat o expunere zilnică sistemică comparabilă pentru rifabutină între un tratament numai cu 300 mg o dată pe zi şi un tratament cu 150 mg o dată la fiecare două zile în asociere cu darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi), cu o creştere de aproape 10 ori a expunerii zilnice la metabolitul activ 25-O- dezacetilrifabutină. În plus, ASC a sumei părţilor active ale rifabutinei (medicamentul mamă + metabolitul 25-O-dezacetilrifabutină) a crescut de 1,6 ori, în timp ce Cmax a rămas comparabilă. Lipsesc datele de comparaţie cu o doză de referinţă de 150 mg o dată pe zi. (Rifabutina este un inductor şi un substrat pentru CYP3A.) O creştere a expunerii sistemice la darunavir a fost observată când darunavir administrat concomitent cu 100 mg ritonavir a fost administrat concomitent cu rifabutină (150 mg o dată la fiecare două zile). Asocierea de rifapentină şi darunavir potențat nu este recomandată. Administrarea concomitentă de rifampicină cu darunavir potențat este contraindicată (vezi pct. 4.3). O reducere a dozei rifabutinei cu 75% din doza uzuală de 300 mg pe zi (adică rifabutină 150 mg o dată la fiecare două zile) şi monitorizarea atentă a evenimentelor adverse determinate de rifabutina este necesară la pacienţii cărora li se administrează această asociere. În cazul unor probleme de siguranţă, trebuie avute în vedere o creştere ulterioară a intervalului dintre dozele de rifabutină şi/sau monitorizarea concentraţiilor de rifabutină. Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind tratamentul adecvat al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV. Pe baza profilului de siguranţă al darunavir/ritonavir, această creştere a expunerii la darunavir în prezenţa rifabutinei nu necesită ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir. Pe baza modelului farmacocinetic, această reducere de 75% a dozei este, de asemenea, aplicabilă dacă pacienţilor li se administrează rifabutină la alte doze decât 300 mg/zi. Nu este recomandată administrarea concomitentă de rifabutină cu darunavir administrat împreună cu cobicistat . ANTINEOPLAZICE 18 Dasatinib Nilotinib Vinblastină Vincristină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antineoplazice. (inhibarea CYP3A) Everolimus Irinotecan ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antipsihotice (inhibarea CYP3A) Concentraţiile acestor medicamente pot creşte în cazul administrării concomitente cu darunavir potențat ceea ce conduce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate de obicei aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la asocierea unuia dintre aceşti agenţi neoplazici şi darunavir potențat. cu Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus sau irinotecan cu darunavir potențat. Administrarea concomitentă darunavir potențat şi quetiapină este contraindicată deoarece poate creşte toxicitatea quetiapinei. Concentraţii crescute de quetiapină pot duce la comă. (vezi pct. 4.3) Perfenazină Risperidonă Tioridazină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potențat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antipsihotice. (inhibarea CYP3A, CYP2D6 şi/sau P-gp) În cazul administrării concomitente cu darunavir potențat, poate fi necesară o reducere a dozei acestor medicamente. Lurasidonă Pimozidă Sertindol β-BLOCANTE Carvedilol Metoprolol Timolol Este contraindicată administrarea de darunavir potențat concomitent cu lurasidonă, pimozidă sau sertindol (vezi pct. 4.3) Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potențat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor β-blocante. (inhibarea CYP2D6) Este recomandată monitorizare clinică atunci când darunavir potențat se administrează concomitent cu β-blocante. Trebuie avută în vedere reducerea dozei β-blocantului. BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU Amlodipină Diltiazem Felodipină Nicardipină Nifedipină Verapamil Nestudiată. Se așteaptă ca darunavir potențat să crească concentraţiile plasmatice ale blocantelor canalelor de calciu. (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) Monitorizarea clinică a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse este recomandată când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu darunavir potențat. 19 CORTICOSTEROIZI Corticosteroizi metabolizați în principal de CYP3A (sunt incluse betametazonă, budesonid, fluticazonă, mometazonă, prednison, triamcinolon) Fluticazonă: Într-un studiu clinic, în care au fost administrate concomitent capsule de 100 mg ritonavir de două ori pe zi cu 50 μg propionat de fluticazonă intranazal (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, concentraţiile plasmatice de propionat de fluticazonă au crescut semnificativ, în vreme ce valorile cortizolului endogen au scăzut cu aproximativ 86% (IÎ 90%, între 82-89%). Efecte mai mari pot fi anticipate la administrarea inhalatorie a fluticazonei. La pacienţii în tratament cu ritonavir şi fluticazonă administrată intranazal sau pe cale inhalatorie au fost raportate efecte corticosteroidiene sistemice, incluzând sindromul Cushing şi inhibarea corticosuprarenaliană. Nu se cunosc efectele unei expuneri sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice de ritonavir. Alți corticosteroizi:interacțiune nestudiată. Concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot crește la administrarea concomitentă de darunavir potențat, rezultând concentrații plasmatice reduse de cortisol. Nestudiată. Dexametazona poate scădea concentraţiile plasmatice ale darunavirului. (inducţia CYP3A) Dexametazonă (sistemic) ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELINEI Bosentan Nestudiat. Utilizarea concomitentă de bosentan şi darunavir potențat poate creşte concentraţiile plasmatice ale bosentanului. Se aşteaptă ca bosentan să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavirului şi/sau ale potenţatorului său farmacocinetic. (inducţia CYP3A) Administrarea concomitentă de darunavir potențat și corticosteroizi (toate căile de administrare) metabolizați de CYP3A poate crește riscul de apariție a efectelor sistemice care includ sindrom Cushing și supresia glandelor suprarenale. Administratrea concomitentă cu corticosteroizi metabolizați de CYP3A nu este recomandată, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al pacientului depăşeşte riscul, situație în care pacienții trebuie monitorizați pentru efectele sistemice ale corticoizilor. Ar trebui luați în considerare, în special în cazul utilizării de lungă durată, corticosteroizi alternativi care sunt mai puțin dependenți de metabolizarea de către CYP3A, de exemplu beclometazonă. Dexametazona administrată sistemic trebuie utilizată cu prudenţă atunci când este asociată cu darunavir potențat. Trebuie monitorizată tolerabilitatea pacienţilor la bosentan când se administrează concomitent cu darunavir şi o doză mică de ritonavir. Nu este recomandată administrarea de darunavir cu cobicistat concomitent cu bosentan. MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC) Inhibitori de protează NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Glecaprevir/ pibrentasvir Darunavir potențat poate crește expunerea la grazoprevir. (inhibare CYP3A și OATP1B) Este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir potențat și elbasvir/grazoprevir (vezi pct 4.3) Pe baza considerentelor teoretice, darunavir potențat este posibil să crească expunerea la glecaprevir și pibrentasvir.(inhibarea P-gp, BCRP și/sau OATP1B1/3) Nu este recomandată administrarea concomitentă de darunavir potențat și glecaprevir/pibrentasvir . PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE 20 Darunavir potențat nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare. Concentraţiile plasmatice crescute de lovastatină sau simvastatină pot cauza miopatie, inclusiv rabdomioliză. Prin urmare este contraindicată utilizarea concomitentă de darunavir potențat, în asociere cu lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3). Când se doreşte administrarea atorvastatinei cu darunavir potențat, se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză de 10 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic. Când este necesară administrarea de pravastatină şi darunavir potențat, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de pravastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă. Când este necesară administrarea de rosuvastatină şi darunavir potențat, se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de rosuvastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă. Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3) Sunătoare (Hypericum perforatum) Nestudiată. Este de aşteptat ca sunătoarea să scadă concentraţiile plasmatice de darunavir sau ale potențatorilor săi farmacocinetici. (inducţia CYP450) INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI Lovastatină Simvastatină Nestudiată. Lovastatina şi simvastatina, este de aşteptat să aibă concentraţii plasmatice semnificativ crescute când sunt administrate concomitent cu darunavir potențat (inhibarea CYP3A). Atorvastatină 10 mg o dată pe zi atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori atorvastatină Cmin ↑ ≈5,5-10 ori atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori #darunavir/ritonavir atorvastatină ASC ↑ 290%Ω atorvastatină Cmax ↑ 319%Ω atorvastatină Cmin NDΩ Ωcu darunavir/cobicistat 800/150 mg Pravastatină 40 mg doză unică pravastatină ASC ↑ 81%¶ pravastatină Cmin ND pravastatină Cmax ↑ 63% ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a fost observată o creştere a expunerii de până la 5 ori. Rosuvastatină 10 mg o dată pe zi rosuvastatină ASC ↑ 48%¶ rosuvastatină Cmax ↑ 144%¶ ¶ pe baza datelor existente cu darunavir/cobicistat rosuvastatină ASC ↑ 93%§ rosuvastatină Cmax ↑ 277%§ rosuvastatină Cmin ↑ ND § cu darunavir/cobicistat 800/150 mg ALȚI MODIFICATORI AI LIPIDELOR Lomitapidă Pe baza considerentelor teoretice, se așteaptă ca darunavir potențat să crească expunerea la lomitapidă atunci când sunt administrate concomitent (inhibarea CYP3A) ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2 21 Ranitidină 150 mg de două ori pe zi #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Darunavir potențat poate fi administrat concomitent cu antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei. IMUNOSUPRESOARE Ciclosporină Sirolimus Tacrolimus Everolimus Nestudiată. Expunerea la aceste imunosupresoare va fi mărită când acestea sunt administrate concomitent cu darunavir potențat (inhibarea CYP3A). În cazul administrării concomitente, este necesară monitorizarea terapeutică a imunosupresorului. BETA-AGONIŞTI INHALATORI Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă de salmeterol şi darunavir potențat, poate creşte concentraţiile plasmatice ale salmeterolului. Nu este recomandată utilizarea everolimus concomitent cu darunavir potențat. Nu este recomandată utilizarea concomitentă a salmeterolului şi darunavir potențat. Asocierea cu salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, care includ prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală. Nu este necesară o ajustare a dozei de metadonă la începutul administrării concomitente de darunavir potențat. Cu toate acestea, o doză mai mare de metadonă poate fi necesară când sunt administrate concomitent o perioadă mai lungă de timp. Prin urmare, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia de întreţinere poate necesita ajustări la unii pacienţi. ANALGEZICE NARCOTICE / TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE R(-) metadonă ASC ↓ 16% R(-) metadonă Cmin ↓ 15% R(-) metadonă Cmax ↓ 24% Metadonă Doza individuală variază între 55 mg şi 150 mg o dată pe zi Pe de altă parte, este de așteptat ca darunavir/cobicistat să crească concentrațiile plasmatice de metadonă (vezi RCP cobicistat) Buprenorfină/naloxonă 8/2 mg–16/4 mg o dată pe zi buprenorfină ASC ↓ 11% buprenorfină Cmin ↔ buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfină ASC ↑ 46% norbuprenorfină Cmin ↑ 71% norbuprenorfină Cmax ↑ 36% naloxonă ASC ↔ naloxonă Cmin ND naloxonă Cmax ↔ Importanţa clinică a accentuării parametrilor farmacocinetici ai norbuprenorfinei nu a fost stabilită. Este posibil ca ajustări ale dozei să nu fie necesare, la administrarea concomitentă cu darunavir potențat, dar se recomandă o monitorizare clinică atentă pentru semne de intoxicaţie cu opioizi. Fentanil Oxicodonă Tramadol Pe baza considerentelor teoretice, darunavir potențat poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestor analgezice (inhibarea CYP2D6 și/sau CYP3A) Se recomandă monitorizare clinică atunci când darunavir potențat este administrat concomitent cu aceste analgezice. CONTRACEPTIVE CU ESTROGEN 22 Drospirenonă Etinilestradiol (3 mg/0,02 mg o dată pe zi) Etinilestradiol Noretindronă 35 g/1 mg o dată pe zi drospirenonă ASC ↑ 58%€ drospirenonă Cmin ND€ drospirenonă Cmax ↑ 15%€ etinilestradiol ASC ↓ 30%€ etinilestradiol Cmin ND€ etinilestradiol Cmax ↓ 14%€ €cu darunavir/cobicistat etinilestradiol ASC ↓ 44%β etinilestradiol Cmin ↓ 62%β etinilestradiol Cmax ↓ 32%β noretindronă ASC ↓ 14%β noretindronă Cmin ↓ 30%β noretindronă Cmax ↔ β cu darunavir/ritonavir ANTAGONIST OPIOID Naloxegol Nestudiată. INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5) Pentru tratamentul disfuncţiei erectile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil Într-un studiu de interacţiune #, a fost observată o expunere sistemică comparabilă la sidenafil în cazul administrării unice de 100 mg sildenafil şi administrării unice de 25 mg sildenafil administrate concomitent cu darunavir şi o doză mică de ritonavir. Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare Sildenafil Tadalafil Nestudiat. Utilizarea concomitentă de sildenafil sau tadalafil, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, şi darunavir potențat poate creşte concentraţiile plasmatice ale sildenafilului sau tadalafilului (inhibarea CYP3A) INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI 23 Când darunavir este administrat concomitent cu un produs care conține drospirenonă, se recomandă monitorizare clinică datorită potențialei hiperpotasemii Măsuri contraceptive alternative sau suplimentare sunt recomandate când contraceptive pe bază de estrogen sunt administrate concomitent cu darunavir potențat. Pacientele care folosesc estrogen ca terapie de substituţie hormonală trebuie să fie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică. Administrarea concomitentă a darunavir potențat și naloxegol este contraindicată. Este contraindicată asocierea de avanafil şi darunavir potențat (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a altor inhibitori de PDE-5, pentru tratamentul disfuncţiei erectile, cu darunavir potențat trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este indicată utilizarea darunavir potențat, concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore. Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare nu a fost stabilită o doză sigură şi eficace de sildenafil administrat concomitent cu darunavir potențat. Există un potenţial crescut de evenimente adverse asociate cu sildenafil (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir potențat şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3). Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu darunavir potențat. Omeprazol 20 mg o dată pe zi #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Darunavir potențat poate fi administrat concomitent cu inhibitorii pompei de protoni fără ajustări ale dozei. SEDATIVE/HIPNOTICE Buspironă Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zoldipem Nestudiată. Sedativele/hipnoticele sunt metabolizate în proporţie mare prin intermediul CYP3A. Administrarea concomitentă cu darunavir potențat poate determina o creştere mare a concentraţiei acestor medicamente. În cazul în care midazolam administrat parenteral este administrat concomitent cu darunavir potențat, acesta poate determina o creștere mare a concentrațiie acestei benzodiazepine. Datele obținute în cazul utilizării concomitente de midazolam parenteral cu alți inhibitori de protează sugerează o posibilă creștere de 3-4 ori, a concentrațiilor plasmatice de midazolam. Midazolam (oral) Triazolam TRATAMENT PENTRU EJACULAREA PRECOCE Dapoxetină Nestudiată. MEDICAMENTE UROLOGICE Fesoterodină Solifenacin Nestudiată. Este recomandată monitorizare clinică în cazul administrării darunavir potențat cu aceste sedative / hipnotice şi trebuie avută în vedere scăderea dozei acestor sedative/hipnotice. Dacă midazolam parenteral este administrat concomitent cu darunavir potențat, această administrare trebuie efectuată într-o unitate de terapie intensivă (UTI) sau unitate similară, care asigură monitorizare clinică atentă şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză de midazolam. Este contraindicată administrarea de triazolam sau midazolam oral şi darunavir potențat (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a darunavir potențat si dapoxetină este contraindicată. A se utiliza cu precauție. A se monitoriza reacțiile adverse la fesoterodină sau solifenacin, reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin poate fi necesară. # au fost efectuate studii la doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct 4.2 Doze). †Eficacitatea şi siguranţa administrării darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir, şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează. ‡ Studiul a fost efectuat cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarate) 300 mg o dată pe zi. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea agenţilor antiretrovirali în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi prin urmare pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide. La femeile gravide nu s-au efectuat studii adecvate și bine controlate, asupra evoluţiei sarcinii cu darunavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial. 24 Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct.5.2), care poate fi asociată cu un risc crescut de eșec al tratamentului și un risc crescut de transmiterea infecției HIV la copil. Tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie inițiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care ramân gravide în timpul tratamentului cu darunavir/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 și 4.4). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg/ zi) a rezultat o acţiune toxică. Din cauza atât a potenţialului de transmitere a HIV, cât şi a potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, mamele trebuie instruite să nu alăpteze în nici un caz, dacă li se administrează tratament cu darunavir. Fertilitatea La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Darunavir în asociere cu cobicistat sau ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu scheme terapeutice care conţin darunavir, administrat concomitent cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când luăm în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 pacienți trataţi anterior care au început terapia cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre pacienți au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca raportări spontane sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară, trombocitopenia, osteonecroza, diareea, hepatita şi febra. În analiza la 96 de săptămâni , profilul de siguranţă al darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în tratamentul pacienților netrataţi anterior a fost similar celui observat cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la pacienții trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la pacienții netrataţi anterior. Analiza a fost condusă de simptomul de greaţă de intensitate uşoară. În analiza la 192 de săptămâni la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie de tratament cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu au fost identificate date noi privind siguranţa. În timpul studiului clinic de fază III GS-US-216-130 cu darunavir/cobicistat (N=313 pacienţi atât netrataţi, cât şi trataţi anterior), 66,5% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie a tratamentului a fost de 58,4 săptămâni. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost diareea (28%), greaţa (23%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (16%). Reacţiile adverse grave sunt diabetul zaharat, hipersensibilitatea (la medicament), sindromul inflamator de reconstrucţie imună, erupţiile cutanate tranzitorii şi vărsăturile. Pentru informaţii referitoare la cobicistat, citiți Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat. 25 Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi < 1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţii adverse în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă Aparate, sisteme şi organe conform clasificării MedDRA Categorii de frecvenţă Reacţii adverse Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente herpes simplex trombocitopenie, neutropenie, anemie, leucopenie Rare creştere a numărului eozinofilelor Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Tulburări endocrine Mai puţin frecvente Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări psihice Frecvente Mai puțin frecvente Rare Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Mai puțin frecvente Rare sindromul de reconstrucţie inflamatorie imună, hipersensibilitate (la medicament) hipotiroidism, creşterea tirotropinei în sânge diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie gută, anorexie, scăderea apetitului, scădere ponderală, creştere ponderală, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, scăderea lipoproteinelor cu densitate mare, creştere a apetitului, polidipsie, creştere a lactat dehidrogenazei serice insomnie depresie, dezorientare, anxietate, tulburări ale somnului, vise anormale, coşmaruri, scăderea libidoului stare confuzională, modificări ale dispoziţiei, nelinişte cefalee, neuropatie periferică, ameţeli letargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, perturbarea atenţiei, afectarea memoriei, somnolenţă sincopă, convulsii, ageuzie, perturbarea fazelor somnului 26 Tulburări oculare Mai puțin frecvente Rare Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Tulburări cardiace Mai puțin frecvente Rare Tulburări vasculare Mai puțin frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puțin frecvente Rare Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare Tulburări hepatobiliare Frecvente Mai puțin frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat hiperemie conjunctivală, xeroftalmie tulburări ale vederii vertij infarct miocardic, angină pectorală, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, tahicardie infarct miocardic acut, bradicardie sinusală, palpitaţii hipertensiune arterială, eritem facial tranzitoriu dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie a gâtului rinoree diaree vărsături, greaţă, durere abdominală, creştere a amilazei sanguine, dispepsie, distensie abdominală, flatulenţă pancreatită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, stomatită aftoasă, spasme gastrice sau esofagiene fără vărsături, xerostomie, disconfort abdominal, constipaţie, creştere a valorilor lipazei, eructații, disestezie bucală stomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă saburală creştere a alanin aminotransferazei hepatită, hepatită citolitică, steatoză hepatică, hepatomegalie, creştere a transaminazelor, creştere a aspartat aminotransferazei, creştere a bilirubinei plasmatice, creştere a fosfatazei alcaline plasmatice, creştere a gama glutamil transferazei 27 Frecvente Mai puțin frecvente Rare erupţii cutanate tranzitorii (includ erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase), prurit angioedem, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemă, eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, alopecie, acnee, xerodermie, pigmentarea unghiilor sindrom DRESS, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziuni cutanate, xerodermie Cu frecvență necunoscută necroliză epidermică toxică, pustuloză exantematoasă generalizată acută Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puțin frecvente mialgii, osteonecroză, spasme musculare, slăbiciune musculară, artralgii, dureri în extremităţi, osteoporoză, creştere a creatinfosfokinazei plasmatice Rare Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puțin frecvente rigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditatea articulaţiilor insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, nefrolitiază, creştere a creatininei plasmatice, proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie, polakiurie Rare Tulburări ale aparatului genital și sânului Mai puțin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente disfuncție erectilă, ginecomastie astenie, fatigabilitate scăderea clearance-ului renal al creatininei Mai puțin frecvente febră, durere toracică, edeme periferice, stare generală de rău, senzaţie de căldură, iritabilitate, durere Rare frisoane, senzaţii anormale, xeroză Reacții adverse observate cu darunavir/cobicistat la pacienții adulți Aparate, sisteme şi organe conform clasificării MedDRA Categorii de frecvenţă Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Reacţii adverse hipersensibilitate (la medicament) Mai puțin frecvente sindromul inflamator de reconstrucție imunitară Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Tulburări psihice 28 anorexie, diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie Frecvente Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări hepatobiliare Frecvente vise anormale cefalee diaree, greață vărsături, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie, flatulenţă, creştere a enzimelor pancreatice pancreatită acută creșterea concentrației plasmatice a enzimelor hepatice Mai puțin frecvente hepatită*, citoliză hepatică* Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Frecvente Rare erupţie cutanată tranzitorie (include erupție cutanată tranzitorie maculară, maculopapulară, papulară, eritematoasă, pruriginoasă, generalizată şi dermatită alergică) angioedem, prurit, urticarie reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice*, sindrom Stevens-Johnson* Cu frecvență necunoscută necroliză epidermică toxică*, pustuloză exantematoasă generalizată acută* Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente mialgii Mai puțin frecvente osteonecroză* Tulburări ale aparatului genital și sânului Mai puțin frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente ginecomastie* fatigabilitate Mai puțin frecvente astenie Investigații diagnostice Frecvente *aceste reacții adverse nu au fost raportate în studiile clinice cu darunavir/cobicistat, dar au fost raportate în cazul tratamentului cu darunavir/ritonavir și există posibilitatea de apariție și în cazul tratamentului cu darunavir/cobicistat creșterea creatininemiei Descrierea reacţiilor adverse selectate Erupţia cutanată tranzitorie În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4. Într-un studiu cu un singur braţ de tratament care a investigat administrarea de darunavir în doză de 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi şi alte medicamente antiretrovirale, 2,2% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate tranzitorii. 29 În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, a fost observată mai frecvent în cazul schemelor terapeutice de tratament ce conţineau darunavir/ritonavir + raltegravir comparativ cu cele care conţineau darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir/ritonavir. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicamentele a apărut cu o frecvenţă similară. Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicamentele frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au determinat întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Parametri metabolici În timpul terapiei antiretrovirale aceasta poate creşte greutatea corporală, nivelul lipidelor plasmatice şi al glicemiei (vezi pct. 4.4). Tulburări musculo-scheletice În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale CPK, mialgii, miozită şi, rareori, rabdomioliză. Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4). Sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau la infecţii oportuniste reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4). Sângerarea la pacienţii cu hemofilie S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Evaluarea siguranţei tratamentului cu darunavir și ritonavir la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct.5.1): • 80 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu darunavir comprimate filmate cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. 21 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir comprimate filmate cu doză mică de ritonavir administrat o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1). • • În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă. Siguranța tratamentului cu darunavir și cobicistat la copii și adolescenți a fost evaluată la adolescenții cu vârsta între 12 și maximum 18 ani, cu greutatea de cel puțin 40 kg, prin intermediul studiului 30 clinic GS-US-216-0128 (pacienți tratați anterior, cu supresie virală, N=7). Analizele de siguranță ale acestui studiu la subiecții adolescenți nu au identificat noi aspecte legate de siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir și cobicistat la subiecții adulți. Alte grupe speciale de pacienţi Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitei B şi/sau hepatitei C Printre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li se administrează darunavir concomitent cu ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C. Este posibil ca mai ales pacienţii infectaţi concomitent să fi prezentat creşteri ale valorilor transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj La om, experienţa unui supradozaj acut al darunavir, administrat concomitent cu cobicistat sau doză mică de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de darunavir până la 3200 mg sub formă de soluţie orală şi de darunavir până la 1600 mg sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte nedorite simptomatice. Nu există un antidot specific pentru supradozajul darunavir. Abordarea terapeutică a supradozajului cu darunavir constă din măsuri generale de susţinere, care includ monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Deoarece darunavir este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10. Mecanism de acţiune Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante. Activitatea antivirală in vitro Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antivirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A, B, C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 până la 4,3 nM. Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% care variază de la 87 μM până la > 100 μM. 31 Rezistenţa Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani). Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste 400 nM. Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval: 23–50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei. Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei. Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la darunavir administrat concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului. Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE50 de darunavir fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > de 10 până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM> 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice). Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi care au prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament. Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a administrat TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR. Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor şi pierderea susceptibilităţii la IP în cazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi TITAN. ARTEMIS Săptămâna 192 Darunavir/ ritonavir 800/100 mg o dată pe zi N=343 ODIN Săptămâna 48 Darunavir/ ritonavir 800/100 mg o dată pe zi N=294 Darunavir/ ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi N=296 TITAN Săptămâna 48 Darunavir/ ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi N=298 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) 39 (11,4%) 16 (4,7%) 11 (3,7%) 54 (18,4%) 11 (3,7%) 43 (14,5%) 16 (5,4%) 15 (5,0%) Numărul total al eşecurilor virologicea, n (%) Pacienţi cu rebound Subiecţi fără antecedente de supresie Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la final, n/N Mutaţii IP principale (majore) IP MAR 0/43 4/43 1/60 7/60 0/42 4/42 Numărul de pacienți cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia sensibilităţii la IP la final comparativ cu momentul iniţial, n/N IP darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58 32 0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41 6/28 10/28 3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25 a b TLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1 ARN < 400 copii/ml) listele IAS-SUA Rate reduse de apariţie a virusului HIV-1 rezistent au fost observate la pacienţi netrataţi anterior cu TAR trataţi pentru prima oară cu darunavir/cobicistat o dată pe zi în asociere cu alte TAR şi la pacienţii trataţi anterior cu TAR fără MAR la darunavir trataţi cu darunavir/cobicistat în asociere cu alte TAR. Tabelul următor prezintă apariţia mutaţiilor proteazei HIV-1 şi rezistenţa la IP la pacienţii cu eşec virusologic la momentul evaluării obiectivului în studiul GS US 216 130. GS-US-216-0130 Săptămâna 48 Pacienți netratați anterior darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată pe zi N=295 Pacienți tratați anterior darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată pe zi N=18 Număr de subiecți cu eșec virologica și date privind genotipul care dezvoltă mutațiib la momentul evaluării obiectivului, n/N Mutații primare (majore) la IP MAR la IP 0/8 2/8 1/7 1/7 Număr de subiecți cu eșec virologica și date privind fenotipul care prezintă rezistență la IP la momentul evaluării obiectivuluic, n/N IP HIV darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 a Eşecurile virologice au fost definite ca: neobţinerea supresiei: reducerea confirmată a ARN HIV-1 < 1 log10 faţă de iniţial ≥ 50 copii/ml la săptămâna-8; recădere virogică: ARN HIV-1 < 50 copii/ml urmată de o valoare confirmată a ARN HIV-1 până la ≥ 400 copii/ml sau creştere confirmată > 1 log10 a ARN HIV-1 faţă de momentul inițial; cazuri de întrerupere cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml la ultima vizită b Listele IAS-USA c În studiul GS-US216-0130 nu a fost disponibil fenotipul la momentul iniţial. Rezistenţă încrucişată FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir. În eşecurile virologice din studiul clinic ARTEMIS, nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alți IP. În eșecurile virologice din studiul clinic GS-US-216-130, nu s-a observat nicio rezistență încrucișată cu alți IP. Rezultate clinice Efectul de potenţare farmacocinetică al cobicistat asupra darunavir a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I efectuat la voluntari sănătoşi tratați cu darunavir 800 mg în asociere fie cu cobicistat în doză de 150 mg, fie cu ritonavir în doză de 100 mg, o dată pe zi. Parametrii farmacocinetici ai darunavir la starea de echilibru au fost comparabili în cazul potenţării cu cobicistat, versus ritonavir. Pentru informaţii referitoare la cobicistat, citiți Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat. Adulți Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat în asociere cu 150 mg cobicistat o dată pe zi la pacienţi netrataţi şi trataţi anterior cu TAR Studiul GS-US-216-0130 este un studiu deschis, de fază III, cu un singur braţ de tratament, care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir administrat în asociere cu cobicistat la 313 pacienţi adulţi cu infecţie HIV-1 (295 netrataţi anterior şi 18 trataţi anterior). La 33 aceşti pacienţi s-a administrat darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi, împreună cu o schemă terapeutică de fond aleasă de investigator, alcătuită din 2 INRT active. La pacienţii cu infecţie HIV-1 eligibili pentru acest studiu s-a efectuat screening pentru depistarea genotipului, care nu a evidenţiat MAR la darunavir şi un nivel plasmatic al ARN HIV-1 ≥ 1000 copii/ml. Tabelul următor prezintă datele de eficacitate ale analizelor efectuate la 48 de săptămâni din studiul GS-US-216-0130: Pacienţi netrataţi anterior darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată pe zi + ROB N=295 245 (83,1%) GS-US-216-0130 Pacienţi trataţi anterior darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată pe zi + ROB N=18 Toţi subiecţii darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată pe zi + ROB N=313 8 (44,4%) 253 (80,8%) -3,01 -2,39 -2,97 +174 +102 +170 Rezultate la 48 săptămâni ARN HIV- 1<50 copii/mla Modificare log medie a ARN HIV-1 faţă de momentul iniţial (log10 copii/ml) Modificare medie a numărului de celule CD4+ faţă de iniţialb a Consideraţii conform algoritmului TLOVR b Considerarea ultimei observaţii efectuate Regimul Optimizat de Bază (ROB) Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat în asociere cu 100 mg ritonavir o dată pe zi la pacienţi netrataţi cu TAR Evidenţa eficacităţii darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg administrat o dată pe zi are la bază analiza la 192 de săptămâni a studiului clinic randomizat, controlat, deschis, de fază III ARTEMIS la pacienţi cu infecţie HIV-1 şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale care a comparat administrarea de darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi cu utilizarea de lopinavir/ritonavir 800 mg/200 mg pe zi (administrate de două ori pe zi sau o dată pe zi). În ambele braţe de tratament s-a utilizat o schemă terapeutică de fond fixă, ce consta din tenofovir disoproxil fumarat 300 mg o dată pe zi şi emtricitabină 200 mg o dată pe zi. Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate din analiza la 48 de săptămâni şi 96 de săptămâni a studiului ARTEMIS: Rezultate ARTEMIS Săptămâna 48a Săptămâna 96b Darunavir/ ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi N=343 Lopinavur /ritonavir 800 mg/200 mg o dată pe zi N=346 Diferenţa între tratamente (ÎI 95% pentru diferenţă) Darunavir/ ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi N=343 Lopinavur /ritonavir 800 mg/200 mg o dată pe zi N=346 Diferenţa între tratamente (ÎI 95% pentru diferenţă) 34 ARN HIV-1 < 50 copii/mlc Toţi pacienţii Cu valori iniţiale ARN HIV < 100000 Cu valori iniţiale ARN HIV ≥ 100000 Numărul celulelor CD4+ la momentul iniţial < 200 Numărul celulelor CD4+ la momentul iniţial ≥ 200 83,7% (287) 78,3% (271) 5,3% (-0,5; 11,2)d 79,0% (271) 70,8% (245) 8,2% (1,7; 14,7)d 85,8% (194/226) 84,5% (191/226) 1,3% (-5,2; 7,9)d 80,5% (182/226) 75,2% (170/226) 5,3% (-2,3; 13,0)d 79,5% (93/117) 66,7% (80/120) 12,8% (1,6; 24,1)d 76,1% (89/117) 62,5% (75/120) 13,6% (1,9; 25,3)d 79,4% (112/141) 70,3% (104/148) 9,2% (-0,8; 19,2)d 78,7% (111/141) 64,9% (96/148) 13,9% (3,5; 24,2)d 86,6% (175/202) 84,3% (167/198) 2,3% (-4,6; 9,2)d 79,2% (160/202) 75,3% (149/198) 4,0% (-4,3; 12,2)d 171 141 137 Modificare medie faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+ (x 106/l)e a Date bazate pe analiza la săptămâna 48 b Date bazate pe analiza la săptămâna 96 c Consideraţii conform algoritmului TLOVR d Pe baza unei aproximări a diferenţei în răspunsul % e Non-completarea este considerată ca eșec: pacienților care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0 188 Non-inferioritatea în ceea ce priveşte răspunsul virologic la tratamentul cu darunavir /ritonavir, definită ca procentul de pacienţi cu valori plasmatice ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost demonstrată la analiza din săptămâna 48 (pentru limita de non-inferioritate pre-definită de 12%) atât pentru populaţia cu intenţie de tratament (ITT) cât şi pentru cea din cadrul Protocolului (OP). Aceste rezultate au fost confirmate în analiza datelor la 96 de săptămâni de tratament în studiul ARTEMIS. Aceste rezultate s-au menţinut până la 192 de săptămâni de tratament în cadrul studiului ARTEMIS. Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat în asociere cu 100 mg ritonavir o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi faţă de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 la care s-a administrat anterior TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără MAR (de exemplu V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) şi un screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează un regim optimizat de bază (ROB) ≥ 2 INRT. Rezultate ODIN Darunavir/ritonavir 800/100 mg o data pe zi + ROB N=294 Darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi + ROB N=296 Diferenţa între terapii (IÎ 95% din diferenţă) 35 ARN HIV-1 < 50 copii/mla Cu valoarea iniţială ARN HIV-1 (copii/ml) < 100000 ≥ 100000 Cu valoarea iniţială a numărului de celule CD4+ (x 106/l) ≥ 100 < 100 Cu subtipul HIV-1 Tip B Tip AE Tip C Altelec 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 108 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 112 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) -5d (-25; 16) Modificarea numărului mediu de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială (x 106/l)e a Consideraţii conform algoritmului TLOVR b Pe baza unei aproximări normale a diferenţei de răspuns % c Subtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPX d Diferenţa în medie e Considerarea ultimei observaţii efectuate S-a demonstrat că la 48 săptămâni răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel ARN HIV-1 plasmatic < 50 copii/ml, în tratament cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi este non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%), comparativ cu darunavir /ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi atât în populaţia IT, cât şi în populaţia IDT şi PP. Darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR, cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B. Pacienţi copii şi adolescenţi Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg netrataţi anterior cu TAR Studiul DIONE este un studiu de fază II, deschis, care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir în asociere cu ritonavir în doză mică la 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1, netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi sub 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg. Aceşti pacienţi au fost trataţi cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Răspunsul virologic a fost definit ca scăderea încărcăturii virale plasmatice de ARN HIV-1 cu cel puţin 1,0 log10, comparativ cu momentul iniţial. Rezultate la săptămâna 48 DIONE ARN HIV-1 < 50 copii/mla Modificări procentuale faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+b Modificări medii faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+b Scădere faţă de iniţial ≥ 1,0 log10 a încărcăturii virale plasmatice aConsideraţii după algoritmul TLOVR. b Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0. 221 100% 36 Darunavir/ritonavir N=12 83,3 % (10) 14 În cadrul studiului în regim deschis, de Fază II/III GS-US-216-0128, eficacitatea, siguranța și farmacocinetica administrării de darunavir 800 mg și cobicistat 150 mg (administrate sub forma unor comprimate separate) și a cel puțin 2 INRT au fost evaluate la 7 pacienți adolescenți infectați cu HIV- 1, tratați anterior, cu supresie virală și o greutate de cel puțin 40 kg. Pacienții urmau tratament stabil antiretroviral (de cel puțin 3 luni), constând din darunavir administrat cu ritonavir, combinat cu 2 INRT. Tratamentul acestora a fost modificat de la utilizarea de ritonavir la administrarea de cobicistat 150 mg o dată pe zi și au continuat tratamentul cu darunavir (N=7) și 2 INRT. Răspunsul virologic în cazul pacienților adolescenți cărora li s-a administrat TAR, cu supresie virală în săptămâna 48 GS-US-216-0128 Rezultatele în săptămâna 48 HIV-1 ARN < 50 copii/ml conform Abordării Instant FDA Modificări procentuale medii față de momentul inițial în numărul celulelor CD4+a Modificări medii față de momentul inițial în numărul celulelor CD4+a a Fără considerații (date observate). Darunavir/cobicistat + cel puțin 2 INRT (N=7) 85.7% (6) -6.1% -342 celule/mm³ Pentru rezultate suplimentare privind studiile clinice la pacienți adulți, adolescenți și copii tratați anterior cu TAR, citiți Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru alte concentrații de darunavir comprimate și 100 mg/ml suspensie orală. Sarcina și postpartum Un studiu clinic, desfăşurat la 36 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, și postpartum (18 în fiecare braț), a evaluat administrarea de darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg de două ori pe zi sau 800 mg/100 mg o dată pe zi), în asociere cu o schemă terapeutică de bază. Răspunsul virologic a fost păstrat de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciuna dintre cele 31 femei care au urmat tratament antiretroviral nu s-a identificat transmiterea virusului la făt până la naştere. Nu există date noi relevante clinic referitoare la siguranță, comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir / ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct 4.2, 4.4 și 5.2). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu cobicistat sau ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de glicoproteină α1-acidă (GAA) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de GAA plasmatice şi, prin urmare, concentraţii plasmatice mai mari. Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Cobicistat sau ritonavir inhibă CYP3A, prin aceasta crescând considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir. Pentru informaţii privind proprietăţile farmacocinetice ale cobicistat, citiți Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat. Absorbţie Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5–4 ore. Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir în monoterapie a fost de 37 aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a 100 mg de două ori pe zi de ritonavir. Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4). Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa cobicistat sau a unei doze mici de ritonavir este mai mică în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. Prin urmate, comprimatele de darunavir trebuie să fie administrate cu cobicistat sau ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir. Distribuţie Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de glicoproteina α1-acidă plasmatică. După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de 88,1 ± 59 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir de două ori pe zi. Metabolizare Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir prezintă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu darunavir marcat cu 14C radioactiv la voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă după o doză unică de 400/100 mg darunavir cu ritonavir a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la oameni; toţi au demonstrat activitate care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV. Eliminare După o doză de 400/100 mg de darunavir marcat cu 14C radioactiv cu ritonavir, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de darunavir marcat cu 14C radioactiv poate fi regăsită în materiile fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în materiile fecale, respectiv urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore când a fost asociat cu ritonavir. Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră. Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele de darunavir/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii şi adolescenţi cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi până la < 20 kg, care au fost trataţi anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au condus la o expunere a darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 12 pacienţi copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi până la < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la 38 adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi până la < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 10 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 o dată pe zi (vezi pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi până la < 18 ani, au confirmat expunerile la darunavir conform celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea schemei terapeutice a darunavir/ritonavir administrat o dată pe zi în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără DRV-MAR* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100,000 copii/ml şi număr de celule CD4 ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). * DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V Farmacocinetica dozei de darunavir 800 mg administrată concomitent cu doza de cobicistat 150 mg la pacienții copii și adolescenți a fost studiată la 7 adolescenți cu vârsta între 12 și maximum 18 ani, cu o greutate de cel puțin 40 kg în Studiul GS-US-216-0128. Media geometrică a expunerii la adolescenți (ASCtau) a fost similară pentru darunavir și a crescut cu 19% pentru cobicistat, comparativ cu expunerile obținute în cazul adulților care au utilizat darunavir 800 mg administrat concomitent cu cobicistat 150 mg în Studiul GS-US-216-0130. Diferența observată pentru cobicistat nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic. Adulți în Studiul GS-US-216-0130, săptămâna 24 (Referință)a Media (%CV) celor mai mici pătrate 60c 81,646 (32,2) 77,534 7,663 (25,1) 7,422 1,311 (74) 947 7,596 (48,1) 7,022 991 (33,4) 945 32,8 (289,4) 17,2e Adolescenți în Studiul GS-US-216-0128, ziua 10 (Test)b Media (%CV) celor mai mici pătrate Raport media celor mai mici pătrate (90% IC) (Test/Referință) 7 80,877 (29,5) 77,217 7,506 (21,7) 7,319 1,087 (91,6) 676 1 (0,79-1,26) 0,99 (0,83-1,17) 0,71 (0,34-1,48) 8,741 (34,9) 8,330 1,19 (0,95-1,48) 1,116 (20) 1,095 1,16 (1-1,35) 28,3 (157,2) 22,0e 1,28 (0,51-3,22) N Parametru DRV PK ASCtau (ore x ng/ml)d Cmax (ng/ml) Ctau (ng/ml)d Parametru COBI PK ASCtau (ore x ng/ml)d Cmax (ng/ml) Ctau (ng/ml)d a Date PK intensiv din săptămâna 24 de la subiecții care au utilizat DRV 800 mg + COBI 150 mg. b Date PK intensiv din ziua a 10-a de la subiecții care au utilizat DRV 800 mg + COBI 150 mg. c N=59 pentru ASCtau și Ctau. d Concentrația anterioară dozei (0 ore) a fost utilizată ca surogat pentru concentrația la 24 de ore în scopul estimării 39 ASCtau și Ctau în Studiul GS-US-216-0128. e N=57 și N=5 pentru media celor mai mici pătrate a Ctau în Studiul GS-US-216-0130 și respectiv în Studiul GS-US- 216-0128. Vârstnici Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta  65) (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani sunt disponibile numai date limitate. Sex Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă. Insuficienţă renală Rezultatele unei studiu de echilibru al maselor, efectuat cu darunavir marcat cu 14C radioactiv potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină. Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcreatinină între 30–60 ml/min, n=20) (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţă hepatică Darunavir este în principal metabolizat şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu administrare de doze multiple cu darunavir/ritonavir (600/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea Child- Pugh, clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Cu toate acestea, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) respectiv 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh). Semnificaţia clinică a acestei creşteri este necunoscută. Ca urmare, darunavir trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Sarcina şi postpartum Expunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir / ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi și darunavir / ritonavir 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unei scheme de tratament antiretroviral a fost, în general, mai mică în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Cu toate acestea, pentru darunavir nelegat (adică activ), parametrii farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii comparativ cu postpartum, din cauza unei creșteri a fracției nelegate de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului total după administrarea de darunavir / ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, ca parte a unei scheme de tratament antiretroviral administrată în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină şi postpartum Farmacocinetica darunavir total (± DS mediană) Al treilea trimestru de sarcină (n=12) Al doilea trimestru de sarcină (n=12)a Postpartum (6-12 săptămâni) (n=12) Cmax, ng/ml ASC12h, ng x oră/ml Cmin, ng/ml a n=11 pentru ASC12h 4668 ± 1097 39370 ± 9597 1922 ± 825 5328 ± 1631 45880 ± 17360 2661 ± 1269 6659 ± 2364 56890 ± 26340 2851 ± 2216 40 Rezultatele farmacocinetice ale darunavirului totală după administrarea de darunavir/ ritonavir la 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unei scheme de tratament antiretroviral, în al doilea și al treilea trimestru de sarcină și postpartum Farmacocinetica darunavir total (± DS mediană) Al doilea trimestru de sarcină (n=17) Al treilea trimestru de sarcină (n=15) Postpartum (6-12 săptămâni) (n=16) Cmax, ng/ml ASC24h, ng x oră/ml Cmin, ng/ml 4964 ± 1505 62289 ± 16234 1248 ± 542 5132 ± 1198 61112 ± 13790 1075 ± 594 7310 ± 1704 92116 ± 29,241 1473 ± 1141 La femeile la care s-a administrat darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, în timpul celui de- al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total Cmax, Cmin și ASC12h au fost cu 28%, 26% și respectiv cu 26% mai mici, comparativ cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valoarea darunavir total Cmax, Cmin şi ASC12h au fost cu 18%, 16% mai mici și mai mari de 2%, respectiv, în raport cu postpartum. La femeile la care s-a administrat darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total Cmax, Cmin și ASC24h au fost mai mici cu 33%, 31% și respectiv cu 30% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valoarea darunavir total Cmax, Cmin şi ASC24h au fost cu 29%, 32% și respectiv 50% mai mici, în raport cu postpartum. Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800 /150 mg o dată pe zi în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir. La femeile care au primit darunavir/cobicistat în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale pentru darunavir total Cmax, ASC24h şi Cmin au fost cu 49%, 56% și respective 92% mai mici, în raport cu postspartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile darunavir total Cmax, ASC24h şi Cmin au fost cu 37%, 50% și respective 89% mai mici, în raport cu postpartum. Fracțiunea nelegată a fost, de asemenea, semnificativ redusă inclusiv scăderi de aproximativ 90% ale valorilor Cmin. Principala cauză a acesor expuneri scăzute este o reducere marcată a expunerii la cobicistat ca urmare a inducției enzimatice asociată sarcinii (vezi mai jos). Rezultate farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/cobicistat 800/150 mg o data pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postspartum Farmacocinetica darunavir total (media ± SD) Cmax, ng/ml ASC24h, ng x oră/ml Cmin, ng/ml Al doilea trimestru de sarcină (n=7) 4340 ± 1616 47293 ± 19058 168 ± 149 Al treilea trimestru de sarcină (n=6) 4910 ± 970 47991 ± 9879 184 ± 99 Postpartum (6-12 săptămâni) (n=6) 7918 ± 2199 99613 ± 34862 1538 ± 1344 Expunerea la cobicistat a fost mai redusă în timpul sarcinii, ceea ce este posibil să conducă la o potențare sub nivelul optim a darunavir. În al doilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h şi Cmin ale cobicistat au fost cu 50%, 63% și respectiv cu 83% mai mici, în raport cu postpartum. În al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h şi Cmin ale cobicistat au fost cu 27%, 49% și, respectiv cu 83%, mai mici, în raport postpartum. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studii toxicologice la animale au fost efectuate la expuneri până la niveluri de expunere clinică cu darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi în asociere cu ritonavir la şobolani şi câini. În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu alungirea timpului de tromboplastină parţial activată. 41 Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată. Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpi luteali şi de implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub (ASC-0,5 ori) cele de la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nicio acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri, nici la şoareci când au fost trataţi în asociere cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat cu sau fără ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară întârziere a deschiderii ochilor şi urechilor. Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat scăderea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării. Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau toxicității materne. Nici una din funcţiile post ablactare nu a fost afectată cu darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir până în zilele 23–26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după doze comparabile în mg/kg. După ziua a 23-a de viaţă expunerea a fost comparabilă cu cea a şobolanilor adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi. Din cauza incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, darunavir cu doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 3 ani. Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi 1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene. Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolani a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat având creșteri de 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi de 0,7 şi 1 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate. După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi şobolani (nefropatie cronică progresivă). Darunavir nu a fost mutagen sau genotoxic într-o serie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece. 6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE 42 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Celuloză microcristalină (E 460) Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551) Copovidonă Crospovidonă (E 1202) Hidrogen fosfat de calciu (E 341) Stearat de magneziu (E 470b) Film Alcool polivinilic parţial hidrolizat Macrogol Talc Oxid roșu de fer (E 172) 6.2 Incompatibilități Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Flacon: 24 luni Blister: 24 luni Perioada de valabilitate la utilizare Sticla HDPE S-a constatat că produsul este stabil după 30 de zile (30 comprimate/sticlă) și după 100 de zile (100 comprimate/sticlă) după prima deschidere. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Blistere : A se păstra la temperaturi sub 30oC. Flacoane : Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii cu blistere din PVC-Aclar-PVC/Al care conțin 10, 30, 60, 90 sau 100 comprimate filmate Cutii cu blistere cu doze unitare, din PVC-Aclar-PVC/Al, care conțin 30x1, 60x1, 90x1 sau 100x1 comprimate filmate Flacoane din PEÎD, alb, cu sistem de închidere din PP, securizat pentru copii, cu sau fără desicant, care conțin 30, 90 (3x30) sau 100 comprimate filmate. Nu toate mărimile de ambalaje pot fi comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Teva B.V. Swensweg 5, Haarlem 2031GA, Olanda 43 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 14760/2022/01-15 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări – Ianuarie 2018 Data reînnoirii autorizației : noiembrie 2022 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2022. 44