AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8632/2016/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Imovane 7,5 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine zopiclonă 7,5 mg. Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 31,575 mg, amidon de grâu (conține gluten) 60,000 mg (vezi pct. 4.4) Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Comprimate filmate albe, elipsoide, cu linie mediană pe una din fețe. Comprimatul poate fi divizat în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Imovane este indicat în tratamentul pe termen scurt al insomniei, la adulți. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Trebuie utilizată doza minimă eficace. Imovane trebuie administrat într-o singură priză, administrarea nu trebuie repetată în timpul aceleaşi nopţi. Nu trebuie niciodată depăşită doza maximă. Doza recomandată pentru adulţi sub 65 de ani este de 7,5 mg zopiclonă pe zi. Doza nu trebuie să depăşească niciodată 7,5 mg zopiclonă pe zi. Grupuri speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Zopiclona nu trebuie utilizată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Siguranţa şi eficacitatea zopiclonei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Vârstnici peste 65 de ani Se recomandă iniţial o doză de 3,75 mg zopiclonă pe zi; numai în cazuri excepţionale, doza poate fi crescută la 7,5 mg zopiclonă pe zi. 1 Pacienţi cu insuficienţă hepatică Se recomandă iniţial o doză de 3,75 mg zopiclonă pe zi; numai în cazuri excepţionale, doza poate fi crescută la 7,5 mg zopiclonă pe zi (vezi pct. 5.2). Pacienţi cu insuficienţă renală Deşi în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală nu a fost observată acumularea zopiclonei şi a metaboliţilor săi, se recomandă ca aceşti pacienţi să înceapă tratamentul cu doza de 3,75 mg zopiclonă pe zi (vezi pct. 5.2). Pacienţi cu insuficienţă respiratorie cronică Se recomandă iniţial o doză de 3,75 mg zopiclonă pe zi; numai în cazuri excepţionale, doza poate fi crescută la 7,5 mg zopiclonă pe zi (vezi pct. 5.2). Durata tratamentului Ca toate medicamentele hipnotice, utilizarea pe termen lung a zopiclonei nu este recomandată. Tratamentul trebuie să fie cât mai scurt posibil şi nu trebuie să depăşească patru săptămâni, incluzând perioada de reducere treptată a dozelor. În anumite cazuri, extinderea perioadei de tratament peste perioada maxim admisă poate fi necesară; în aceste situații, extinderea perioadei de tratament peste perioada maxim admisă nu trebuie să fie făcută fără o re-evaluare a stării pacientului, deoarece riscul de abuz şi dependenţă creşte cu durata tratamentului (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Imovane se administrează pe cale orală, seara, înainte de culcare. 4.3 Contraindicaţii • Hipersensibilitate la zopiclonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. • Insuficienţă respiratorie • Sindromul apneei în somn • • Miastenia gravis • Alergie la grâu (afecțiune diferită de boala celiacă) (vezi pct. 4.4) • Persoanelor care au experimentat anterior comportamente complexe în somn după ce au luat zopiclonă, Insuficienţă hepatică severă, acută sau cronică (risc de apariţie a encefalopatiei) vezi pct. 4.4. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Pacienţi cu afectare a funcţiei respiratorii Deoarece medicamentele hipnotice au capacitatea de a deprima centrul respirator, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când zopiclona este prescrisă la pacienţi cu afectare a funcţiei respiratorii (vezi pct. 4.8) (anxietatea şi agitaţia pot constitui primele semne ale unei decompensări a funcţiei respiratorii, care necesită internarea în secţia de terapie intensivă). Afectare psihomotorie: Similar altor medicamente sedative/hipnotice, zopiclona are efecte deprimante asupra sistemului nervos central (SNC). Riscul de afectare psihomotorie, inclusiv a capacităţii de a conduce vehicule, este crescut dacă zopiclona este administrată în intervalul de 12 ore dinainte de efectuarea unor activităţi care necesită vigilenţă, dacă se administrează o doză mai mare decât cea recomandată sau dacă zopiclona este administrată în asociere cu alte medicamente cu efect deprimant asupra SNC, cu alcool etilic sau alte medicamente care cresc concentraţia plasmatică a zopiclonei (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie să fie avertizaţi să nu efectueze activităţi periculoase, care necesită vigilenţă totală sau coordonare motorie completă, cum sunt folosirea utilajelor sau conducerea autovehiculelor, după administrarea zopiclonei şi, în mod special, timp de 12 ore de la administrarea zopiclonei. Toleranţa După administrarea repetată a altor medicamente hipnotice, timp de câteva săptămâni, se poate instala un anumit grad de reducere a eficacităţii, în ciuda utilizării aceleiaşi doze. 2 În cazul administrării Imovane pe perioade de tratament de până la 4 săptămâni, nu a fost observată toleranţă semnificativă. Riscuri la utilizarea concomitentă cu opioidele Utilizarea concomitentă a opioidelor cu benzodiazepinele sau alte medicamente sedativ-hipnotice, inclusiv zopiclona, poate duce la sedare, deprimare respiratorie, comă şi deces. Din cauza acestor riscuri, prescrierea concomitentă de opioide şi benzodiazepine trebuie efectuată în cazul pacienţilor pentru care nu sunt adecvate opţiunile alternative de tratament. În cazul în care se decide prescrierea zopiclonei simultan cu opioide, trebuie prescrisă cea mai mică doză eficace şi o durată minimă de utilizare concomitentă, iar pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru semne şi simptome de deprimare respiratorie şi sedare (vezi pct. 4.5). Cauza insomniei trebuie să fie identificată ori de câte ori este posibil, iar factorii declanşatori trebuie să fie trataţi înainte de prescrierea unui medicament hipnotic. Dependenţa Utilizarea zopiclonei poate duce la dezvoltarea abuzului şi/sau a dependenţei fizice sau psihice. Riscul dependenţei creşte cu doza şi durata tratamentului. Cazuri de dependenţă au fost raportate mai frecvent la pacienţi trataţi cu Imovane, pe o perioadă mai mare de 4 săptămâni. Riscul de abuz şi dependenţă este, de asemenea, mai mare la pacienţii cu antecedente de tulburări psihice şi/sau abuz de alcool etilic, substanţe ilicite sau medicamente. Zopiclona trebuie să fie utilizată cu precauţie extremă la pacienţii cu abuz de alcool, substanțe ilicite sau de medicamente sau dependență, în antecedente sau în prezent. În cazul în care apare dependenţa fizică, o întrerupere bruscă a tratamentului va fi însoţită de simptomele sindromului de sevraj. Simptomele sindromului de sevraj pot include cefalee, dureri musculare, anxietate extremă, stare de tensiune, nelinişte, confuzie şi iritabilitate. În cazuri severe pot să apară următoarele simptome: derealizare, depersonalizare, hiperacuzie, amorţeală şi furnicături ale extremităților, hipersensibilitate la lumină, zgomot şi contact fizic, halucinaţii sau crize epileptice. Simptomele sindromului de sevraj pot să apară în zilele următoare întreruperii tratamentului. Utilizarea, chiar şi în doze terapeutice şi/sau la pacienţi fără factori de risc individuali, poate conduce la instalarea dependenţei fizice şi psihice. Pentru zopiclonă, dependenţa a fost raportată foarte rar după administrarea de doze terapeutice. Pentru benzodiazepinele cu durată scurtă de acţiune, în special la doze mari, simptomele pot să apară în intervalul dintre două administrări consecutive. Riscul de dependenţă creşte în cazul asocierii mai multor benzodiazepine, fie că sunt indicate ca anxiolitice sau ca hipnotice. Au fost raportate şi cazuri de abuz. Insomnia de rebound Acest sindrom tranzitoriu se poate manifesta sub forma agravării insomniei iniţiale pentru care a fost prescris tratamentul cu sedative/hipnotice şi poate apărea la întreruperea tratamentului hipnotic. Deoarece riscul producerii acestui fenomen este mai mare după întreruperea bruscă a tratamentului cu Imovane, în special după tratament prelungit, se recomandă scăderea treptată a dozei şi atenţionarea pacientului (vezi pct. 4.8). Amnezia şi afectarea funcţiilor psihomotorii La câteva ore de la administrare, pot să apară amnezie anterogradă şi afectarea funcţiilor psihomotorii, în special când somnul este întrerupt sau când ora de culcare este întârziată după administrarea medicamentului. Pentru a reduce acest risc, pacienţii trebuie să administreze medicamentul seara, chiar înainte de culcare (vezi pct. 4.2) şi să se asigure că vor avea condiţii optime pentru a dormi neîntrerupt o noapte întreagă. Somnambulism şi comportament asociat La pacienţii care au luat zopiclonă şi nu erau perfect vigili au fost raportate comportamente complexe în timpul somnului cum sunt ”şofatul în timpul somnului”, pregătirea şi consumarea hranei, efectuarea de 3 apeluri telefonice sau sex, cu amnezia evenimentelor. Aceste evenimente pot apărea după prima utilizare sau după orice utilizare ulterioară a zopiclonei. Întrerupeți imediat tratamentul dacă un pacient prezintă un comportament complex în timpul somnului, din cauza riscului pentru pacient și pentru alții, vezi pct. 4.3. Utilizarea alcoolului și a altor deprimante ale SNC împreună cu zopiclonă pare să crească riscul unor astfel de comportamente, la fel ca utilizarea zopiclonei la doze care depășesc doza maximă recomandată. Pacienţilor care au raportat astfel de comportamente trebuie să li se recomande ferm întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.5, pct. 4.8). Depresia Ca şi alte hipnotice/sedative, Imovane nu constituie un tratament al depresiei şi chiar poate masca anumite simptome ale depresiei. Medicamentele hipnotice/sedative nu trebuie administrate în monoterapie, deoarece permit evoluţia depresiei. Ideație suicidară/tentativă de suicid/suicid și depresie Câteva studii epidemiologice sugerează o creştere a incidenței de apariție a ideației suicidare, tentativei de suicid și a suicidului la pacienţi care au sau nu au depresie, și sunt trataţi cu benzodiazepine şi alte hipnotice, inclusiv zopiclonă. Cu toate acestea, nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate. Ca şi alte medicamente sedative-hipnotice, Imovane trebuie să fie administrat cu precauţie la pacienţii care prezintă simptome de depresie. Aceşti pacienţi pot prezenta tendinţe suicidare; ca urmare, pentru a reduce riscul unui supradozaj intenţionat, acestor pacienţi trebuie să le fie furnizată cea mai mică cantitate posibilă de Imovane. Depresia pre-existentă poate să apară în timpul utilizării Imovane. Deoarece insomnia poate fi un simptom de depresie, pacientul trebuie să fie reevaluat dacă insomnia persistă. Alte reacţii psihice şi "paradoxale" În cazul utilizării medicamentelor sedative/hipnotice, cum este zopiclona, este cunoscut faptul că apar şi alte reacţii psihice şi paradoxale (vezi pct. 4.8). La anumiţi subiecţi, hipnoticele/sedativele pot determina un sindrom care asociază tulburări ale stării de conştienţă şi tulburări de comportament şi de memorie cu grade diferite de severitate. Se pot observa următoarele: - - - - - coşmaruri, agitaţie, nervozitate, nelinişte, mânie; comportament anormal, delir, halucinaţii, delir oniric, simptome psihotice, iluzii; dezinhibiţie cu impulsivitate; euforie, iritabilitate; sugestibilitate. Acest sindrom poate fi însoţit de tulburări care pot fi periculoase pentru pacient sau alte persoane, cum sunt: - - comportament neobişnuit pentru pacient; comportament auto- sau hetero-agresiv, în special dacă anturajul încearcă să împiedice o activitate pe care pacientul doreşte să o desfăşoare; comportament automatic cu amnezie post-eveniment. - Dacă acestea apar, trebuie întreruptă utilizarea zopiclonei. Apariţia acestor reacţii este mai probabilă la vârstnici. Se recomandă prudenţă deosebită în caz de antecedente de etilism sau alte dependenţe (medicamentoase sau non-medicamentoase) (vezi pct. 4.5). Insomnia poate fi manifestarea unei tulburări fizice sau psihice. Persistenţa sau agravarea insomniei după o perioadă scurtă de tratament face necesară reevaluarea diagnosticului clinic. Risc de acumulare Medicamentele sedative/hipnotice (ca toate medicamentele) rămân în organism pentru o perioadă de 5 ori mai mare decât timpul de înjumătăţire plasmatică (vezi pct. 5.2). La vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică, timpul de înjumătăţire plasmatică se poate mări 4 semnificativ. După administrări repetate, zopiclona şi metaboliţii săi ating concentraţii plasmatice constante mult mai târziu şi la un nivel mult mai înalt. Numai după obţinerea concentraţiei în platou, se pot evalua eficacitatea şi siguranţa medicamentului. Durata tratamentului Pacientul trebuie informat cu claritate despre durata tratamentului, în funcţie de tipul de insomnie (vezi pct. 4.2). Întreruperea progresivă a tratamentului Pacientul trebuie informat cu claritate despre modul de întrerupere a tratamentului. Pe lângă necesitatea scăderii progresive a dozelor, pacienţii trebuie avertizaţi despre posibilitatea fenomenului de rebound, pentru a minimiza insomnia care poate să apară chiar la întreruperea progresivă a tratamentului. Pacientul trebuie informat că acestă perioadă poate fi dificilă. Vârstnici Medicamentele sedative/hipnotice trebuie utilizate cu prudenţă la vârstnici, deoarece există risc de sedare şi/sau de efect miorelaxant, care pot favoriza căderile cu consecinţe deseori grave la această grupă de vârstă. Nu a fost pus în evidenţă nici un caz de acumulare a zopiclonei după utilizare prelungită. Totuşi, din prudenţă, se recomandă scăderea dozei la jumătate (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). Pacienţi cu insuficienţă renală Nu a fost pus în evidenţă niciun caz de acumulare a zopiclonei după utilizare prelungită. Totuşi, din prudenţă, se recomandă scăderea dozei la jumătate (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Zopiclona nu trebuie utilizată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. Siguranţa şi eficacitatea zopiclonei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Insuficienţă respiratorie La pacienţii cu insuficienţă respiratorie, trebuie avut în vedere efectul medicamentelor sedative/hipnotice de deprimare a centrului respirator (în special deoarece anxietatea şi agitaţia pot constitui primele semne ale unei decompensări a funcţiei respiratorii, care necesită internarea în secţia de terapie intensivă). Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu a fost pus în evidenţă nici un caz de acumulare a zopiclonei după utilizare prelungită. Totuşi, din prudenţă, se recomandă scăderea dozei la jumătate (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). Excipienți cu efect cunoscut Lactoză Imovane conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Amidon de grâu (conține gluten) Acest medicament conține doar o cantitate scăzută de gluten (care provine din amidonul de grâu) şi este puțin susceptibil să provoace probleme la pacienţii cu boală celiacă. Un comprimat nu conține mai mult de 6,0 micrograme de gluten. Pacienţii care au alergie la grâu (afecţiune diferită de boala celiacă) nu trebuie să ia acest medicament (vezi pct. 4.3). Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Asocieri nerecomandate Alcool etilic Consumul concomitent de alcool etilic nu este recomandat. Efectul sedativ al Imovane poate fi potenţat când 5 este folosit în asociere cu alcoolul etilic. Acesta alterează starea de vigilenţă şi influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Trebuie evitate băuturile alcoolizate şi medicamentele care conţin alcool etilic. Asocieri de care trebuie să se ţină seama Medicamente cu efect deprimant asupra sistemului nervos central Creşterea efectului deprimant central poate să apară în cazul utilizării concomitente cu derivaţi morfinici (analgezice, antitusive şi tratamente de substituţie, altele decât buprenorfina), medicamente antidepresive sedative (amitriptilină, doxepină, mianserină, mirtazapină, trimipramină), antiepileptice, anestezice, neuroleptice, barbiturice, anxiolitice/sedative, alte hipnotice, antihistaminice H1 sedative, antihipertensive cu acţiune centrală, baclofen, talidomidă, pizotifen. Alterarea stării de vigilenţă poate fi periculoasă în cazul conducerii de vehicule şi folosirii utilajelor. În plus, pentru derivaţii morfinici (analgezice, antitusive şi tratamente de substituţie), barbiturice: risc crescut de deprimare a centrului respirator, care poate fi letală în caz de supradozaj. În cazul analgezicelor opioide, poate să apară o creştere a stării de euforie, conducând la o creştere a dependenţei psihice. Buprenorfină Risc crescut de deprimare a centrului respirator, care poate fi letală. Trebuie evaluat atent raportul beneficiu/risc al acestei asocieri. Pacientul trebuie informat că este necesar să respecte dozele prescrise. Eritromicină Efectul eritromicinei asupra farmacocineticii Imovane a fost studiat la 10 subiecţi sănătoşi. Aria de sub curbă a concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a Imovane este crescută cu 80% în prezenţa eritromicinei, ceea ce indică faptul că eritromicina poate avea efect inhibitor enzimatic asupra citocromului CYP 3A4. În consecinţă, efectul hipnotic al Imovane poate fi crescut. Inhibitori şi inductori ai citocromului P450 Deoarece zopiclona este metabolizată de izoenzima (CYP) 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 5.2), concentraţiile plasmatice ale zopiclonei pot fi crescute când se administrează împreună cu inhibitori ai CYP3A4, cum sunt eritromicina, claritromicina, ketoconazolul, itraconazolul şi ritonavirul. O reducere a dozei de zopiclonă poate fi necesară când se administrează împreună cu inhibitori ai CYP3A4. Din contră, concentraţiile plasmatice ale zopiclonei pot fi scăzute atunci când se administrează împreună cu inductori ai CYP3A4, cum sunt rifampicina, carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina şi preparatele care conţin sunătoare. O creştere a dozei de zopiclonă poate fi necesară când se administrează împreună cu inductori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.4). Opioide Utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor şi a altor medicamente sedative-hipnotice, inclusiv a zopiclonei, cu opioide creşte riscul de sedare, deprimare respiratorie, comă şi deces, din cauza efectului aditiv de deprimare SNC. Trebuie limitată doza şi durata de utilizare concomitentă a benzodiazepinelor şi opioidelor (vezi pct. 4.4). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu este recomandată administrarea zopiclonei în timpul sarcinii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere. Zopiclona traversează placenta. Conform unui număr mare de date privind femeile gravide (peste 1000 de rezultate obţinute din sarcini), provenite din studii de cohortă, nu s-a evidenţiat apariţia malformaţiilor după expunerea la benzodiazepine sau substanţe asemănătoare benzodiazepinelor în timpul primului trimestru de sarcină. Cu toate acestea, în 6 anumite studii caz-control s-a raportat o creştere a incidenţei cheilopalatoschizis, asociată cu utilizarea benzodiazepinelor în timpul sarcinii. După administrarea benzodiazepinelor sau a substanţelor asemănătoare benzodiazepinelor în timpul celui de al doilea şi/sau celui de al treilea trimestru de sarcină, au fost descrise cazuri de scădere a mişcărilor fetale şi variabilitate a frecvenţei cardiace fetale. Administrarea benzodiazepinelor sau a substanţelor asemănătoare benzodiazepinelor, inclusiv zopiclona, în timpul sarcinii avansate sau în timpul travaliului, a fost asociată cu apariţia de efecte asupra nou-născutului, cum sunt hipotermia, hipotonia, dificultăţi de alimentaţie (“sindromul sugarului flasc”) şi deprimare respiratorie, ca urmare a acţiunii farmacologice a medicamentului. Au fost raportate cazuri de deprimare respiratorie neonatală severă. În plus, este posibil ca sugarii născuţi de mame care au utilizat medicamente sedative/hipnotice cronic în timpul ultimei perioade a sarcinii să dezvolte dependenţă fizică şi pot prezenta risc de apariţie a simptomelor de sevraj în perioada post-natală. Se recomandă monitorizarea adecvată a nou-născutului în perioada post- natală. Dacă Imovane este prescris unei femei aflate în perioada fertilă, aceasta trebuie atenţionată să se adreseze medicului pentru a întrerupe administrarea medicamentului, dacă intenţionează să rămână gravidă sau crede că este gravidă. Alăptarea Deşi concentraţia de zopiclonă regăsită în laptele matern este foarte mică, Imovane nu trebuie utilizat la femeile care alăptează. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Din cauza proprietăţilor farmacologice şi a efectului asupra sistemului nervos central, Imovane poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Riscul de afectare psihomotorie, inclusiv de afectare a capacităţii de a conduce vehicule, este crescut dacă: • zopiclona este administrată în intervalul de 12 ore dinainte de desfăşurarea unor activităţi care necesită vigilenţă, • este administrată o doză mai mare decât cea recomandată, sau • zopiclona este administrată în asociere cu alte medicamente cu efect deprimant asupra SNC, cu alcool etilic sau alte medicamente care cresc concentraţia plasmatică a zopiclonei (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie avertizaţi să nu efectueze activităţi periculoase, care necesită vigilenţă totală sau coordonare motorie completă, cum sunt folosirea unor utiliaje sau conducerea autovehiculelor, după administrarea zopiclonei şi, în mod special, timp de 12 ore de la administrarea zopiclonei. Persoanele care conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie informate despre riscul de somnolenţă asociat cu utilizarea medicamentului. Dacă durata somnului este insuficientă, riscul de afectare a stării de vigilenţă este şi mai mare. 4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse au fost clasificate folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tulburări ale sistemului imunitar - foarte rare: angioedem, reacţii anafilactice Tulburări psihice - mai puţin frecvente: coşmaruri, agitaţie - - rare: stare confuzională, modificarea libidoului, iritabilitate, agresivitate, halucinaţii cu frecvenţă necunoscută: nelinişte, delir, iluzii, mânie, comportament anormal (posibil asociat cu 7 amnezie) şi comportamente complexe în timpul somnului inclusiv somnambulism (vezi pct. 4.4), dependenţă fizică şi psihică, chiar şi la doze terapeutice, cu sindrom de abstinenţă sau fenomen de rebound la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4) vigilenţă scăzută, insomnie, stare de tensiune, stare ebrioasă - frecvente: disgeuzie (gust amar), somnolenţă (reziduală) Tulburări ale sistemului nervos - - mai puţin frecvente: ameţeli, cefalee - - rare: amnezie anterogradă, care poate să apară la doze terapeutice, riscul crescând odată cu doza cu frecvenţă necunoscută: ataxie, parestezii, tulburări cognitive, cum sunt afectarea memoriei, afectarea atenţiei, tulburări de vorbire Tulburări oculare - cu frecvenţă necunoscută: diplopie Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale - - rare: dispnee (vezi pct. 4.4) cu frecvenţă necunoscută: deprimare respiratorie (vezi pct. 4.4) Tulburări gastrointestinale - frecvente: uscăciunea gurii - mai puţin frecvente: greaţă - cu frecvenţă necunoscută: dispepsie Tulburări hepatobiliare - foarte rare: creşterea valorilor transaminazelor şi/sau ale fosfatazei alcaline din sânge (uşor până la moderat), putând constitui în cazuri foarte rare un tablou de afectare hepatică Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat - rare: erupţii cutanate, prurit Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv - cu frecvenţă necunoscută: hipotonie musculară Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare - mai puţin frecvente: fatigabilitate Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate - rare: cădere (predominant la pacienţii vârstnici) (vezi pct. 4.2) Sindromul de abstinenţă a fost raportat la întreruperea tratamentului cu Imovane (vezi pct. 4.4). Simptomele sindromului pot varia şi pot include insomnie de rebound, dureri musculare, anxietate, tremor, transpiraţie, agitaţie, confuzie, cefalee, palpitaţii, tahicardie, delir, coşmaruri, stare de tensiune, iritabilitate. În cazuri severe pot să apară următoarele simptome: derealizare, depersonalizare, hiperacuzie, amorţeală şi furnicături ale extremităţilor, hipersensibilitate la lumină, zgomot şi contact fizic, halucinaţii. În cazuri foarte rare pot să apară convulsii. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 8 4.9 Supradozaj Simptomatologie Supradozajul poate pune viaţa în pericol, în special în caz de poli-intoxicaţie cu alte deprimante ale sistemului nervos central (incluzând alcoolul etilic). Supradozajul se manifestă, de obicei, prin deprimarea sistemului nervos central în diferite grade, de la somnolenţă până la comă, în funcţie de doza ingerată. Cazurile uşoare se manifestă prin somnolenţă, confuzie şi letargie. În cazurile mai severe, simptomele pot include ataxie, hipotonie musculară, hipotensiune arterială, methemoglobinemie, deprimare respiratorie şi, foarte rar, deces. Alţi factori de risc, cum sunt alte boli asociate şi starea tarată a pacientului, pot contribui la severitatea simptomelor; foarte rar se poate ajunge la deces. Abordare terapeutică Se recomandă tratament simptomatic şi de susţinere, într-un serviciu specializat, cu monitorizarea atentă a funcţiilor cardio-respiratorii. Dacă administrarea orală a supradozei a avut loc cu o oră în urmă, trebuie induse vărsături dacă pacientul este conştient sau, în caz contrar, se realizează lavaj gastric cu protecţia căilor respiratorii. După o oră, se administrează cărbune activat care poate reduce absorbţia. Lavajul gastric şi administrarea de cărbune activat sunt utile numai dacă se efectuează la scurt timp după ingestie. Hemodializa nu este recomandată, din cauza volumului de distribuţie mare al zopiclonei. Flumazenilul poate fi un antidot eficace. Administrarea de flumazenil poate fi utilă pentru diagnosticul şi/sau tratamentul supradozajului intenţionat sau accidental cu benzodiazepine. Antagonizarea efectelor benzodiazepinelor de către flumazenil poate favoriza apariţia tulburărilor neurologice (convulsii), în special la pacienţii cu epilepsie. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: hipnotice şi sedative, medicamente înrudite cu benzodiazepinele, codul ATC: N05CF01. Zopiclona are structură ciclopirolonică şi este înrudită cu benzodiazepinele. Efectele farmacodinamice sunt similare calitativ cu ale altor compuşi din aceeaşi clasă: - miorelaxant; - anxiolitic; - sedativ; - hipnotic; - anticonvulsivant; - amnestic. Aceste efecte sunt determinate de acţiunea de tip agonist la nivelul unui receptor central, care face parte din complexul „receptorilor macromoleculari GABA-OMEGA” (BZ1 şi BZ2), care modulează deschiderea canalului pentru anionul clorură. La om, zopiclona creşte durata somnului şi ameliorează calitatea somnului, reduce numărul de treziri nocturne şi de treziri precoce. La dozele studiate şi recomandate, aceste efecte ale Imovane sunt asociate cu un profil electroencefalografic caracteristic, diferit de cel al benzodiazepinelor. Studiile de înregistrare a somnului au arătat că zopiclona scade durata stadiului I al somnului, prelungeşte durata stadiului II al somnului, nu influenţează sau prelungeşte durata stadiilor de somn profund (III şi IV) şi nu influenţează somnul paradoxal. 9 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie Absorbţia zopiclonei este rapidă: concentraţiile plasmatice maxime se ating în 1,5-2 ore, fiind de aproximativ 30 şi 60 ng/ml după administrarea dozelor de 3,75 mg, respectiv de 7,5 mg. Biodisponibilitatea după administrare pe cale orală este de aproximativ 80%. Absorbţia este similară la bărbaţi şi la femei şi nu este influenţată de alimente. Distribuţie Distribuţia zopiclonei din compartimentul vascular este foarte rapidă. Legarea de proteinele plasmatice este scăzută (aproximativ 45%) şi non-saturabilă. Riscul de interacţiuni medicamentoase prin deplasare de pe proteinele plasmatice este foarte mic. Volumul aparent de distribuţie este de 91,8-104,6 litri. Scăderea concentraţiei plasmatice prin distribuţie: pentru doze cuprinse între 3,75 mg şi 15 mg, scăderea concentraţiei plasmatice este independentă de doză. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 5 ore. Benzodiazepinele şi medicamentele înrudite traversează bariera hemato-encefalică şi placenta şi se excretă în laptele matern. La femeile care alăptează, cinetica zopiclonei în laptele matern este superpozabilă cu cea plasmatică. Procentul estimat al dozei ingerate de un sugar nu depăşeşte 1% din doza administrată mamei în 24 ore. Metabolizare Zopiclona este intens metabolizată la nivel hepatic. Cei doi metaboliţi principali sunt derivatul N-oxidat (activ farmacologic la animal) şi derivatul N-demetilat (inactiv farmacologic la animal). Un studiu in vitro arată că citocromul P450 (CYP) 3A4 este principala izoenzimă implicată în metabolizarea zopiclonei în ambii metaboliţi, şi că CYP1C8 este, de asemenea, implicat în formarea N-demetil zopiclonei. Timpii de înjumătăţire plasmatică ai acestor derivaţi, evaluaţi în funcţie de valorile determinate în urină, sunt de 4 ore şi 30 minute, respectiv 7 ore şi 30 minute, valori concordante cu faptul că metaboliţii nu au demonstrat acumulare semnificativă după administrări repetate (ale unor doze de 15 mg), timp de 14 zile. La animal, chiar la doze mari, nu s-a pus în evidenţă un efect inductor enzimatic. Eliminare Valoarea mică a clearance-ului renal al zopiclonei nemodificate (în medie 8,4 ml/min), comparativ cu clearance-ul plasmatic (232 ml/min), arată că zopiclona are un clearance predominant metabolic. Medicamentul este eliminat prin urină, în proporţie de aproximativ 80%, sub formă de metaboliţi liberi (derivaţi N-oxidaţi şi derivaţi N-demetilaţi) şi prin fecale, în proporţie de aproximativ 16%. Populaţii cu risc - - Vârstnici: metabolizarea hepatică este uşor redusă şi timpul de înjumătăţire plasmatică este în medie de 7 ore. Cu toate acestea, diferite studii nu au arătat acumularea zopiclonei în plasmă după administrări repetate. Insuficienţă renală: nu s-a observat acumularea zopiclonei sau a metaboliţilor acesteia după utilizare prelungită. Zopiclona traversează membrana de dializă. Hemodializa nu este însă utilă pentru tratamentul supradozajului, deoarece zopiclona are un volum aparent de distribuţie mare. - Ciroză: clearance-ul plasmatic al zopiclonei este scăzut cu aproximativ 40% prin încetinirea demetilării: ca urmare, doza trebuie ajustată. 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu sunt disponibile. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 10 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Amidon de grâu Hidrogenofosfat de calciu dihidrat Lactoză monohidrat Amidonglicolat de sodiu (tip A) Stearat de magneziu Film: Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Macrogol 6000 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un blister din PVC/Al cu 20 comprimate filmate Cutie cu un blister din PVC/Al cu 14 comprimate filmate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi Romania SRL Str. Gara Herăstrău, nr. 4, Clădirea B, Etajele 8-9 Sector 2, București, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8632/2016/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2016 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2022 11