AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2160/2009/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Folcasin 10 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un mililitru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine folinat de calciu 10,805 mg echivalent cu acid folinic 10,0 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă. Soluţie limpede, de culoare slab gălbuie. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Folinatul de calciu este indicat: - pentru diminuarea toxicităţii şi combaterea efectelor determinate de tratamentul cu doze mari de antagonişti ai acidului folic precum metotrexat în chimioterapie, la adulţi şi copii. În cadrul chimioterapiei această procedură este, în mod obişnuit, cunoscută sub denumirea de „Terapia de salvare cu folinat de calciu”. - în asociere cu 5-fluorouracil în chimioterapie. - pentru corectarea anemiilor megaloblastice iatrogene ca urmare a inhibitorilor de dihidrofolat-reductază, cum sunt: trimetrexat, pirimetamină, trimetoprim. 4.2 Doze şi mod de administrare Folcasin se administrează pe cale parenterală, intramuscular sau intravenos (în bolus sau în perfuzie). În cazul administrării intravenoase, din cauza conţinutului de calciu, trebuie injectat maxim 160 mg folinat de calciu/minut. În cazul administrării în perfuzie intravenoasă, folinatul de calciu poate fi diluat înainte de utilizare cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) (vezi pct. 6.3 şi 6.6). „Terapia de salvare cu folinat de calciu” în cadrul tratamentului cu metotrexat „Terapia de salvare cu folinat de calciu”parenterală trebuie efectuată la pacienţii cu sindrom de malabsorbţie sau alte tulburări gastro-intestinale asociate cu deficit de absorbţie intestinală. Deoarece absorbţia intestinală a folinatului de calciu este saturabilă, dozele administrate pe cale parenterală trebuie să fie mai mari de 25 – 50 mg. „Terapia de salvare cu folinat de calciu” este necesară atunci când se administrează doze mari de metotrexat, 1 care depăşesc 500 mg/m2 şi trebuie avută în vedere în cazul adminstrării dozelor de 100 – 500 mg/m2 suprafaţă corporală. Schema terapeutică şi durata terapiei de salvare cu folinat de calciu depind de dozele şi tipul tratamentului cu metotrexat, apariţia simptomelor de toxicitate şi capacitatea individuală de eliminare a metotrexatului. De regulă, prima doză de acid folinic este 15 mg (6 – 12 mg/m2) administrată la 12 – 24 ore după iniţierea perfuziei cu metotrexat. Aceeaşi doză se administrează la intervale de 6 ore pe parcursul unei perioade de 72 de ore. După administrarea mai multor doze pe cale parenterală se poate trece la tratamentul cu o formă farmaceutică orală. În plus, faţă de administrarea folinat de calciu, măsurile care asigură eliminarea rapidă a metotrexatului (menţinerea unui flux urinar mare şi alcalinizarea urinii) fac parte din „terapia de salvare cu folinat de calciu”. Monitorizarea funcţiei renale se realizează prin măsurarea zilnică a creatininei serice. La 48 de ore după iniţierea perfuziei cu metotrexat trebuie măsurată concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat. Dacă concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat prezintă o valoare mai mare de 50 micromoli/l, doza de folinat de calciu trebuie ajustată conform tabelului următor: Concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat la 48 ore după iniţierea tratamentului cu metotrexat: > 0,5 µmol/l >1,0 µmol/l >2,0 µmol/l În asociere cu 5-fluorouracil în chimioterapie Doza suplimentară de acid folinic administrată la intervale de 6 ore, pentru 48 de ore sau până când concentraţiile plasmatice de metotrexat sunt mai mici de 0,05 µmol/l: 15 mg/m2 100 mg/m2 200 mg/m2 Se utilizează diferite doze şi regimuri de administrare, fără a fi stabilită o schemă terapeutică optimă. Următoarele scheme terapeutice au fost utilizate în tratamentul cancerului colorectal avansat sau metastatic, la adulţi şi vârstnici. Nu există date privind utilizarea acestor asocieri la copii. Scheme de administrare bilunară: Acidul folinic în doză de 200 mg/m2 se administrează în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 ore, urmată de administrarea intravenoasă în bolus a 5-fluorouracil (400 mg/m2) şi în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 22 ore a 5 –fluorouracil (600 mg/m2) pentru 2 zile consecutiv, la intervale de 2 săptămâni, în zilele 1 şi 2. Scheme de administrare săptămânală: Acidul folinic în doză de 20 mg/m2 se administrează intravenos în bolus sau în doză de 200 – 500 mg/m2 se administrează în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 ore asociat cu 500 mg/m2 5-fluorouracil administrat intravenos în bolus la jumătatea sau la sfârşitul perfuziei cu folinat de calciu. Scheme de administrare lunară: Acidul folinic în doză de 20 mg/m2 se administrează intravenos în bolus sau în doză de 200 – 500 mg/m2 se administrează în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 ore urmată imediat de administrarea i.v. în bolus a 425 sau 370 mg/m2 5-fluorouracil, timp de 5 zile consecutiv. În cazul tratamentului asociat cu 5-fluorouracil, poate fi necesară modificarea dozei de 5-fluorouracil şi a intervalului liber de tratament, în funcţie de starea fizică a pacientului, răspunsul la tratament şi toxicitatea limitantă a dozei, aşa cum este specificat în informaţiile despre medicament ale 5-fluorouracil. Ajustarea dozajului folinatului de calciu nu este necesară. Numărul de cicluri de tratament repetitive utilizate se stabileşte de către medicul specialist. Antidot al antagoniştilor de acid folic: trimetrexat, trimetoprim şi pirimetamină: 2 Toxicitatea trimetrexatului: •Prevenţia: Acidul folinic trebuie administrat zilnic în timpul tratamentului cu trimetrexat şi încă 72 ore după administrarea ultimei doze de trimetrexat. Acidul folinic poate fi administrat fie pe cale intravenoasă în doză de 20 mg/m2 timp de 5 până la 10 minute la intervale de 6 ore, într-o doză totală de 80 mg/m2 sau pe cale orală în 4 doze a câte 20 mg/m2 administrate la intervale de timp egale. Dozele zilnice de acid folinic trebuie ajustate în funcţie de toxicitatea hematologică a trimetrexatului. •Supradozajul (care poate să apară în cazul administrării de trimetrexat în doze mai mari de 90 mg/m2 în absenţa administrării concomitente de acid folinic): -după întreruperea trimetrexatului se administrează intravenos acid folinic 40 mg/m2 la intervale de 6 ore timp de 3 zile. Toxicitatea trimetoprimului: •După întreruperea administrării trimetoprimului, se administreză 3-10 mg pe zi acid folinic până la revenirea la valorile normale a numărului de celule sanguine. Toxicitatea pirimetaminei: •În cazul unor doze mari de pirimetamină sau a unui tratament pe termen lung cu doze mici, se administreză concomitent acid folinic în doză de 5-50 mg pe zi în funcţie de numărul celulor sanguine. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la folinatul de calciu sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1. Anemie pernicioasă (Biermer) sau alte tipuri de anemii megaloblastice datorate deficitului de vitamină B12. În ceea ce priveşte utilizarea folinatului de calciu în asociere cu metotrexat sau 5-fluorouracil în sarcină şi alăptare, vezi punctul 4.6 „Sarcină şi alăptare” şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele care conţin metotrexat şi 5-fluorouracil. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Folinatul de calciu trebuie administrat doar prin injectare intramusculară sau intravenoasă. Nu se administrează intratecal. Au fost raportate decese în cazul administrării intratecale a acidului folinic după supradozajul intratecal cu metotrexat. Generale: Asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil sau folinat de calciu/metotrexat utilizată în terapia citostatică se va administra numai sub stricta supraveghere a medicului specialist cu experienţă în chimioterapie. Tratamentul cu folinat de calciu poate masca anemia pernicioasă (Biermer) sau alte tipuri de anemii megaloblastice datorate deficitului de vitamină B12. Foarte multe medicamente cu efect citotoxic – care inhibă direct sau indirect sinteza ADN, pot determina macrocitoză (hidroxicarbamidă, citarabină, mecaptopurină, tioguanină). Acest tip de macrocitoză nu trebuie tratat cu folinat de calciu. La pacienţii cu epilepsie trataţi cu fenobarbital, fenitoină, primidonă şi succinimidă există un risc crescut al frecvenţei de apariţie a convulsiilor datorate reducerii concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor antiepileptice. În timpul şi după întreruperea tratamentului cu folinat de calciu este recomandată monitorizarea clinică, eventuala monitorizare a concentraţiilor plasmatice şi, dacă este necesar, ajustarea dozei de medicament antiepileptic (vezi, de asemenea, punctul 4.5). Folinat de calciu/5-fluorouracil Folinatul de calciu poate creşte toxicitatea 5-fluorouracil, în special la pacienţii vârstnici sau debilitaţi. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt: leucopenia, mucozita, stomatita şi/sau diareea, care pot reprezenta toxicitatea limitantă a dozei. În cazul asocierii folinatului de calciu/5-fluorouracil, doza de 5- fluorouracil trebuie redusă mai mult decât atunci când 5- fluorouracil este utilizat în monoterapie. 3 Asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil nu trebuie iniţiată şi nici continuată la pacienţii cu simptome de toxicitate gastro-intestinală, indiferent de severitatea acestora, până în momentul în care acestea nu s-au remis complet. Pacienţii cu diaree (deoarece diareea poate fi un semn de toxicitate gastro-intestinală) trebuie atent monitorizaţi până în momentul în care aceasta se remite complet, deoarece poate apărea o deteriorare rapidă a stării clinice care poate conduce la deces. Dacă apar diaree şi/sau stomatită, este recomandată scăderea dozei de 5-fluorouracil până în momentul în care simptomele se remit complet. Aceste manifestări apar, de obicei, la vârstnici şi la pacienţii cu stare generală alterată. De aceea, este necesară prudenţă în cazul tratării acestor grupuri de pacienţii. La pacienţii vârstnici şi la cei care au efectuat anterior radioterapie este recomandată iniţierea tratamentului cu 5-fluorouracil cu doze mai mici. Folinatul de calciu nu se amestecă cu 5-fluorouracil în aceeaşi seringă sau perfuzie. La pacienţii trataţi cu asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil trebuie monitorizată calcemia, iar în cazul scăderii concentraţiilor sanguine de calciu se administrează suplimente minerale care conţin calciu. toate reacţiile Folinat de calciu/metotrexat Pentru informaţii specifice privind scăderea toxicităţii metotrexatului vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele care conţin metotrexat. Folinatul de calciu nu are nici un efect asupra toxicităţii nonhematologice a metotrexatului, de exemplu, asupra nefrotoxicităţii determinate de precipitarea acestuia şi/sau a metabolitului său activ la nivel renal. Pacienţii care prezintă o eliminare precoce întârziată a metotrexatului este posibil să determine insuficienţă renală reversibilă şi toxice asociate cu utilizarea metotrexatului (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului al metrotrexatului). Prezenţa sau preexistenţa insuficienţei renale induse de metotrexat poate necesita creşterea dozelor sau prelungirea tratamentului cu folinat de calciu. Trebuie evitate dozele excesive de folinat de calciu, deoarece aceasta poate afecta activitatea antitumorală a metotrexat, în special la pacienţii cu tumori ale SNC la care, după administrarea de cure repetate, folinatul de calciu se acumulează. Apariţia rezistenţei la metotrexat ca rezultat al scăderii transportului transmembranar implică, de asemenea, şi apariţia rezistenţei la folinat de calciu, deoarece ambele medicamente prezintă un sistem transportor comun. Administrarea accidentală a unei supradoze de antagonist al acidului folic, precum metotrexat, reprezintă o urgenţă medicală. Dacă intervalul de timp dintre administrarea metotrexat şi terapia de protecţie cu folinat de calciu creşte, eficacitatea folinatului de calciu în combaterea toxicităţii scade. În cazul în care apar modificări ale analizelor de laborator sau semne de toxicitate clinică, trebuie avută întotdeauna în vedere posibilitatea ca pacientul să fie tratat cu alte medicamente care interacţionează cu metotrexat (de exemplu, medicamente care pot influenţa eliminarea metotrexat sau legarea de albuminele plasmatice). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune În cazul administrării concomitente a folinatului de calciu cu antagonişti de acid folic (de exemplu, co- trimoxazol, pirimetamină) eficacitatea acestora poate fi redusă sau complet anulată. Folinatul de calciu poate diminua efectul medicamentelor antiepileptice: fenobarbital, primidonă, fenitoină şi succinimidă crescând frecvenţa de apariţie a crizelor convulsive (o scădere a concentraţiilor plasmatice a medicamentelor antiepileptice inductoare enzimatice poate fi observată din cauza metabolizării hepatice crescute, folatul fiind unul dintre co-factori) (vezi, de asemenea, pct. 4.4 şi 4.8). În cazul administrării concomitente, folinatul de calciu creşte eficacitatea şi toxicitatea 5-fluorouracil (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea 4 Sarcină Nu există studii adecvate, controlate privind utilizarea folinatului de calciu la femeia gravidă sau care alăptează. Nu au fost efectuate studii la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Nu se ştie dacă folinatul de calciu afectează fătul atunci când este administrat în sarcină sau dacă acest medicament poate afecta capacitatea de reproducere. În timpul sarcinii, metotrexatul trebuie administrat numai dacă este absolut necesar, după o evaluare atentă a raportului risc potenţial fetal/beneficiu terapeutic matern. În cazul în care tratamentul cu metotrexat sau alţi antagonişti ai acidului folic este administrat în timpul sarcinii sau alăptării, folinatul de calciu poate fi utilizat pentru diminuarea toxicităţii sau contracararea efectelor metotrexatului. În general, 5-fluorouracil este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării. Aceasta se aplică şi în cazul asocierii folinat de calciu/5-fluorouracil. Referitor la medicamentele care conţin metotrexat, alţi antagonişti ai acidului folic şi 5-fluorouracil, vă rugăm să solicitaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare dintre aceste medicamente. Alăptare Nu se cunoaşte dacă folinatul de calciu se excretă în laptele matern. Folinatul de calciu poate fi administrat în perioada de alăptare doar atunci când este absolut necesar. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii privind efectele folinatului de calciu asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse observate sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/1000). Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: reacţii alergice (de hipersensibilizare), inclusiv reacţii de tip anafilactic şi urticarie. Tulburări psihice Rare: insomnie, agitaţie şi depresie în cazul administrării de doze mari Tulburări gastro-intestinale Rare: tulburări gastro-intestinale în cazul administrării de doze mari Tulburări ale sistemului nervos Rare: creşterea frecvenţei de apariţie a crizelor epileptice (vezi pct 4.5). Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente: febra a fost observată după administrarea folinatului de calciu sub formă de soluţie injectabilă. Asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil În general, profilul de siguranţă depinde de schema terapeutică aplicată pentru 5-fluorouracil, deoarece folinatul de calciu amplifică reacţiile toxice induse de către acesta. Tulburări metabolice și de nutriție Cu frecvență necunoscută: hiperamonemie 5 Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente: insuficiență medulară, inclusiv cazuri fatale Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: mucozită, inclusiv stomatită și cheilită Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: eritrodiestezie palmo-plantară Scheme de administrare lunară: Tulburări gastro-intestinale: Foarte frecvente: greaţă şi vărsături Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Foarte frecvente: toxicitate severă la nivelul mucoaselor Nu s-a observat agravarea altor tipuri de reacţii toxice induse de către 5-fluorouracil (de exemplu, neurotoxicitate). Scheme de administrare săptămânală: Tulburări gastro-intestinale: Foarte frecvente: diaree cu grad mare de toxicitate şi deshidratare, determinând spitalizare şi chiar deces. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Nu au fost raportate efecte toxice în cazul administrării unor doze mai mari de folinat de calciu decât cele recomandate. Totuşi, dozele mari de folinat de calciu pot anula efectul antagoniştilor acidului folic. În cazul unei supradoze cu asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil, trebuie urmate măsurile recomandate pentru supradozajul cu 5-fluorouracil. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: alte preparate terapeutice, antitoxice în tratamentul citostatic, codul ATC: V03AF03 Folinatul de calciu este sarea de calciu a acidului 5-formil - tetrahidrofolic. Este metabolitul activ al acidului folic, fiind o coenzimă esenţială pentru sinteza acidului nucleic în terapia citostatică. Folinatul de calciu şi antagoniştii folaţilor "împart" acelaşi transportor membranar şi întră în competiţie pentru transportul în celule, stimulând efluxul antagoniştilor de folaţi. Protejează, de asemenea, celulele de efectele antagoniştilor de folaţi prin suprasaturarea depozitelor de folaţi. În anumite tipuri de cancer, acidul folinic pătrunde preferenţial în celulele normale faţă de celulele tumorale 6 (datorită diferenţei dintre mecanismele de transport membranar) şi le “protejează” de efectele toxice ale antagoniştilor acidului folic; acest concept stă la baza terapiei cu doze mari de metotrexat şi “protecţiei cu acid folinic”. Dacă este administrat la intervalul de timp corespunzător, acidul folinic protejează măduva osoasă şi celulele mucoasei gastro-intestinale de acţiunea metotrexatului, dar, aparent, nu are nici un efect asupra unei nefrotoxicităţi preexistente a metotrexatului. Folinatul de calciu este utilizat ca sursă de tetrahidrofolat sub acţiunea dehidrofolat-reductazei; ca urmare, poate, de asemenea, şunta blocarea antagoniştilor de folaţi şi devine sursă pentru diferite forme de coenzime ale acidului folic. Folinatul de calciu este, de asemenea, frecvent utilizat în modularea biochimică a fluoropiridinei (5-FU) crescând activitatea citotoxică a acesteia. 5-FU inhibă timidilat-sintetaza (TS), enzimă cheie implicate în biosinteza pirimidinei iar folinatul de calciu creşte inhibibarea timidilat-sintetazei prin creşterea conţinutului intracelular de folaţi intracelular, determinând astfel stabilizarea complexului 5FU-TS şi creşterea activităţii. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie După administrarea intramusculară a soluţiei apoase, biodisponibilitatea sistemică este comparabilă cu cea obţinută în cazul administrării intravenoase. Totuşi, sunt atinse concentraţii plasmatice maxime inferioare. Metabolizare Folinatul de calciu este un amestec racemic în care izomerul L (L-5-formil-tetrahidrofolat), reprezintă enantiomerul activ. Principalul metabolit activ este acidul 5-metil-tetrahidrofolic (5-metil-THF), care este produs, în special, la nivelul ficatului şi al mucoasei intestinale. Distribuţie Volumul de distribuţie al folinatului de calciu este necunoscut. După administrarea intravenoasă, concentraţiile plasmatice maxime ale substanţei active nemodificată (acidul D/L-5-formil-tetrahidrofolic) sunt atinse în aproximativ 10 minute. Ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru L-5-formil-tetrahidrofolat şi 5- metil-tetrahidrofolat au fost: 28,4 ± 3,5 respectiv 129 ± 112 (mg/l şi min) după administrarea unei doze de 25 mg. Izomerul inactiv D este prezent în plasmă la concentraţii mai mari decât izomerul activ L-5-formil- tetrahidrofolat. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) pentru izomerul activ L este de 32 – 35 minute, iar pentru izomerul inactiv D este 352 – 485 de minute. Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) prin eliminare pentru metabolitul activ (5-CH3- tetrahidrofolat) este de aproximativ 6 ore (atât după administrare intramusculară, cât şi după administrare intravenoasă). Excreţie Un procent de 80 – 90% se elimină în urină sub formă de metaboliţi (5 şi 10-formil-tetrahidrofolat), iar 5-8% în materiile fecale. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu sunt disponibile date preclinice considerate relevante pentru siguranţa clinică, cu excepţia celor descrise deja la alte puncte ale Rezumatului Caracteristicilor Produsului. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor 7 Clorură de sodiu Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile. 6.2 Incompatibilităţi Au fost raportate incompatibilităţi între soluţiile injectabile de folinat de calciu şi alte tipuri de medicamente: droperidol, fluorouracil, foscarnet şi metotrexat. Droperidol 1. Amestecul direct în seringă a 1,25 mg/0,5 ml droperidol cu folinat de calciu 5 mg/0,5 ml, timp de 5 minute la 25° C, urmată de centriofugare timp de 8 minute induce precipitare imediată. 2. Amestecul a 2,5 mg/0,5 ml droperidol cu 10 mg/0,5 ml folinat de calciu induce precipitare imediată atunci când medicamentele au fost injectate secvenţial într-o branulă, fără spălarea acesteia între injectări. 5-fluorouracil Folinatul de calciu nu se amestecă cu 5-fluorouracil în aceeaşi perfuzie pentru a evita formarea de precipitat. Asocierea fluorouracil 50 mg/ml cu folinat de calciu 20 mg/ml cu sau fără glucoză 50 mg/ml (5%) în apă s-a dovedit a fi incompatibilă după amestecare şi stocare la 4° C, 23° C, sau 32° C în flacoane din clorură de polivinil. Foscarnet S-a raportat formarea unei soluţii opalescente, galbene în cazul amestecului a 24 mg/ml foscarnet cu folinat de calciu 20 mg/ml . 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2°C-8°C), în ambalajul original. Soluţia diluată se poate păstra le temperaturi sub 25°C, maximum 24 de ore. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon din sticlă brună tip I închis cu dop din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsă din aluminiu, cu disc din polipropilenă. Cutie cu un flacon din sticlă brună a 3 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă Cutie cu un flacon din sticlă brună a 10 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Folcasin soluţie injectabilă/perfuzabilă se injectează ca atare, intramuscular sau intravenos. Pentru administrarea în perfuzie intravenoasă, Folcasin se diluează cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau glucoză 50 mg/ml (5%). Volumul soluţiei de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi a soluţiei de glucoză 50 mg/ml (5%) se calculează astfel încât soluţia diluată obţinută să aibă o concentraţie de 1 mg/ml. Înaintea administrării, soluţia care conţine folinat de calciu inspectată vizual. Soluţia injectabilă/perfuzabilă trebuie să fie limpede şi de culoare gălbuie. Dacă prezintă modificări din punct de vedere vizual (de exemplu dacă se observă că soluţia prezintă particule sau precipită) soluţia se aruncă. Medicamnetul este pentru utilizare unică. trebuie Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 8 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ TEVA B.V. Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Olanda 8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 2160/2009/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie 2009 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai, 2018 9