AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ Nr 15108/2023/01-22 Anexa 2 15109/2023/01-22 16047/2025/01-22 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Kandoset 8 mg/5 mg comprimate Kandoset 16 mg/5 mg comprimate Kandoset 16 mg/10 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Kandoset 8 mg/5 mg Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină). Kandoset 16 mg/5 mg Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină). Kandoset 16 mg/10 mg Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină). Excipienți cu efect cunoscut: Lactoză Sodiu 8 mg/5 mg 84,90 mg 0,32 mg 16 mg/5 mg 76,89 mg 0,44 mg 16 mg/10 mg 77,30 mg 0,32 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat Kandoset 8 mg/5 mg Comprimate rotunde, biconvexe, cu două straturi. Una dintre fețele comprimatului este de culoare galben deschis, cu posibile pete mai deschise la culoare și inscripționată cu 8-5; cealaltă față a comprimatului este de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 8 mm și grosimea de 3,7 mm–4,7 mm. Kandoset 16 mg/5 mg Comprimate rotunde, ușor biconvexe, cu două straturi. Una dintre fețele comprimatului este de culoare roz pal, cu posibile pete mai deschise sau mai închise la culoare și inscripționată cu 16-5; cealaltă față a comprimatului este de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 9 mm și grosimea de 1 4 mm–5 mm. Kandoset 16 mg/10 mg Comprimate rotunde, biconvexe, cu două straturi. Una dintre fețele comprimatului este de culoare roz deschis, cu posibile pete mai deschise la culoare și puncte mai închise la culoare și inscripționată cu 16-10; cealaltă față a comprimatului este de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 8 mm și grosimea de 3,7 mm–4,7 mm. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Kandoset este indicat ca tratament de substituţie la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială esenţială a căror tensiune arterială este controlată adecvat cu amlodipină şi candesartan administrate concomitent în aceleaşi doze. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată de Kandoset este de un comprimat pe zi. Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru terapia inițială. Înainte de trecerea la Kandoset, pacienții trebuie controlați cu doze stabile din fiecare medicament în parte în administrare concomitentă. Doza de Kandoset trebuie să fie aceeași cu dozele componentelor individuale ale combinației la momentul efectuării schimbării. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții vârstnici, dar se recomandă prudenţă când este necesară creșterea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă renală Experiența clinică este limitată la administrarea candesartanului la pacienții cu insuficiență renală foarte severă sau în stadiu final (Clcreatinină < 15 ml/min) (vezi pct. 4.4). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Amlodipina și candesartanul cilexetil nu sunt dializabile. Insuficienţă hepatică Kandoset este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară până la moderată, prin urmare Kandoset trebuie administrat cu precauție. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea utilizării Kandoset la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Mod de administrare Administrare orală. Kandoset poate fi administrat cu sau fără alimente. 2 4.3 Contraindicaţii - - - - - - - - - Hipersensibilitate la substanţele active, derivaţi de dihidropiridine sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Trimestrul doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază. Copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.3). Hipotensiune arterială severă. Şoc, care include şocul cardiogen. Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad înalt). Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut. Administrarea concomitentă a Kandoset cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Candesartan Angioedem intestinal Angioedemul intestinal a fost raportat la pacienții tratați cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină II, inclusiv candesartan (vezi pct. 4.8). Acești pacienți au prezentat dureri abdominale, greață, vărsături și diaree. Simptomele s-au remis după întreruperea tratamentului cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină II. Dacă se diagnostichează angioedemul intestinal, trebuie întreruptă administrarea de candesartan și trebuie inițiată monitorizarea adecvată, până la remisia completă a simptomelor. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Insuficienţă renală Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei renale pot fi anticipate la pacienţii susceptibili trataţi cu candesartan. Când se utilizează candesartan la pacienţi hipertensivi cu insuficienţă renală este recomandată monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei. Există o experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau în stadiu terminal (Clcreatinină < 15 ml/min). La aceşti pacienţi doza de candesartan trebuie crescută cu precauţie, monitorizându-se îndeaproape tensiunea arterială. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei renale, în special la pacienţii vârstnici cu vârsta de 75 ani sau peste şi la pacienţii cu afectare a funcţiei renale. În timpul creşterii dozei de candesartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei. Studiile clinice în insuficienţă cardiacă nu includ pacienţii cu creatinină serică > 265 μmol/l (> 3 mg/dl). Tratament concomitent cu un inhibitor ECA în insuficiență cardiacă 3 Riscul reacțiilor adverse, în special hipotensiune arterială, hiperkaliemie și scăderea funcției renale (inclusiv insuficiența renală acută), poate crește atunci când candesartanul cilexetil este utilizat în asociere cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.8). De asemenea, nu se recomandă o combinație triplă a unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorilor mineralocorticoizi și candesartan cilexetil. Utilizarea acestor combinații trebuie efectuată sub supravegherea unui medic specialist și este necesară monitorizarea frecventă a funcției renale, electroliților și tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică. Hemodializă În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi în mod special sensibilă la blocarea receptorului AT1, ca urmare a reducerii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca urmare, la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă, doza de candesartan cilexetil trebuie crescută treptat cu atenţie, cu monitorizarea strictă a tensiunii arteriale. Stenoza arterei renale Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniştii receptorului de angiotensină II (ARAII), pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoza arterei renale pe rinichi unic funcţional. Transplant renal Nu există experienţă referitoare la administrarea de candesartan la pacienţii la care s-a efectuat recent un transplant renal. Hipotensiune arterială În timpul tratamentului cu candesartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă poate apărea hipotensiunea arterială. De asemenea, hipotensiunea arterială poate să apară la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie intravasculară, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice. Este necesară prudenţă la iniţierea tratamentului şi trebuie încercată corectarea hipovolemiei. La copii cu posibilă depleție a volumului circulator (de exemplu, pacienții tratați cu diuretice, în special cei cu funcție renală afectată), tratamentul cu candesartan trebuie inițiat sub supraveghere medicală strictă și trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică (vezi pct. 4.2). Anestezie şi intervenţie chirurgicală Poate apărea hipotensiunea arterială în timpul anesteziei şi a intervenţiei chirurgicale la pacienţii trataţi cu antagonişti ai angiotensinei II, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină. Foarte rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă astfel încât poate impune utilizarea de lichide intravenoase şi/sau medicamente vasopresoare. Stenoză de valvă aortică şi stenoză de valvă mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă) Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicată o atenţie deosebită la pacienţii cu stenoză de valvă aortică sau stenoză de valvă mitrală semnificative din punct de vedere hemodinamic sau cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă. Hiperaldosteronism primar Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la medicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Prin urmare, utilizarea de candesartan nu este recomandată la această categorie de pacienţi. Hiperkalemie Utilizarea concomitentă de candesartan cilexetil şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente care 4 conţin potasiu, înlocuitori de sare cu potasiu sau alte medicamente care pot determina creşterea potasemiei (de exemplu, heparină), poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice de potasiu la pacienţii hipertensivi. Monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu trebuie efectuată corespunzător. La pacienţi cu insuficienţă cardiacă trataţi cu candesartan poate apărea hiperkaliemia. Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului. Asocierea unui inhibitor al ECA cu un diuretic care economiseşte potasiul (de exemplu, spironolactonă) şi candesartan nu este recomandată şi trebuie luată în considerată numai după o evaluare atentă a potenţialelor beneficii şi riscuri. Atenţionări generale La pacienţii al căror tonus vascular şi funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului renină- angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boală renală preexistentă, care include stenoza arterei renale), tratamentul cu alte medicamente, care influenţează acest sistem, a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau rareori, cu insuficienţă renală acută. Posibilitatea unor efecte similare nu poate fi exclusă în cazul administrării de ARAII. Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţi cu cardiopatie ischemică sau boală cerebro-vasculară ischemică poate precipita un infarct miocardic sau accidentul vascular cerebral. Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potenţat de alte medicamente cu proprietăţi de reducere a tensiunii arteriale, indiferent că sunt prescrise ca antihipertensive sau pentru alte indicaţii terapeutice. Sarcina Tratamentul cu ARAII nu trebuie început în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Amlodipină Siguranţa şi eficacitatea utilizării amlodipinei în timpul crizei hipertensive nu au fost stabilite. Pacienţi cu insuficienţă cardiacă Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Un studiu de lungă durată, placebo- controlat, care a inclus pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III şi IV) a arătat o incidenţă crescută a cazurilor de edem pulmonar în grupul pacienţilor trataţi cu amlodipină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea. Insuficienţă hepatică Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite încă recomandări cu privire la doze. Ca urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu doza cea mai mică din intervalul de doze terapeutice şi se recomandă precauţie, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea atentă. Pacienţi vârstnici La pacienţii vârstnici, se recomandă precauţie în cazul creşterii dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Insuficienţă renală 5 La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doze uzuale. Modificările concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă. Kandoset conține lactoză și sodiu Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic "nu conține sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni legate de candesartan Substanţele active care au fost investigate în studiile clinice de farmacocinetică includ hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adică etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina şi enalaprilul. Nu au fost identificate interacţiuni semnificative farmacocinetic cu aceste medicamente. Utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul, de suplimente conţinând potasiu, de substituenţi de sare care conţin potasiu sau de alte medicamente (de exemplu, heparină) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu. În consecinţă, trebuie realizată monitorizarea strictă a potasemiei (vezi pct. 4.4). În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA, s-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii litiului. Un efect similar poate să apară în cazul utilizării ARAII. Utilizarea concomitentă a candesartanului cu litiu nu este recomandată. Dacă această utilizare concomitentă se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu. Când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (de exemplu, inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi AINS neselective), poate apărea diminuarea efectului antihipertensiv. Similar inhibitorilor ECA, administrarea concomitentă a ARAII şi AINS poate duce la un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Această asociere trebuie administrată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea tratamentului concomitent şi periodic după aceea. Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Interacţiuni legate de amlodipină Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei Inhibitori ai CYP3A4 Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de 6 protează, antifungice de tip azol, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate duce la creşterea semnificativă a expunerii la amlodipină cu risc crescut de hipotensiune arterială. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la vârstnici. Se recomandă monitorizare clinică atentă a pacienţilor şi poate fi necesară ajustarea dozei. Claritromicina Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții tratați cu claritromicină și amlodipină. Se recomandă supravegherea atentă a pacienților când amlodipina este administrată concomitent cu claritromicina. Inductori ai CYP3A4 La administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și trebuie luată în considerare ajustarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă, în special în cazul unor inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, sunătoare - Hypericum perforatum). Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau cu suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la anumiţi pacienţi, ducând la creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale. Dantrolen (perfuzie) La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, au fost observate fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperkaliemie. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă şi în abordarea terapeutică a hipertermiei maligne. Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente Efectul hipotensor al amlodipinei se cumulează cu efectele de scădere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu efecte antihipertensive. Tacrolimus Există un risc ridicat de creștere a concentrațiilor sanguine de tacrolimus la administrarea concomitentă cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor sanguine de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este necesar. Inhibitorii țintei mecaniciste a rapamicinei (mTOR) Inhibitorii mTOR cum sunt sirolimus, temsirolimus şi everolimus sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. La administrarea concomitentă cu inhibitori mTOR, amlodipina poate creşte expunerea inhibitorilor mTOR. Ciclosporină Nu s-au efectuat studii de interacțiune medicamentoasă cu ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau alte grupe de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care s-a observat o concentrație minimă variabilă (în medie 0% - 40%) a ciclosporinei. Trebuie luate în considerare monitorizarea nivelurilor de ciclosporină la pacienții cu transplant renal aflați în tratament cu amlodipină și reducerea dozei de ciclosporină în funcție de necesități. Simvastatină Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a dus la 7 creşterea cu 77% a expunerii la simvastatină comparativ cu simvastatina în monoterapie. Trebuie limitată doza zilnică de simvastatină la 20 mg la pacienţii în tratament cu amlodipină. În studiile clinice de interacțiune, amlodipina nu a influențat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Kandoset nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină, deoarece nu sunt disponibile date şi nu a fost stabilit profilul de siguranţă nici pentru amlodipină și nici pentru candesartan. Kandoset este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și 4.4). Candesartan Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că expunerea la ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină exprimă toxicitate fetală (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) la om (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Amlodipină Siguranţa utilizării amlodipinei la femeile gravide nu a fost stabilită. În studiile efectuate la animale a fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere în cazul utilizării de doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată numai dacă nu există alternativă terapeutică mai sigură şi boala în sine prezintă risc mai mare pentru mamă şi făt. Alăptarea Administrarea Kandoset nu este recomandată în timpul alăptării, fiind de preferat tratamente alternative cu un profil de siguranţă mai bine stabilit, în special în timpul alăptării nou-născuţilor sau prematurilor. Nu sunt disponibile informaţii cu privire la administrarea candesartanului în timpul alăptării. Amlodipina se excretă în laptele uman. Din doza maternă, cantitatea primită de către sugari a fost estimată la un interval intercvartile de 3 - 7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut. 8 Fertilitatea Amlodipină La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3). Candesartan În studiile efectuate la animale, candesartan cilexetil nu a avut niciun efect advers asupra fertilităţii la şobolani (vezi pct 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Kandoset are o influenţă ușoară sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă pacienţii care utilizează Kandoset prezintă ameţeli, cefalee, oboseală sau greaţă, capacitatea de a reacţiona poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului. 4.8 Reacţii adverse Combinația în doză fixă Nu s-au efectuat studii clinice. Reacțiile adverse observate pentru fiecare substanță activă sunt descrise mai jos. Reacțiile adverse raportate anterior la componentele individuale (candesartan sau amlodipină) pot fi potențiale reacții adverse și pentru Kandoset, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice sau în perioada de după punerea pe piață. Rezumat al profilului de siguranță Candesartan În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a reacţiilor adverse nu a evidenţiat nicio asociere cu doza sau vârsta. Întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost similară pentru candesartan cilexetil (3,1%) şi în cazul administrării placebo (3,2%). Într-o analiză centralizată a datelor din studiile clinice efectuate la pacienţi hipertensivi, reacţiile adverse în cazul administrării de candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a evenimentelor adverse la candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai mari decât incidenţa în cazul administrării placebo. Conform acestei definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie respiratorie. Amlodipină Cel mai frecvent raportate reacţii adverse pe durata tratamentului sunt somnolenţă, ameţeli, cefalee, palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greaţă, edeme maleolare, edem şi fatigabilitate. Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu amlodipină sau candesartan în monoterapie, cu următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); foarte rare 9 (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificare MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Reacţii adverse Frecvență Amlodipină - Infecție respiratorie Leucocitopenie, trombocitopenie Foarte rare Leucopenie, neutropenie, agranulocitoză Reacții alergice Foarte rare - - Foarte rare Mai puțin frecvente Hiperkaliemie, hiponatremie Hiperglicemie Depresie, modificări ale dispoziției (inclusiv anxietate), insomnie Confuzie Amețeli Vertij Somnolență Cefalee (în special la începutul tratamentului) Tremor, disgeuzie, sincopă, hipoestezie, parestezie Hipertonie, neuropatie periferică Foarte rare Tulburări extrapiramidale Rare Frecvente - Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Tulburări vizuale (inclusiv diplopie) Tinitus Palpitații Aritmie cardiacă (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară și fibrilație atrială) Infarct miocardic Eritem facial tranzitoriu Hipotensiune arterială Vasculită Dispnee Rinită Tuse Durere abdominală, dispepsie, tulburări ale tranzitului intestinal (inclusiv constipație) Greață Vărsături, xerostomie 10 Candesartan Frecvente - Foarte rare - Foarte rare - - - Frecvente Frecvente - Frecvente - - - - - - Frecvente - - - Foarte rare - Foarte rare - Tulburări hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală Diaree Angioedem intestinal Disfuncție hepatică sau hepatită Hepatită, icter Creșterea concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice Erupție cutanată tranzitorie, prurit, urticarie Alopecie, purpură, decolorare cutanată, hiperhidroză, exantem Eritem polimorf, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens- Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate Angioedem Necroliză epidermică toxică Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Edem maleolar, crampe musculare Mialgie, artralgie, dorsalgie Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Investigații diagnostice *corelate în principal cu colestază. Candesartan Disfuncție renală, inclusiv insuficiență renală la pacienții susceptibili (vezi pct. 4.4) Tulburări de micțiune, nicturie, polakiurie Impotență, ginecomastie Edem Fatigabilitate, astenie Stare generală de rău, durere toracică, durere Creșterea greutății corporale, scăderea greutății corporale Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare - Frecvente - - Foarte rare Foarte rare* Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Foarte rare Cu frecvență necunoscută Frecvente Mai puțin frecvente - Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Foarte frecvente Frecvente Cu frecvență necunoscută Foarte rare Foarte rare - Foarte rare Foarte rare - - Foarte rare - - Foarte rare Foarte rare - - - - - - Rezultate ale testelor de laborator În general, nu au existat influenţe clinice importante ale administrării de candesartan cilexetil asupra rezultatelor testelor de laborator de rutină. Ca şi pentru alţi inhibitori ai sistemului renină-angiotensină- aldosteron s-au observat mici scăderi ale valorii hemoglobinei. În general, nu este necesară monitorizarea analizelor de laborator de rutină, la pacienţii care utilizează candesartan cilexetil. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice de potasiu şi creatinină. Raportarea reacţiilor adverse suspectate 11 Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9 Supradozaj Simptome Luând în considerare datele farmacologice, principalele manifestări posibile ale unui supradozaj cu candesartan sunt hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările de cazuri individuale de supradozaj (de până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacientului s-a desfăşurat fără evenimente. Există date limitate privind supradozajul cu amlodipină la om, datele disponibile sugerează că supradozajul cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibil tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi, probabil, prelungită, care a evoluat spre şoc cu final letal. Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar, ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, se poate manifesta prin debut tardiv (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de resuscitare precoce (care includ supraîncărcarea cu lichide) pentru a menține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți. Abordare terapeutică Hipotensiunea arterială semnificativă clinic din cauza supradozajului de Kandoset necesită susţinere cardiovasculară activă, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiei cardiace şi respiratorii, ridicarea extremităţilor şi monitorizarea atentă a volumului fluidelor circulatorii şi a diurezei. Administrarea unui vasoconstrictor poate fi utilă pentru corectarea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, cu condiţia ca utilizarea acestuia să nu fie contraindicată. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică, pentru a antagoniza efectele blocării canalelor de calciu. În unele cazuri, lavajul gastric poate aduce beneficii. Administrarea de carbune activat la voluntari sănătoşi imediat sau în primele două ore după ingestia de amlodipină 10 mg a demonstrat că reduce rata de absorbţie a amlodipinei. Candesartanul şi amlodipina nu sunt hemodializabile. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, blocante ale receptorilor angiotensinei II şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09DB07. Candesartan Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi altor afecţiuni cardiovasculare. De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor de organ. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea aldosteronului, reglarea homeostaziei saline şi lichidiene şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de tip 1 (AT1). 12 Candesartan cilexetil este un pro-medicament adecvat pentru administrare orală. Este rapid transformat în substanţa activă, candesartan, prin hidroliza esterului în timpul absorbţiei din tractul gastrointestinal. Candesartan este un ARAII, selectiv pentru receptorii AT1, legându-se puternic şi disociindu-se lent de receptor. Nu prezintă activitate agonistă. Candesartan nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II şi degradează bradikinina. Nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau a substanţei P. În studiile clinice controlate care compară candesartanul cilexetil cu inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi nu inhibă alţi receptori hormonali sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară. Antagonismul receptorilor angiotensinei II (AT1) în relaţie cu dozele, rezultă din concentraţiile plasmatice crescute de renină, concentraţiile angiotensinei I şi angiotensinei II şi din scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron. Hipertensiunea arterială În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o scădere de lungă durată a tensiunii arteriale, dependentă de doză. Acţiunea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenţei sistemice periferice, fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există niciun indiciu de hipotensiune arterială gravă sau exagerată după administrarea primei doze sau de efect de rebound după întreruperea tratamentului. După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv survine, în general, în decurs de 2 ore. În timpul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de reducere a tensiunii arteriale, în cazul administrării oricărei doze, se obţine, în general, în decurs de patru săptămâni şi se menţine pe parcursul tratamentului de lungă durată. Conform unei meta-analize, efectul adiţional mediu al unei creşteri de doză de la 16 mg la 32 mg o dată pe zi este scăzut. Luând în considerare variabilitatea inter-individuală, la unii pacienţii se aşteaptă mai mult decât efectul mediu. Administrarea de candesartan cilexetil o dată pe zi determină o scădere lentă şi eficientă a tensiunii arteriale după 24 de ore, cu mici diferenţe între efectul maxim şi minim obţinut pe durata intervalului dintre administrarea dozelor. Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au fost comparate în două studii randomizate, dublu-oarbe, efectuate la 1 268 pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Reducerea minimă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost 13,1/10,5 mmHg în cazul administrării de candesartan cilexetil 32 mg o dată pe zi şi 10/8,7 mmHg la administrarea a 100 mg losartan potasic o dată pe zi (diferenţe în scăderea tensiunii arteriale 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001). Când candesartan cilexetil este utilizat împreună cu hidroclorotiazida, reducerea tensiunii arteriale este aditivă. Un efect antihipertensiv crescut este de asemenea observat când candesartan cilexetil este administrat concomitent cu amlodipină sau felodipină. Medicamentele care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect hipertensiv mai puţin pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre (de obicei, populaţie cu concentraţie plasmatică scăzută de renină) decât la pacienţii aparţinând altor rase. Acest lucru este valabil şi în cazul administrării de candesartan. Într-un studiu clinic experimental deschis efectuat la 5 156 pacienţi cu hipertensiune arterială diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai mică la pacienţii aparţinând rasei negre faţă de cei aparţinând altor rase (14,4/10,3 mmHg faţă de 19/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001). Candesartanul creşte fluxul sanguin renal şi fie nu influenţează, fie creşte rata de filtrare glomerulară, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt scăzute. Într-un studiu clinic cu durata de 3 luni efectuat la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 şi microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a scăzut eliminarea urinară a albuminei (raportul 13 albumină/creatinină, în medie 30%, IÎ 95% 15-42%). În prezent nu există date referitoare la efectul administrării de candesartan cilexetil asupra progresului nefropatiei diabetice. Efectele administrării de candesartan cilexetil la doze de 8-16 mg (doza medie 12 mg) o dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat efectuat la 4 937 de pacienţi vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70-89 ani; 21% cu vârsta de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, monitorizaţi pe o durată medie de 3,7 ani (Studiul capacităţii cognitive şi prognosticului la vârstnici). Pacienţilor li s-au administrat candesartan cilexetil sau placebo împreună cu alte tratamente antihipertensive, utilizate dacă a fost necesar. Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul tratat cu candesartan cilexetil şi de la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, adică evenimentele cardiovasculare majore (mortalitatea cardiovasculară, accidentele vasculare cerebrale non-letale şi infarctul miocardic non-letal). În grupul tratat cu candesartan cilexetil au existat 26,7 evenimente/1 000 pacient-ani, faţă de 30 evenimente/1 000 pacient-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, 95% IÎ 0,75-1,06, p=0,19). Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Amlodipină Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridine (blocant al canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu), inhibând influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul miocardului şi musculaturii vasculare netede. 14 Mecanismul acţiunii antihipertensive al amlodipinei este determinat de efectul relaxant direct asupra musculaturii vasculare netede. Mecanismul exact prin care amlodipina îşi exercită efectul antianginos nu este pe deplin cunoscut, însă amlodipina reduce manifestările de etiologie ischemică prin următoarele două acţiuni: 1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, scade rezistenţa periferică sistemică (postsarcina) împotriva căreia funcţionează inima. Deoarece frecvența cardiacă rămâne constantă, această reducere a travaliului cardiac determină scăderea consumului de energie şi a necesarului de oxigen la nivelul miocardului. 2. Mecanismul de acţiune al amlodipinei implică, probabil, şi dilatarea arterelor coronare principale şi a arteriolelor coronare, atât în zonele miocardice indemne, cât şi în cele ischemice. La pacienţii cu spasm arterial coronarian (angină pectorală Prinzmetal sau angină variantă), această vasodilataţie creşte aportul de oxigen la nivelul miocardului. La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea zilnică în doză unică determină scăderea semnificativă clinic a tensiunii arteriale, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism, timp de 24 de ore. Datorită instalării lente a acţiunii, hipotensiunea arterială acută nu este o caracteristică a administrării de amlodipină. Amlodipina nu a fost asociată cu nicio reacţie adversă metabolică sau cu modificări ale concentraţiilor plasmatice ale lipidelor şi, ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie şi distribuţie Candesartan După administrare pe cale orală, candesartan cilexetil este transformat în substanţa activă candesartan. Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după administrarea unei soluţii orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor care conţin candesartan comparativ cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Biodisponibilitatea absolută estimată a comprimatelor este de 14%. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă în decurs de 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor, în intervalul de doze terapeutice. Nu s-au observat diferenţe în funcţie de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice de candesartan în funcţie de timp (ASC) nu este influenţată în mod semnificativ de consumul de alimente. Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg. Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de ingestia de alimente. Amlodipină După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64% şi 80%: Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de ingestia de alimente. Metabolizare şi eliminare 15 Candesartan Candesartanul se elimină, în principal, nemodificat prin urină şi bilă şi doar într-o mică măsură prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică lipsa efectului asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de aşteptat apariţia unor interacţiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependentă de izoenzimele citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se acumulează ca urmare a administrării de doze repetate. Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea unei doze orale de candesartan cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi aproximativ 7% din doză se excretă ca metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se regăseşte în materiile fecale sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv. Amlodipină Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, rezultând metaboliţi inactivi, şi se excretă în urină în proporţie de 10% sub formă nemodificată şi de 60% sub formă de metaboliţi. Vârstnici Candesartan La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) Cmax şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ 50%, respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale şi apariţia reacţiilor adverse sunt similare după administrarea unei doze de candesartan cilexetil la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2). Amlodipină Timpul necesar pentru realizarea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este similar la pacienţii tineri şi vârstnici. Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă, determinând o creştere a ASC şi a timpului de injumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost cele preconizate pentru grupul de vârstă studiat. Insuficienţa renală Candesartan La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată Cmax şi ASC pentru candesartan au crescut pe durata tratamentului cu doze repetate cu aproximativ 50%, respectiv 70%, dar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu s-a modificat, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. T½ prin eliminare terminal al candesartanului a fost aproximativ dublat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. ASC pentru candesartan, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a fost similară cu cea observată la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Amlodipină Modificările în concentraţiile plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă. Insuficienţa hepatică 16 Candesartan În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într-un studiu şi de 80% în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Amlodipină Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Pacienţii cu insuficienţă hepatică au clearance-ul amlodipinei redus, fapt care duce la un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare crescut şi o creştere a ASC cu aproximativ 40-60%. 5.3 Date preclinice de siguranţă Candesartan Nu s-a evidenţiat toxicitate sistemică anormală sau asupra organului ţintă, ca urmare a administrării dozelor semnificative clinic. În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de candesartan în doze mari a avut efect asupra rinichilor şi asupra parametrilor hematiilor, la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Administrarea de candesartan a determinat o scădere a parametrilor hematiilor (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrite interstiţiale, dilatare tubulară, tubuli bazofili; concentraţii plasmatice crescute de uree şi creatinină) au fost provocate de candesartan, fiind considerate efecte secundare ale efectului hipotensiv ce duce la alterarea perfuziei renale. În plus, candesartanul produce hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. S-a considerat că aceste modificări au fost determinate de acţiunea farmacologică a candesartanului. Hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare, ca urmare a administrării dozelor terapeutice de candesartan la om, este irelevantă. În ultimul trimestru de sarcină, a fost observată fetotoxicitate (vezi pct. 4.6). Datele testelor de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo arată că este puţin probabil ca, în utilizarea clinică, candesartanul să determine efecte mutagene sau clastogene. Nu există date de carcinogeneză. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol esențial în dezvoltarea rinichilor in utero. S-a demonstrat că blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron duce la dezvoltarea anormală a rinichilor la șoarecii foarte tineri. Administrarea de medicamente care acționează direct asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate altera dezvoltarea normală a rinichilor. Prin urmare, copiii cu vârsta mai mică de 1 an nu trebuie să primească candesartan (vezi pct. 4.3). Amlodipină Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârziere a datei naşterii, prelungire a travaliului şi scădere a supravieţuirii puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg. Nu au existat efecte asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi timp de 64 de zile şi femele timp de 14 zile, înainte de împerechere) la doze până la 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la oameni, de 10 mg, exprimată în mg/m2). Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu amlodipină besilat timp de 30 de zile, cu o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului foliculostimulant şi a testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărului de spermatide mature şi celule Sertoli. 17 La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină în dietă timp de doi ani, la concentraţii calculate să asigure valori ale dozelor de 0,5, 1,25 şi 2,5 mg/kg pe zi nu s-au evidenţiat dovezi de carcinogenitate. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropiată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani. Studii de mutagenitate nu au relevat reacţii legate de medicament la nivelul genelor sau cromozomilor. *Raportat la un pacient cu greutatea de 50 kg. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Celuloză microcristalină tip 102 Amidon de porumb pregelatinizat Amidon glicolat de sodiu tip A Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Lactoză monohidrat Amidon de porumb Hidroxipropilceluloză tip EF Macrogol 8000 Carmeloză calcică Oxid galben de fer (E172) – pentru comprimate de 8 mg/5 mg și 16 mg/10 mg Oxid roșu de fer (E172) – pentru comprimate de 16 mg/5 mg și 16 mg/10 mg 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30 ℃. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Mărimea ambalajelor (blister OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 sau 100 comprimate. Mărimea ambalajelor (blister perforat cu doze unitare OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1 sau 100 x 1 comprimat. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor 18 Fără cerințe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 15108/2023/01-22 15109/2023/01-22 16047/2025/01-22 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Kandoset 16 mg/10 mg comprimate Data primei autorizări: Aprilie 2018 Kandoset 8 mg/5 mg comprimate Kandoset 16 mg/5 mg comprimate Data primei autorizări: Ianuarie 2020 Kandoset 8 mg/5 mg comprimate Kandoset 16 mg/5 mg comprimate Data reînnoirii autorizației: August 2023 Kandoset 16 mg/10 mg comprimate Data reînnoirii autorizației: Mai 2025 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iulie 2025 19